Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе

Производные пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемые соли и серотонинантагонистическая, допаминантагонистическая и антигистаминная композиция на их основе

Реферат

 

Использование: биохимия и медицина. Сущность изобретения: производные пиримидин-4-она ф-лы I при определенных значениях радикалов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиция, содержащая указанные производные пиримидин-4-она и инертный носитель. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы III, где W=N-реакционная отщепляемая группа, при соответствующих указанных значениях радиакалов. Процесс ведут в инертном растворителе в присутствии основания. Структура соединений ф-л I, II, III где Alk - C₁-C₄ - алкандиил; R₃-C₁-C₄ -алкил; R₄ -водород; R₅ -водород, незамещенный C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄ -алкил, замещенный фенилом, пиридинил, C₁-C₄ -алкилкарбонил, C₁-C₄ -алкиламинокарбонил; R₆ -водород, C₁-C₄ -алкил или R₄ - C₁-C₄ -алкил, R₅ и R₆ вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы -CH₂-CH₂- , -CH₂-CH₂-CH₂- , -CHCH- (в-3), -NCH- (в-4), -N=CH-CH₂- где один из атомов водорода указанных радикалов (в-3) и (в-5) может быть замещен C₁-C₄ - алкилом и в случае, если X = CH, R₁ -радикал формулы (а-1) (а-2) или (а-3) где R₇ - водород, галоген, В-кислород или азот в (а-2), В-кислород или сера или NH в (а-3) и, если X-углерод, R₁ - радикал формулы (а-4), где R₇ - водород, галоген и, если X-азот, R₁ - радикал формулы (а-2), где R_7/ - водород, галоген, В-О, азот. Реагент 1 II. Реагент 2 III. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композициям на их основе.

Известны производные бензоксазолов, бензтиазолов, обладающие психотропным, транквилизирующим, анальгезирующим свойством.

Цель изобретения - поиск в ряду производных пиримидина новых соединений, малотоксичных и обладающих серотонинантагонистической, допаминантагонистической, антигистаминной активностью, и композиции на их основе.

Это достигается описываемыми производными пиримидин-4-она формулы I где Alk - С₁₁-С₁₄-алкандиил; R₃ - C₁-C₄-алкил; R₄ - водород; R_{5 -}водород, незамещенный C₁-C₄-алкил, С₁-С₄-алкил, замещенный фенилом, или пиридинил, С₁-С₄-алкилкарбонил, С₁-С₄-алкиламинокарбонил; R₆ - водород, С₁-С₄-алкил или R₄ - C₁-C₄-алкил; R₅ и R₆ вместе взятые образуют бивалентный радикал формулы -CH₂-CH₂- (в -1) -CH₂-CH₂-CH₂- (в -2) -CH=CH- (в -3) -N=CH- (в -4) или -N= CH-CH₂- (в -5), где один атом водорода указанных радикалов (в -3) и (в -5) может быть замещен С₁-С₄-алкилом и в случае, если Х=СН, R₁ - радикал формулы - (a-1) (a-2) или (a-3) где R₇ - водород или галоген; B - O или N в (а-2) и B - O,S или NH в (а-3) и, если Х = С, R₁ - радикал формулы где R₇ - водород или галоген и, если Х = N, R₁ - радикал формулы где R₇ - водород, галоген, B = O, азот, или их фармацевтически приемлемыми солями.

К предпочтительным соединениям относится производное пиримидин-4-она формулы CH₂N= C или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей серотонинантагонистической, допаминантагонистической и антигистаминной активностью, включающей в качестве активного ингредиента производные описываемых пиримидин-4-она формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в количестве 0,05-15 мас.% и инертный носитель.

Описываемые соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия II с алкилирующим реагентом формулы III k-W HNx-R₁ (X - CH или С) или пиперазина (X - N) формулы (III). В формуле (II), W - реакционная отщепляемая группа, такая как, например, галоид, например, хлор, бром или йод или группа сульфонилокси, например, метансульфонилокси, 4-метилбензол сульфонилокси и подобные отщепляемые группы ₊ Указанная реакция N-алкилирования может быть проведена просто в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, метил-бензол, диметилбензол и подобные; низший алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простой эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и подобные; диполярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и подобные; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидрокарбонат, гидроксид, алкоксид или гидрид, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия и подобные, или органического основания, такого как, например, амин, например N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин и подобные, можно использовать, чтобы собрать кислоту, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях добавление йодида, по предпочтительному варианту йодида щелочного металла, является необходимым. Повышение температуры в небольшой степени может повысить скорость реакции.

В этом и следующих вариантах способа получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если это необходимо, далее очистить в соответствии с методологией, известной в данной области, например, путем экстракции, дистилляции, кристаллизации, растирания в порошок и хроматографии.

Соединения формулы I, где R₁ - радикал формулы (а-1) и X - CH, причем упомянутые соединения можно представить формулой I (а-1), можно также получить путем гидролиза ацеталя формулы IV, в которой каждый R - C₁-C₆-алкил, или оба радикала R, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал C₂-C₃-алкандиил, получая таким образом циклический ацеталь L-N ____ L-N Указанный гидролиз удобно проводить путем перемешивания ацеталя в водной подкисленной среде и при необходимости подогревая реакционную смесь.

Соединения формулы I, в которой X - CH и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - O, причем упомянутые соединения представлены формулой I (а-2) можно также получить путем циклизации оксима формулы V, в которой Y - реакционная уходящая группа, такая как, например, галоид или нитро. По предпочтительному варианту Y - группа галоида и более конкретно фтор L : Указанную реакцию циклизации оксима формулы V можно проводить путем обработки соответствующего основания по предпочтительному варианту в подходящем инертном в отношении реакции растворителе, при температуре в интервале от 20 до 200^оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150^оС, и в особенности при температуре перегонки реакционной смеси. Если это необходимо, указанное основание сначала можно добавить по предпочтительному варианту при комнатной температуре, после чего полученную таким образом соль подвергают циклизации, по предпочтительному варианту при повышенной температуре и по более предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Соответствующими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды, амиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, амид натрия, гидрид натрия и подобные основания. Подходящими растворителями для указанного способа являются, например, вода, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенизированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,1,1-трихлорэтан, 1,2-дихлорэтан и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 1,2-этандиол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные; или смеси указанных растворителей.

Соединения формулы (1-a-2-1) можно также получить путем циклизации производного активированного оксима формулы VI, в которой V-кислотный остаток и более конкретно (С₁-С₆-алкил или арил)карбонил, например формил, ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил (1,1-диметил)этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)сульфонил, например метансульфонил, бензолсульфонил, 4-метил-бензолсульфонил, 2-нафталинсульфонил и подобные; N-ациламинокарбонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные L-N 1-a-2-1 Указанную реакцию циклизации производного активированного оксима формулы VI удобно проводить путем обработки подходящим основанием, по предпочтительному варианту в подходящем инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200^оС, по предпочтительному варианту от 50 до 150^оС и предпочтительно при температуре перегонки реакционной смеси. В некоторых случаях, однако, выгоднее не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции при нормальном давлении или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту указанную циклизацию можно также проводить путем нагревания оксимового производного (VI) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания.

Подходящими растворителями для указанной циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-оксибис(2-метоксиэтан), 1,2-бис(2-метоксиэтан)этан и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, пиридин, метилпиридин, диметилпиридин, ангидрид уксусной кислоты, ангидрид N-пропионовой кислоты, ангидрид N-масляной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1-2,2-тетрахлорэтан, хлорбензол, дихлорбензол и подобные растворители.

Соединения формулы I, в которой X - CH и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - NR₈, причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-II), можно также получить путем циклизации промежуточного продукта формулы VII соответствующим производным гидразина R₈ - NH-NH₂ (VIII) или его кислым аддуктом L-N+ R₈NHNH₂ В формуле (VII) - соответствующая отщепляемая группа такая, как, например, галоид, например, фтор или хлор; или нитрогруппа. Указанную реакцию циклизации можно проводить при перемешивании и, если необходимо, нагревая реагенты в подходящем, инертном в отношении реакционной смеси, растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящие растворители обычно имеют относительно высокую температуру кипения и представляют собой, например, воду, алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; диолы, например 1,2-этандиол и подобные; ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; галогенсодержащие углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан и подобные; простые эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксин, 1,1-оксибисбутан, 1,1-оксибис-(2-метоксиэтан) и подобные; диполярные апротонные растворители, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и подобные; или смеси таких растворителей. Подходящими основаниями по предпочтительному варианту являются карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонаты, такие как, например, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и подобные; или амины, такие как N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и подобные. Кроме того, соединения формулы (I-a-2-II) можно получить путем нитрозирования промежуточного анилина формулы IX L-N нитритом щелочногоо металла, например нитритом натрия, в водной подкисленной среде и обрабатывая полученное таким образом нитрозосоединениe (Х-а) или, в случае, если R₈ - водород, солью диазония (X-b) где A - конъюгированное основание кислоты, использованной выше, с соответствующим восстановителем, таким как, например, водород, в присутствии металлического катализатора гидрогенизации, например, никелевый катализатор Ренея или кобальтовый катализатор Ренея; или сульфит, например сульфит натрия, получая таким образом соответствующее производное гидразина формулы IX L-N который в большинстве случаев спонтанно или, если это необходимо, при повышении температуры может циклизоваться с соединением формулы (I-a-2-II).

Соединения формулы I, в которой X - N и R₁ - радикал формулы (а-2), причем указанные соединения представлены формулой (I-a-2-III), можно также получить путем N-алкилирования производного пиперазина формулы XII бензазолом формулы XIII L-NH + где W - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например хлор или бром. Указанная реакция N-алкилирования (XII) с (XIII) может быть приведена по тому же способу, который описан выше для получения соединений формулы I из промежуточных продуктов (II) и (III).

Соединения формулы I, в которой X - N и R₁ - радикал формулы (а-2), в которой B - O или R₈, причем B представлен как B', и указанные соединения формулы (I-a-2-IV), можно также получить путем циклизации промежуточного соединения формулы XIV путем обработки подходящим основанием в инертном в реакционном отношении растворителе.

В формуле XIV W² - подходящая отщепляемая группа, такая как галоид, например фтор или хлор, или нитрогруппа. Подходящими основаниями для такой циклизации являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, гидроксиды, алкоксиды или гидриды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, гидрид натрия или органические основания, такие как амины, например, N, N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин и подобные основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; низшие алканолы, например метанол, этанол, 1-бутанол и подобные; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и подобные; простые эфиры, например 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и подобные; диполярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидон и подобные, или смеси таких растворителей. Для того чтобы повысить скорость реакции, температуру реакционной смеси можно повысить, и в особенности указанную циклизацию можно проводить при температуре перегонки реакционной смеси.

Соединения формулы (I-a-2-IV), в которой B' - O, причем такие соединения, представленные формулой (I-a-2-V), можно также получить путем циклизации активированного оксимового производного формулы XV L-NN ___ L-N где Y - формил, (С₁-С₆-алкил или арил)карбонил, например ацетил, пропионил, бензоил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)оксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, (1,1-диметил)-этоксикарбонил, фенилоксикарбонил и подобные; (С₁-С₆-алкил или арил)сульфонил, например трихлорметилкарбониламинокарбонил и подобные. Указанную реакцию циклизации удобно проводить путем обработки соответствующим основанием, по предпочтительному варианту в инертном в реакционном отношении растворителе, при температуре 20-200^оС, в особенности 50-150^оС, и по предпочтительному варианту при температуре перегонки реакционной смеси. Однако в некоторых случаях может быть выгодно не добавлять основание к реакционной смеси и удалить кислоту, выделяющуюся в процессе реакции, путем дистилляции под нормальным давлением или, если необходимо, под пониженным давлением. По другому варианту эту циклизацию можно также проводить, подогревая оксимовое производное (XV) под вакуумом без растворителя. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты и амины, например карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, N,N-диэтилэтанамин, 4-этилморфолин, 1,4-диазобицикло(2,2,2)октан, пиридин и подобные основания. Подходящими растворителями для циклизации являются, например, ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и подобные; простые эфиры, например 1,1-оксибисэтан, 1,1'-оксибисбутан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2,2'-оксибис(метоксиэтан), 2,5,8,11-тетраоксододекан и подобные; дополярные апротонные растворители, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон, гексаметилфосфорной кислоты триамид, пиридин, ангидрид уксусной кислоты и подобные; галогенизированные углеводороды, например трихлорметан, тетрахлорметан 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и подобные растворители.

Соединения формулы (I-a-4) можно также получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидон (XVI) с подходящим имидом (XVII), таким как, например, фосфоран (например, R₉ и R₁₀ -арил или алкил, реакция Виттига (или фосфонатилид) например, R₉ - алкилокси и R₁₀ - O-, реакция Хорнера-Эммонса.

L-N=O + R₉-= ____ I Реакцию удобно проводить путем обработки фосфониевой соли XVIII (R₉и R₁₀ - арил или алкил) или фосфоната XVIII (R₉ - алкилокси и R₁₀ - O^-) R ____ соответствующим основанием, таким как, например, бутиллитий, метиллитий, амид натрия, гидрид натрия, алкоксид натрия или калия, натриевая соль сульфинилбис(метана) и подобные основания, в инертной атмосфере и в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, углеводород, например гексан, гептан, цилкогексан и подобные; ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и подобные; в простой эфир, например 1,1-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные; дополярный апротонный растворитель, например диметильсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и подобные растворители; и затем обрабатывая полученный таким образом илид (XVII) кетоном формулы XVI при необходимости при немного повышенной температуре.

По другому варианту соединения формулы (I-a-4) можно получить, подвергая взаимодействию 4-пиперидином (XVI) с металлорганическим реагентом формулы XIX, в которой М - группа металла, такого, например, как литий, галогенидмагния, меднолитиевая и подобные; и затем обезвоживая спирт формулы ХХ, например, путем обработки соответствующей кислотой, например хлористоводородной или серной кислотой.

м L-N I-a-4 Металлорганический реагент (XIX) удобно получить подвергая взаимодействию соответствующий диарилметилгалогенид с металлом, таким как литий или магний, в инертном в реакционном отношении растворителе, таком как, например, простой эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и подобные.

Соединения формулы I можно также превратить друг в друга по способам, известным в данной области превращения функциональных групп. Аминогруппы можно алкилировать или ацилировать в соответствии с известными в данной области способами, такими как, например, N-алкилирование, N-ацилирование, восстановительное N-алкилирование и подобные способы. Например С₁-С₆-алкил или Ar (аминокарбонил) и подобные группы можно вводить подвергая взаимодействию исходный амин с соответствующим (С₁-С₆-алкил или Ar)изоцианатом. Соединения формулы I, содержащие аминогруппу, замещенную на радикал Ar-CH₂, можно подвергать гидрогенолизу, обрабатывая исходные соединения водородом в присутствии подходящего катализатора, палладия-на-угле, по предпочтительному варианту в спиртовой среде.

Ряд промежуточных соединений и исходных материалов в следующих способах получения представляют собой известные соединения, которые можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения упомянутых или аналогичных соединений. Другие промежуточные соединения можно получить в соответствии с известными в данной области способами получения аналогичных соединений.

Промежуточные соединения формулы II в общем можно получить из соответствующего спирта формулы XXI путем обработки галогенизированным реагентом, таким как, например, галогенводородная кислота, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; тионилхлоридтрихлорид фосфористой кислоты, фосфорилхлорид; метансульфонилхлорид, трифенилфосфинтетрагалоидметан и подобные реагенты; для сульфонилгалоидным реагентом, таким как, например, метансульфонилхлорид, 4-метилбензозолсульфонилхлорид и подобные.

Промежуточные соединения формулы XXI, в которой R₅ и R₆ вместе образуют двухвалентный радикал формулы (b-1) до (b-3), можно обычно получать путем конденсации промежуточного соединения формулы XXI-a, в которой R₅ и R₆ - водород, с соответствующим алкилирующим реагентом. Например, реакция N-алкилирования промежуточного соединения (XXI-a) 1,2-дигалоидэтаном или 1,3-дигалоидпропаном, может дать те промежуточные продукты, в которых R₅ и R₆ вместе образуют радикал этандиил (XXI-b-I) или пропандиил (XXI-2).

Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 можно получить путем конденсации (XXI-a), где R₅ и R₆ - вместе водород, с -галоидкетоном или -альдегидом (XXII), где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляют водород, С₁-С₆-алкил или фенил, в присутствии соответствующего основания или кислоты l Промежуточные соединения формулы XXI-b-3 и XXI-b-4 можно также получить путем конденсации соответственно замещенного 2-аминоимидазола (X' = CR₁₂) или 2-аминотриазола (X' - N) формулы XXIII, в которой R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляет водород, С₁-С₆-алкил или фенил, в присутствии инертного в реакционном отношении растворителя, с -ациллактоном (XXIV) в присутствии активирующего реагента, такого как галогенизирующий реагент. В некоторых случаях гидроксигруппу можно превратить in situ в галоидную группу, непосредственно получая таким образом алкилирующий агент формулы II.

R + ^R3 _______ В промежуточные соединения формулы XXI-b-5 и XXI-b-6 можно получить, конденсируя производное гидразина (XXV) соответственно с -галоидкетоном или -альдегидом (XXII) и сложным ортоэфиром (XXVI), где R₁₁ и R₁₂ каждый независимо представляет водород или С₁-С₆-алкил.

Моноциклические 2-аминопиридиминоны формулы XXI и производное гидразина (XXV) можно получить из соответствующего меркаптопиримидинона (XXVII) путем -алкилирования сначала до промежуточного алкилтиосоединения, затем этот алкилтиозаместитель замещают на соответственно амин R₄R₅NH или гидразин R₄NHNH₂ Экспериментальная часть.

A.Получение промежуточных продуктов.

П р и м е р 1. а) К перемешиваемой суспензии из 90 ч. 5-(2-гидроксиэтил)-2-меркапто-6-метил-4-(3Н)-пиримидинона в 320 ч. метанола добавляют 90 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия. После перемешивания в течение 20 мин добавляют 72 ч. йодометана и перемешивают при температуре перегонки в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают и кристаллизируют из этанола, что дает 78 ч. (78%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метилтио)-4-(3Н)-пиримидинона (промежуточное соединение I).

b) Смесь из 160 ч. промежуточного соединения I и 700 ч. моноацетата метанамида перегоняют в течение 2 ч, после охлаждения до 50^оС пропускают через раствор в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 100^оС и приливают ее к 2000 ч. воды с льдом, добавляют 100 ч. гидроксида аммония. Через 30 мин отфильтровывают твердый продукт, дважды промывают 200 ч. воды и дважды 80 ч. ацетонитрила, сушат, получают 108,5 ч. (74,0%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)-3-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.2).

с) К перемешиваемой смеси из 50,7 ч. промежут. прод.2, 31,8 ч. карбоната натрия и 376 ч. N,N-диметилформамида одновременно добавляют 27,75 ч. 1-хлор-2-пропана. Реакционную смесь перемешивают сначала в течение 2 ч при 100^оС и в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают 160 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0^оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 32 ч. (48,5%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-(метиламино)- 3-(2-оксопропил)-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.3).

Раствор из 38,3 ч. промежут. прод.3 и 250 ч. уксусной кислоты, насыщенный гидробромидом, перемешивают в течение ночи при температуре перегонки. Растворитель упаривают, и остаток смешивают с 375 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в воде. Все перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После выпаривания остаток смешивают с 400 ч. воды и обрабатывали 100 ч. гидроксида аммония в виде раствора. Осадок отфильтровывают, промывают 40 ч. охлажденного этанола и сушат, получают 34 ч. (74,8% ) 6-(2-бромэтил)-1,2,7-триметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 125^оС (промежут. прод.4).

Аналогичным образом также готовят 6-(2-бромэтил)-1,7-диметил-2-фенилимидазо(1,2-а)-пиримидин-5(1Н)-он, т.пл. 150^оС (промежут. прод.5).

П р и м е р 2. а) К перемешиваемой смеси из 64 ч. промежут. прод.2, 80,6 ч. карбоната натрия и 329 ч. N,N-диметилформамида добавляют 54,5 ч. 1-бром-2-хлорэтана. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч при 100^оС. После охлаждения осаждают, отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют 450 ч. трихлорметана. Экстракт дважды промывают 50 ч. воды, обезвоживают, фильтруют и упаривают, получают 15,2 ч. (20,8%) 2,3-дигидро-6-(2-гидроксиэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она в виде остатка (промежут. прод.6).

b) Смесь из 15,2 ч. промежут. прод.6, 32,4 ч. тионилхлорида и 300 ч. трихлорметана перемешивают в течение 2 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь обрабатывают 40 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 13,2 ч. (69,5%) 6-(2-хлорэтил)-2,3-дигидро-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)- пиримидин-5-он моногидрохлорида; т.пл. 220^оС (промежут. прод.7).

П р и м е р 3. а) Смесь из 43 ч. бензолметанамина и 77 ч. промежут. прод. 1 перемешивают в течение 5 ч на масляной бане при 150-160^оС. После охлаждения осажденный продукт перемешивают в воде. Продукт отфильтровывают, дважды промывают водой и кристаллизуют из этанола, получают 78 ч. (79%) 5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2-[(фенилметил)-амино] -4(3Н)- пиримидинона; т. пл. 187,3^оС (промежут. прод.8).

b) К перемешиваемой суспензии из 137 ч. промежут. прод.8 в 546 ч. йодометана добавляют 90 ч. N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и добавляют 71 ч. 30%-ного раствора метоксида натрия (экзотермическая реакция, температура повысилась с 22 до 40^оС). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под пониженным давлением и остаток обрабатывают 1000 ч. воды. Твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют дважды: сначала из 80 ч. ацетонитрила, а затем из 640 ч. ацетонитрила. После охлаждения до 0^оС продукт отфильтровывают и обезвоживают, получают 81,4 ч. (59,6%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)-амино]-4(3Н)- пиримидинона (промежут. прод.9). Следуя процедурам, описанным в примере 1с, d, промежуточный продукт 8 превращают в 6-(2-бромэтил)-2,7-диметил-1-(фенилметил)имидазо(1,2-а)пири-мидин- 5(1Н)-он моногидробромид (промежут. прод.10).

Следуя способу, описанному в примере 2, промежуточный продукт превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-[(фенилметил)- амино]-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 11).

П р и м е р 4. К перемешиваемой смеси из 67,7 ч. 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-6-метил-4(3Н)-пиримидинона и 800 ч. этанола добавляют 80 ч. метоксида натрия в виде 30%-ного раствора. Реакционную смесь нагревают при температуре перегонки и по каплям добавляют 62,5 ч. йодометана. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 4 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривают в остаток, суспендируют в 400 ч. воды. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. этанола и обезвоживают, получают 58,3 ч. (79,6%) 2-амино-5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4-(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.12).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 12 превращают в 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.13). Аналогичным путем также получают 2-амино-5-(2-хлорэтил)-3-этил-6-метил-4(3Н)-пиримидин-он моногидрохлорид (промежут. прод. 14) и 2-амино- 5-(2-хлорэтил)-6-метил-3-пропил-4(3Н)-пи-римидин-он моногидрохлорид (промежут. прод.15).

П р и м е р 5. а) Смесь из 200 ч. 2-амино-3-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-4(3Н)- пиримидинона, 210 ч. уксусной кислоты и 1350 ч. ангидрида уксусной кислоты перемешивают в течение 5 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь выпаривают под вакуумом и остаток затвердевает в процессе перемешивания в смеси этилацетата и 2,2-оксибиспропана (1:1 от объема). Твердый продукт отфильтровывают, фильтрат отделяют, промывают 2,2-оксибиспропаном и сушат, получают первую фракцию из 134 ч. (45,9%) 2-(ацетиламино)-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Фильтрат, который отделяют, охлаждают при -10^оС. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат, получают вторую фракцию из 156 ч. (53,4%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата (сложный эфир). Общий выход: 190 ч. (99,3%) 2-ацетиламино-1,2-дигидро-1,4-диметил-6-оксо-5- пиримидинэтанолацетата - сложный эфир (промежут. прод. 16).

b) 19,8 ч. 50% дисперсии гидрида натрия дважды суспендируют в 64 ч. петролейного эфира. 50% дисперсию гидрида натрия перемешивают в 94 ч. N, N-диметилформамида в атмосфере азота. Смесь из 88,2 ч. промежут. прод.16 и 282 ч. N, N-диметилформамида добавляют по каплям к предыдущей смеси при 15^оС. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин. По каплям добавляют 57 ч. йодметана при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 50^оС в течение 10 мин. После охлаждения при 10^оС остаток отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток промывают 300 ч. воды и 63,5 ч. хлористоводородной кислоты и все перемешивают в течение 3 ч при температуре перегонки. Все упаривают, остаток промывают 300 ч. воды и обрабатывают гидроксидом аммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 40 ч. ацетонитрила, сушат, получают 35,7 ч. (54,8%) 5-(2-гидроксиэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-4(3Н)-пиримидинона (промежут. прод.17).

Следуя процедуре, описанной в примере 2, промежуточный продукт 17 превращают в 5-(2-хлорэтил)-3,6-диметил-2-(метиламино)-3(3Н)-пиримидинон моногидрохлорид (промежут. прод.18).

П р и м е р 6. 80,0 ч. моногидрата 1-метил-1Н-имидазол-2-аминомоногидрохлори- да кипятят в 600 ч. фосфорилхлорида. Все охлаждают и фосфорилхлорид декантируют. Твердый остаток нагревают на паровой бане и добавляют 49 ч. метилбензола. После перемешивания в течение 30 мин 78 ч. 3-ацетил-4,5-дигидро-2(3Н)-фуранона добавляют в течение 20 мин. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 18 ч. Смесь резко охлаждают, осторожно добавляют 200 ч. воды. Смесь обрабатывают гидроксидом аммония до рН 8. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают и кристаллизуют дважды из смеси дихлорметана, метанола и 1,1-оксибисэтана. Продукт отфильтровывают, промывают 1,1-оксибисэтаном и сушат, получают 90,2 ч. (76,2%) 6-(2-хлорэтил)-1,7-диметил-1Н, 5Н-имидазо(1,2-а)пиримидин-5-она; т.пл. 198,2^оС (промежут. прод.19).

П р и м е р 7. а) К перемешиваемой смеси из 55 ч. промежуточного соединения 8, 44,5 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида добавляют 33,5 ч. 1-бром-3-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение ночи при 80-90^оС. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/CH₃OH 98:2). Элюент нужной фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси метилбензола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 28 ч. (44%) 6,7,8,9-тетрагидро-3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-9-(фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)-пиримидин-4-она; т.пл. 150^оС (промежут. прод.20).

b) Смесь из 10 ч. промежуточных соединений 20 и 150 ч. 48%-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 6 ч при температуре перегонки. Реакционную смесь упаривают и остаток чистят с помощью колоночной хроматографии (силикагель: CHCl₃/CH₃OH 95:5). Элюент нужной фракции упаривают и остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,8 ч. (50%) 3-(2-бромэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиримидо(1,2-а)- пиримидин-4-он моногидробромида; т. пл. 223,3^оС (промежут. прод.21).

с) К перемешиваемой смеси из 6 ч. промежут. соед.20, 22 ч. N,N-диэтилэтанамина добавляют по каплям 75 ч. трихлорметана в течение 1 ч при температуре перегонки. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 4 ч. (63% ) 3-(2-хлорэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-9- (фенилметил)-4Н- пиримидо(1,2-а)пиримидин-4-она; т.пл. 114,0^оС (промежут. прод.22).

П р и м е р 8. а) К перемешиваемой смеси из 9,2 ч. промежуточного соединения 2 и 56,4 ч. N,N-диметилформамида последовательно добавляют 8,5 ч. раствора метоксида натрия в 30% этанола и 8,6 ч. йодметана. После перемешивания в течение 2 ч при 40^оС растворитель упаривают и остаток разбавляют 50 ч. воды. Продукт экстрагируют трихлорметано