Способ получения имидазолов или их фармацевтически приемлемой соли

Способ получения имидазолов или их фармацевтически приемлемой соли

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов активности ацил-СоА: холестеринацилтрансферазы (АСАТ). Сущность изобретения: продукт общей формулы 1: (I), где R₁ и R₂ независимо, выбраны из ряда, включающего H, C₁-C₈ -алкил, C₃-C₈ -разветвленный алкил, C₃-C₇- циклоалкил, C₄-C₁₀ -циклоалкилакил, C₇-C₁₄ -аралкил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-тиенил, 2-фуранил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего F, Cl, Br, OH, C₁-C₄ -алкокси, C₁-C₄ -алкил, C₃-C₈ -разветвленный алкил, CH₃S(O)_nNO₂, CF₃ или NR₇R₈ или R₁ и R₂ ,взятые вместе, образуют группу (см.рисунок), где L - 0,0(CH₂)_m+1O или (CH₂)_m, где m = 0 - 4, R₃ -Н, C₁-C₆ - алкил, аллил, бензил или фенил, в определенных случаях замещенный F, Cl, CH₃, CH₃O или CF₃; R₄-C₁-C₈ -алкил с неразветвленной цепью, в определенных случаях замещенный F, C₃-C₈ - алкил с разветвленной цепью, C₃-C₇ -циклоалкил, C₄-C₁₀ -циклоалкилалкил, C₇-C₁₄ -аралкил, где арильная группа в определенных случаях замещена 1 - 3 группами, выбранными из ряда, включающего C₁-C₄ -алкил или алкокси, F, Br, Cl, NH₂ OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄ -карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇, C₃-C_6/ -алкенил или акинил, C₁-C₃ -перфторалкил, фенил, в определенных случаях замещенный 1 - 3 группами, выбранными из C₁-C₄ -алкила, C₁-C₄ -алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄ - карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇ , пентафторфенил, бензил, в определенных случаях замещенный 1 - 3 группами, выбранными из C₁-C₄ -алкила или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄ -карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇ : 2 -, 3 - или 4-пиридинил, пиримидинил или бифенил; X-S(O)_n,O,NR₅,CH₂, R₅ -H, C₁-C₆ -алкил или бензил; R₆ -H, C₁-C₈ - алкил, C₃-C₈ - алкил с разветвленной цепью, C₃-C₇ -циклоалкил, C₃-C₈ -алкенил или алкинил, фенил, в определенных случаях замещенный 1 - 3 группами выбранными из C₁-C₄ -алкила или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄ - карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇ пентафторфенил, бензил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из C₁-C₄ -алкила или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, NO₂, C₁-C₄ - карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇ R₇ и R₈ независимо, H и C₁-C₄ - алкил, А- C₂-C₁₀ -алкил, C₃-C₁₀ - алкил с разветвленной цепью, C₃-C₁₀ -алкенил, C₃-C₁₀ -алкинил, Y - O, S, H₂ r = 0 - 2. Реагент 1: соединение общей формулы: ,где R₁,R₂,R₃,R₆ имеют вышеуказанные значения. Реагент II: изоцианат формулы R₄-N=C=O , где R₄ имеет вышеуказанные значения. 6 табл.

Изобретение относится к имидазолам как ингибиторам активности ацил-СоА; холестеринацилтрансферазы (АСАТ), способу их получения и их использования в качестве антигиперхолестеринемических препаратов.

Гиперхолестеринемия представляет собой установленный фактор риска развития атеросклероза. Терапевтические препараты, которые регулируют уровень сывороточного холестерина, являются эффективными при лечении заболеваний коронарных сосудов. Эти препараты могут модулировать уровни несущих холестерин липопротеинов в крови, но они оказывают очень незначительное или не оказывают вовсе влияния на абсорбцию холестерина в кишечнике. Поступающий с пищей холестерин может повысить уровень сывороточного холестерина до таких уровней, которые приводят пациента на грань повышенного риска развития или обострения атеросклероза. Поскольку большое количество свободного или неэтерифицированного холестерина, который впитывается клетками слизистой кишечника, должен сначала быть этерифицирован АСАТ до его включения и секреции в кровь в больших частицах липопротеина, называемых хиломикронами, ингибирование выработки АСАТ может уменьшить поглощение пищевого холестерина. Кроме того, аккумулирование и хранение холестериновых эфиров в стенках артерий связано с повышенной активностью АСАТ. Ингибирование выделения фермента, как ожидается, приведет к замедлению образования или увеличения атеросклеротических поражений у млекопитающих.

В литературе имеются описания незначительного количества случаев, при которых указаны препараты, полезные в качестве ингибиторов АСАТ, в частности и атеросклеротических препаратов вообще. Например, в патенте США N 4623662, выданном De Vries 18 ноября 1986 г., описаны мочевины и тиомочевины как ингибиторы АСАТ, полезные для уменьшения содержания холестериновых эфиров в стенках артерий, замедляющих образование атеросклеротических поражений, и/или лечение гиперлипидемии у млекопитающих. В патенте США N 4722927, выданном 2 февраля 1988 г., описаны двузамещенные пиримидинамиды олеиновой и линолевой кислот как ингибиторы АСАТ, полезные для замедления всасывания холестерина в кишечнике.

В патенте США N 4460598, выданном Lautenschlager et al., 17 июля 1984 г. раскрыты соединения формулы где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆, независимо выбраны из ряда, включающего H, F, Cl, Br, I, алкил, алкокси, или CF₃ при условии, что одна или несколько пар R₁ и R₂, R₃ и R₄ или R₅ и R₆, взятые вместе, представляют метилендиокси; R₇ - H, ион щелочного металла, алкил с 1-6 атомами углерода или бензил, и n = 0-10.

Описывается использование этих соединений при лечении тромбоэмболии, воспалительных и/или этеросклеротических заболеваний.

В патенте США N 4654358, выданном Lautenshlager et al. 31 марта 1987 г. , описаны соединения формулы где k = 0,1 или 2, R₁, R₂ и R₃, независимо, выбраны из ряда, включающего Н, F, Cl, CH₃, CH₃O или CF₃; R₄ - H, Na, K, CH₃, CH₃CH₂, (CH₃)₂CH, CH₃(CH₂)₂ или бутил; А - С(СН₃)₂, СН(СН₂)_mCH₃, (CH₂)_n или (СН₂)_n-2CH(CH₃); m = 0-8 и n = 2-10.

Описаны синтез и использование этих соединений при лечении воспалительных заболеваний, расстройств липидного метаболизма и/или гиперлипидемии.

В выложенной заявке на патент ФРГ N DE 3504679, поданной Lautenshlager et. al. и опубликованной 14 августа 1986 г., раскрыты соединения формулы где R₁, R₂ и R₃, независимо, выбраны из ряда, включающего Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода или R₄ и R₅ независимо, выбраны из ряда, включающего Н, С₆Н₅ или алкил с 1-9 атомами углерода; R₆ и R₇, независимо, выбраны из ряда, включающего Н, ОН, насыщенный или ненасыщенный алкил, циклоалкил или гидроксиалкил с 1-10 атомами углерода, _{, , or} R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃, независимо, друг от друга выбраны из ряда, включающего Н, F, Cl, Br, NO₂, CH₃CONH, OH, алкил с 1-3 атомами углерода, CF₃ и алкокси с 1-3 атомами углерода, при условии, что R₈ и R₉, R₁₀ и R₁₁ или R₁₂ и R₁₃, взятые вместе, представляют собой метилендиокси; R₁₄ - алкил с 1-2 атомами углерода, m и n, взятые вместе, представляют собой целое число от 0 до 9, p = 0-2, S = 0-2 и t представляет собой 0 или 2.

Описаны синтез и использование этих препаратов для лечения тромбоэмболии, воспалительных и атеросклеротических заболеваний и вообще расстройств липидного метаболизма.

В выложенной заявке на патент ФРГ N DE 3504680, поданной Lautenschlager et al. и опубликованной 14 августа 1986 г., описаны соединения формулы где R₁, R₂ и R₃, независимо, выбраны из ряда, включающего Н, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 1-6 атомами углерода или R₁ и R₂ могут быть взяты вместе с атомами углерода в 4- и 5-положении имидазольного кольца и тогда представят карбоциклические 5- или 6-членное ароматическое или частично гидрогенизированное кольцо, которое может быть замещено R₈ или R₉; R₄ и R₅ независимо друг от друга представляют собой Н, С₆Н₅ или алкил с 1-9 атомами углерода; R₆ представляет собой алкил, циклоалкил или гидроксиалкил с 1-20 атомами углерода, Н, щелочной металл, если Х представляет собой -СОО-, 1-фенетил, или R₇ представляет собой Н, ОН, если Х представляет собой -CONR₇-, или алкил с 1-4 атомами углерода, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо друг от друга представляют собой Н, Cl, F, Br, NO₂, CH₃CONH, OH, алкил, с 2-3 атомами углерода, CF₃; или алкокси с 1-3 атомами углерода или R₈ и R₉ или R₁₀ и R₁₁, взятые вместе, представляют собой метилендиокси; Х представляет собой связь, О, ОС(=О)О, С(=О)О, CONR₇, OC(=O) или ОС(=О)NR₇, m и n, взятые вместе, представляют собой целое число от 0 до 9, p = 0-2, S = 0-2 и t представляет собой 0 или 2.

Описаны синтез и использование этих соединений при лечении тромбоэмболии, воспалительных и атеросклеротических заболеваний и расстройств липидного метаболизма.

Неизвестны источники, в которых описаны имидазолы предлагаемого изобретения и их использование в качестве ингибиторов АСАТ или их использование для лечения атеросклероза.

Соединения предлагаемого изобретения представляют собой очень сильные ингибиторы АСАТ. Как показывают данные, приведенные в табл. 4, соединения предлагаемого изобретения снижают активность АСАТ in vitro по меньшей мере в 10 раз сильное любого другого описанного в литературе ингибитора АСАТ. Как показывают данные, приведенные в табл. 6, предлагаемые соединения вызывают снижение уровня сывороточного холестерина у хомяков, кормленых холестериновой пищей. Таким образом ожидается, что соединения будут полезны в фармацевтических композициях для лечения атеросклероза. Было показано, что описываемые соединения понижают уровень сывороточного холестерина, и предлагаемое изобретение не следует рассматривать как ограниченное каким-то определенным антигиперхолестеринемическим механизмом действия.

Предлагаемое изобретение предлагает новые соединения формулы (1), способ их получения, фармацевтические композиции, включающие такие имидазолы, и терапевтические способы их использования в качестве антигиперхолестеринемических препаратов.

Описываемое изобретение предлагает соединения формулы (1) где R₁ и R₂ независимо друг от друга выбраны из ряда, включающего Н, С_1-8-алкил, С_3-8-разветвленный алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкилалкил, С₇-С₁₄-аралкил, 2,3- или 4-пиридинил, 2-тиенил, 2-фуранил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего F, Cl, Br, OH, C₁-C₄-алкокси, С₁-С₄-алкил, С₃-С₈-разветвленный алкил, CH₃S(O)r, NO₂, CF₃ или NR₇R₈; или R₁ и R₂ могут быть также взяты вместе как где L - О, О(СН₂)_m+1O или (CH₂)_m, где m = 0-4; R₃ - H, C₁-C₆-алкил, аллил, бензил или фенил, в определенных случаях замещенный F, Cl, CH₃, CH₃O или CF₃, R₄ - C₁-C₈-алкил с нормальной цепью, в определенных случаях замещенный F, C₃-C₈-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкилалкил, С₇-С₁₄-аралкил, где арильная группа в определенных случаях замещена 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₄-алкил или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃NO₂, C₁-C₄-карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇; C₃-C₆-алкенил или алкинил, С₁-С₃-перфторалкил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкокси, F, Br, Cl, NH₂OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄-карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇; пентафторфенил, бензил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₄-алкил или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄-карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇, 2-, 3- или 4-пиридинил, пиримидинил или дифенил; X - S(O)n, O, NR₅, CH₂; R₅ представляет собой Н, С₁-С₆-алкил или бензил; R₆ представляет собой Н, С₁-С₈-алкенил или алкинил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₄-алкил или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄-карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇; пентафторфенил, бензил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₄-алкил или алкокси, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃, NO₂, C₁-C₄-карбоалкокси, NR₇R₈ или NCOR₇; R₇ и R₈ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н и С₁-С₄-алкил; А - С₂-С₁₀-алкил, С₃-С₁₀-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₁₀-алкенил или С₃-С₁₀-алкинил; Y - O, S; H₂; Z представляет собой NHR₄, r = 0-2, или их фармакологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которых R₁ и R₂ выбраны независимо друг от друга из группы, включающей С₁-С₈-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкилаллил, С₇-С₁₄-араалкил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-тиенил, 2-фуранил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-2 группами, выбранными из ряда, включающего F, Cl, Br, OH, C₁-C₄-алкокси, С₁-С₄-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, CH₃S(O)r, NO₂, CF₃ или NR₇R₈ или R₁ и R₂ могут быть также взяты вместе как где L представляет собой O, O(CH₂)_m+1O или (CH₂)_m, где m = 0-4.

Более предпочтительными являются соединения формулы (1), в которых R₃ представляет собой Н, СН₃, фенил; R₆ представляет собой Н, С₁-С₈-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкил, фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего СН₃, СН₃О, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃ или ди(С₁-С₄)алкиламино; или бензил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего СН₃, СН₃О, F, Br, Cl, NH₂, OH, CN, CO₂H, CF₃ или ди(С₁-С₄)алкиламино; Х представляет собой S(O)r, CH₂, A представляет собой С₂-С₁₀-алкил, С₄-С₉-алкил с разветвленной цепью.

Еще более предпочтительными из-за их биологической активности являются соединения формулы (1), в которых R₁ и R₂ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей С₁-С₈-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₇ циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкилалкил, С₇-С₁₄аралкил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-тиенил, или фенил, в определенных случаях замещенный 1-2 группами, выбранными из ряда, включающего F, Br, Cl, C₁-C₄-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, CH₃O, CH₃S(O)r, NO₂, CF₃ или ди(С₁-С₄₎алкиламино, или R₁ и R₂ могут быть также взяты вместе как где L представляет собой О или ОСН₂О; R₃ представляет собой Н, R₄представляет собой С₁-С₈-алкил, С₃-С₈-алкил с разветвленной цепью, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкилалкил, С₇-С₁₄-аралкил, фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего СН₃, F, Cl, CH₃O, CN; или бензил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего СН₃, СН₃О, F, Cl или CN; R₆ представляет собой алкил или фенил, в определенных случаях замещенный 1-3 группами, выбранными из ряда, включающего СН₃, СН₃О, F, Cl, CN; A - C₄-C₉-алкил, Х - S(O)r, Y - O, H₂.

N'-(2,4-дифторфенил)-N-[5-(4,5-дифенил- 1Н-имидазол-2-илтио)фенил] -N-гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N-гептил-N'-фенилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-[8-(4,5-дифенил- 1Н-имидазол-2-илтио)октил] -N-гептилмочевина N-бутил-N'-(2,4-дифторфенил)-N-[8-(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-илтио) октил]мочевина N'-(2,4-диметоксифенил)-N-[4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)-пентил] -N-гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)-пентил]-N-гептил-N'-метилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)-пентил]-N-гептил-N'-пропилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-{ 5-[(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил] пентил}-N-гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)-пентил] -N'-(3-фторфенил)-N- гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)-пентил] -N'-(3-фторфенил) -N-гептилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-гептил-N-[5-(4- фенил-1Н-имидазол-2-илтио)пентил] мочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)-пентил] -N-гептил-N'-(2,4,6- трифторфенил)-тиомочевина.

N'-(2,6-дихлорфенил)-N-[5-(4,5-дифенил- 1Н-имидазол-2-илтио)пентил]-N- гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N-гептил-N'-(1-метилэтил)мочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил] -2,4-дифтор-N- гептилбензолацетамид N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N-гептил-N'-октилмочевина N'-циклогексил-N-[5-(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)пентил] -N-гептилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-[5-(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-ил)сульфинил)-пентил]- N-гептилмочевина N'-(2-4-дифторфенил)-N-[2-(4,5-дифенил -1Н-имидазол-2-илтио)этил]- N-гептилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N-гептилбутанамид N-{ 5-[4,5-бис(4-метоксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио] -пентил}-N'-(2,4- дифторфенил)-N-гептилмочевина N-{ 5-[4,5-бис(1-метилэтил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-[5-(4,5- дипропил-1Н-имидазол-2-илтио)-пентил]- N-гептилмочевина N-{ 5-[4,5-бис(4-фторфенил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина N-[5-(1H-дибенз/2,3,6,7/окседино/4,5- d/имидазол-2-илтио)пентил] -N'- (2,4-дифторфенил)-N-гептилмочевина N-[5-(4,5-бис/2-тиенил/-1H- имидазол-2-илтио)пентил]-N'-(2,4-дифторфенил)- N-пентилмочевина N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N-гептилпентанамид N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илтио) пентил] -N-гептил(1,1'-дифенил)-4-ацетамид N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил] -N-гептил-N'-(2,4,6-трифтор- фенил) мочевина N-{5-(4,5-бис(2-пиридинил)-1Н-имидазол- 2-илтио] фенил}-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина N'-(2,4-дифторфенил)-N-[6-(4,5-дифенил-1Н-имидазол -2-ил)гексил]-N-гептил- мочевина N-{ 5-[4,5-бис(4-метилфенил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина N-{ 5-[4,5-бис(4-метоксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N-гептилбутана- мид N-{ 5-[4,5-бис(4-гидроксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио] пентил}-N'-(2,4- дифторфенил)-N-гептилмочевина N-{5-[4,5-бис(1-метилэтил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N- гептилциклогексанацетамид N-{ 5-[4,5-бис(3-метоксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина N-{ 5-[4,5-бис(2-метоксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио] пентил} -N'-(2,4- дифторфенил)-N-гептилмочевина N'-[(1,1'-дифенил)-4-ил]-N-[5-(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)пентил] -N- гептилмочевина N-(2,4-дифторфенил)-N-[5-(4,5- дифенил1Н-имидазол-2-илтио)пентил] -N'- октилмочевина Пропил [5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол -2-илтио)пентил]гептилкарбамат Пентилметил [5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илтио) пентил]гептилкарбамат Пентил [5-(4,5-дифенил-1Н)-имидазол -2-илтио)пентил]гептилкарбамат (2-Метилпропил)-[5-(4,5-дифенил-1Н- имидазол-2-илтио)пентил]гептилкарбамат Этил-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]гептилкарбамат Октил-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]гептилкарбамат N-[5-{ 4,5-бис[4-(диметиламино)фенил] - 1H-имидазол-2-илтио}пентил/-N'-(2,4- дифторфенил)-N-гептилмочевина N-[5-(4,5-дициклогексил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N'-(2,4-дифторфенил)- N-гептилмочевина (4-Фторфенил)-[5-(4,5-дифенил-1Н- имидазол-2-илтио)пентил]гептилкарбамат N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N'-октил-N-фенилмочевина N-[5-(1H, 9H-дибенз/4,5: 8,9//1,3/ диоксанино/6,7-d/имидазол-2-илтио)-пентил] - N'-(2,4-дифторфенил)-N-гептилмочевина N-(4-цианофенил)-N-[5-(4,5-дифенил -1Н-имидазол-2-илтио)пентил]- N-гептилмочевина N-(2,4-дифторфенил)-N'-[5-(4,5- дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)пентил] мочевина N-{ 5-[4,5-бис(4-метоксифенил)-1Н- имидазол-2-илтио]пентил}-(2,4-дифтор)- N-гептилбензолацетамид Фенил{ 5-[4,5-бис(4-диметиламино) фенил-1Н-имидазол-2-илтио] -пентил} гептил-карбамат, или их фармацевтически приемлемые соли.

С и н т е з.

Новые соединения формулы (1) могут быть получены путем использования реакций и технологий, описанных ниже. Эти реакции проводят в растворителях, подходящих для материалов и реактивов, используемых в реакциях, и подходящих для материалов и реактивов, используемых в реакциях, и подходящих для осуществляемых преобразований. Специалистам понятно, что функциональные группы имидазола и другие части молекулы должны быть совместимыми с предлагаемыми реактивами и условиями реакции. Не все соединения формулы (1), входящие в данный класс, могут быть совместимы с условиями некоторых реакций, требуемыми в некоторых описанных способах. Такие ограничения на выбор заместителей, которые совместимы с условиями проведения реакций, сразу станут очевидными для специалиста, и в этом случае следует использовать альтернативный описанный способ.

Соединения формулы (1), где Х - О, S, СH₂ или NH, можно получить способом, схематически представленным на схеме 1. Эфиры формулы (3), где Х - О или S, можно получить превращением 4-имидазолин-2-она (1), где Х - 0, или 4-имидазолил-2-тиона (1), где Х - S, в соответствующую щелочнометаллическую соль путем добавления основания такого, как гидрид натрия, затем соль алкилируют с помощью соединения формулы М-(А')CO₂R, где R - СH₃ или C₂H₅, М представляет собой галоген или тозилатную группу и A' - радикал, имеющий на одну метиленовую группу меньше, чем А, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, эфиры формулы (3), где Х - S, можно получить прямым алкилированием 4-имидазолин-2-тиона соединением формулы M-(A')CO₂R, не прибегая к добавлению подходящего основания, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя. Эфиры формулы (3), где Х - NH, можно получить путем реакции 2-аминоимидазола формулы (2) с соединением формулы М-(A')CO₂R, где R, M и A' имеют вышеуказанные значения, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (2), где R₃ - H, предпочтительно алкилируют по атому азота кольца. Поэтому для того, чтобы получить соединения формулы (1), где Х - NH и R₂ - Н, обычно необходимо защитить атом азота кольца. Предпочтительно, чтобы защитная группа была стабильна при основных условиях и легко отщеплялась при кислотных условиях, например, силил или тритилгруппы. Защищенный 2-аминоимидазол затем может быть использован для получения эфиров формулы (3), где R₃ - защитная группа. Защитная группа может быть отщеплена на любой подходящей стадии процесса синтеза соединений формулы (1), где Х - NH и R₃ - H.

Схема 1 Эфиры формулы 3 гидролизуют до соответствующих карбоновых кислот формулы (4) хорошо известными из химической литературы способами. Например, гидролиз можно осуществить в результате реакции с гидроокисью щелочного металла в водных или органических растворителях, таких как вода, спирты, эфиры или их смеси, с последующим подкисливанием неорганической кислотой. Способы, используемые для получения соединений формулы (4), аналогичны способам, описанным, в патенте США 4654358, патенте США 4460598 и переданной заявке на патент США 244170 (патент Великобритании 6339), поданной 14 сентября 1988 г. , содержание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылок. Соединения формулы (4), где R₁ и R₂ - фенил или замещенный фенил, R₃ - H; X - S; A' - (CH₂)_n-1 и n = 8-21, заявлены как антигиперхолестеринемические препараты в переданной заявке на патент США 244170 (патент Великобритании 6339).

Амиды формулы (5) получают путем соединения карбоновых кислот формулы (4) с первичным амином с помощью образующих амидную связь реакций, которые хорошо известны из химической литературы. Одним способом образования амидной связи является использование сочетающего реагента, который вырабатывает реакционно способный интермедиат, такой как смешанный ангидрид или активный эфир. Примерами таких сочетающихся реагентов являются двузамещенные карбодиимиды, N,N'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид и т.п. Например, реакцию сочетания можно провести с двузамещенным карбодиимидом, таким как дициклогексилкарбодиимид, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, ацетонитрил, толуол или N,N-диметилформамид. В качестве катализаторов реакции могут быть добавлены нуклеофильные гидроксисоединения, такие как 1-гидрокси-1Н-бензотриазол, которые образуют высоко активные эфиры.

Известно несколько альтернативных подходов к получению амидов формулы (5). Например, реакция карбоновой кислоты формулы (4) с первичным амином, катализируемая этератом трифторида бора, с последующим азеотропным удалением воды дает амиды формулы (5). Другой подход включает превращение карбоновых кислот формулы (4), в соответствующий хлорид кислоты, используя тионилхлорид, оксалилхлорид или им подобное соединение, после чего осуществляют реакцию указанного хлорида с первичным амином в присутствии основания, такого как триэтиламин, в результате чего получают амиды формулы (5). Еще один подход, при котором эфиры формулы (3) могут быть непосредственно превращены в амиды формулы (5) путем аминирования эфира в присутствии сильного щелочно-металлического катализатора, такого как амид натрия, гидрид натрия, метилат натрия, реактивы Гриньяра или бутиллитий, или в присутствии более слабых катализаторов, таких как 2-пиридон трибромид бора или диметилалюминийамиды.

Амины формулы (6) можно получить восстановлением соответствующих амидов формулы (5) целым рядом разных способов, хорошо известных специалистам. Например, такие реагенты как литий алюминий гидрид, диборан, натрий бис(2-метоксиэтокси)алюминий гидрид (Red-Al) и диизобутилалюминий гидрид могут быть использованы для восстановления амида до амина. Такие реакции обычно проводят в подходящем безводном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, толуол или тетрагидрофуран при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя в течение 2-48 ч.

Альтернативно амины формулы (6), где Х представляет собой NH, можно получить в результате осуществления последовательности реакций, представленных на схеме 2. Первичные амины (9) можно получить в результате реакции 2-бромимидазолов формулы (8) с подходящим подобранным диамином в чистом виде при определенном температурном режиме или в подходящем растворителе, таком как N, N-диметилформамид, толуол, ацетонитрил или тетрагидрофуран при температуре кипения растворителя или ниже.

Схема 2 Соединения формулы (7), где Х представляет собой СН₂, получают по схеме 6. Соединения формулы (18) получают путем превращения соответствующих имидазолов формулы (17), где R₃ представляет собой алкил или подходящую защитную группу, в соответствующую щелочно-металлическую соль, путем добавления основания, такого как н-бутиллитий, с последующим алкилированием соответствующим галоидалкилом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в инертной атмосфере и при пониженных температурах. Соединения формулы (19) получают из соединений формулы (18) путем реакции с соответствующим образом замещенным амином в инертном растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или N, N-диметилформамид, при температуре кипения растворителя или ниже. Имидазольные соединения формулы (20) получают реакцией вторичных аминов формулы (19) с соответствующим изоцианатом, хлорформатом, хлорангидридом или другим активированным производным карбоновой кислоты, как описано выше. Или имидазольные соединения формулы (20) можно получить реакцией щелочно-металлической соли соединений формулы (17) с подобранными соединениями формулы (16) в условиях, аналогичных описанным выше. Соединения формулы (7), где Х - СН₂ и R₃ - H, получают снятием защитной группы с соединений формулы (20), где R₃ представляет собой защитную группу. Например, когда R₃ представляет собой силиловую защитную группу, удаление этой группы с помощью фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при температуре дефлегмации приводит к получению соединений формулы (7), где Х представляет собой СН₂.

Также соединения формулы (7), где Х - O, S, NH или СН₂ и Y - H₂, могут быть получены в результате реакции соединений, аналогичных соединениям формулы (18), с подходящим образом замещенным вторичным амином, HNCH₂ZR₆, в растворителе, таком как толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температурах кипения растворителя или ниже.

Схема 6 Сшитые фенильные соединения формулы (24) получены по схеме 7. Сшитые бис-бензоальдегидные соединения формулы (21) получены путем бисалкилирования дигалоидалкила с соответствующими функциональными группами замещенным салисальдегидом с использованием щелочного основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. -гидроксикетоны формулы (22) получают с помощью известных бензиоинобразующих реакций, Walter S. Ide, Johannes S. Buck. Organireactions, vol. IV, p. 269, в которых используют цианид калия в водно-этанольном растворе при температуре дефлегмации.

Имидазолы формулы (23) получают с помощью хорошо известных из литературы способов, путем конденсации -гидроксикетоновых соединений формулы (22) с тиомочевиной, или тиоцианатом аммония, или соответствующим образом замещенной тиомочевиной в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, этанол или гексанол, при температуре кипения растворителя или ниже.

Соединения формулы (24) получают путем алкилирования щелочнометаллической соли имидазола (23) соединением формулы (16), как описано выше, и получают соединения формулы (24) непосредственно или с помощью соединения формулы M(A')CO₂R, где R - СН₃ или С₂Н₅, М представляет собой галоидную или тозилатную группу и А' представляет собой радикал, имеющий на одну метиленовую группу меньше, чем А, как описано на схеме 1.

Схема 7 Соединения формулы (1), схема 8, где Х представляет собой L, имеются на рынке или их можно получить вышеописанными способами.

Схема 8 - Альтернативно, соединения формулы (1), где Х представляет собой S, схема 8, можно получить из соответствующих 4-имидазолин-2-онов формулы (1), где Х представляет собой O, Org. S уп. CoII., Vol, II, p. 231, в результате реакции с ними реактивы Лавессона или дифосфорпентасульфида в подходящем растворителе, таком как толуол.

Как показано на схеме 9, 2-аминоимидазолы формулы (2) можно получить в результате реакции соответствующим образом замещенных -аминокетонов формулы (27) с цианамидом (28). Соединения формулы (2) могут быть использованы для получения соединений формулы (1), как описано ранее в схеме 1.

Схема 9 --NHR₃+HCN _____ Как показано на схеме 10, соединения формулы (1), где Х - S(O)r и r представляет собой 1 или 2, можно получить путем окисления соединений формулы (29) известными из химической литературы способами. Например, окисление (29) одним эквивалентом перкислоты, такой как м-хлорпероксибензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как хлористый метилен, при низких температурах дает сначала сульфоксиды формулы (30), а окисление (29) таким окислителем, как калий гидрогенперсульфат или Оксон в подходящем растворителе, таком как метанол, дает сульфоны формулы (31).

Схема 10 S-A- Альтернативно, соединения формулы (7), где R₃ не является Н, схема 11, можно получить непосредственным алкилированием соединений формулы (7), где R представляет собой Н, в присутствии или в отсутствие основания, такого, как карбонат калия, пиридин, гидрид натрия, триэтиламин или т-бутокси калия, в соответствующем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, пиридин или хлористый метилен.

Схема 11 Фармацевтически приемлемые соли формулы (1) можно получить в соответствии с хорошо известными методиками получения солей. Физиологически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, например, хлористоводородные, серные, углекислые, трифторуглекислые, янтарной, лимонной бензолсульфокислоты соли.

П р и м е р 1. Получение N'-(2,4-дифторфенил)-N-[5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2- илтио)пентил]-N- гептилмочевины.

Часть А. К раствору 4,5-дифенил-2-имидазолтиола (25,2 г, 0,1 моль) в N, N-диметилформамиде (250 мл) добавили по каплям раствор 5-бромпентаноата (23,73 мл, 31,35 г, 0,15 моль) в N,N-диметилформамиде (80 мл), реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили, влили в 5%-ный бикарбонат натрия и лед и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединили, последовательно промыли 5% -ным бикарбонатом натрия, водой, насыщенным раствором хлористого натрия, высушили над сульфатом магния и сконцентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали, используя смесь 7:3 гексан-этилацетат, полученное твердое вещество рекристаллизировали из ацетонитрила и перетерли с гексаном, в результате чего получили 5-(4,5-дифенил-1H-имидазол-2-илтио)-пентановой кислоты этиловый эфир (25, 95 г, 0,068 моль) в виде белого твердого вещества, т. пл. 87-89^оС.

¹H ЯМР (DМСО -d₆) : 7,55 - 7,15 (м, 11H), 4,4 (к, 2H, J = 8Гц), 2,9 (т. 2H, J = 7 Гц), 2,3 (т, 2H, J = 7 Гц), 1,9 - 1,6 (м, 4H), 1,2 (т, 3H, J = 8 Гц).

Кроме того, эфиры, которые могут быть использованы как интермедиаты для получения соединений формулы (1), получают аналогично тому, как описано в заявке на патент США 244170 (ВР-6339).

Часть В. К раствору 5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)-пентановой кислоты этилового эфира (7,6 г, 0,02 моль) в этаноле (200 мл) добавили по каплям раствор едкого натра (7,6 г) в воде (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до половины первоначального объема и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты удалили. Реакционную смесь подкислили до рН 1 с помощью 1 н. соляной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические экстракты обезводили над сульфатом магния и сконцентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество рекристаллизовали из ацетонитрила и перетерли с гексаном, в результате чего получили 5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)-пента- новую кислоту (3,88 г, 0,011 моль) в виде белого твердого вещества, т.пл. 190-195^оС.

¹Н ЯМР (DMCO - d₆) : 12,6 (c, 1H), 7,6-7,1 (м, 10Н), 3,3-3,1 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 3Н), 1,8-1,6 (м, 4Н).

Дополнительные соли, которые можно использовать как интермедиаты для получения соединений формулы (1), получают аналогично, и они заявлены в одновременно поданной заявке на патент США N 244170.

Часть С. Способ 1. К раствору 5-(4,5-дифенил-1Н-имидазол-2-илтио)-пентановой кислоты (2,0 г, 0,0057 моль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавили 1-гидроксибензотриазол гидрат (0,93 г, 0,0069 моль) и раствор гептиламина (1,10 мл, 0,86 г, 0,0074 моль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь охладили до 0^оС и к ней по частям в виде твердого вещества добавили дициклогексилкарбод