Производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоаллергической и противоастматической активностью и способностью снижать фактор активации тромбоцитов

Производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоаллергической и противоастматической активностью и способностью снижать фактор активации тромбоцитов

Реферат

 

Использование изобретения: в качестве противоаллергических и противоастаматических, а также снижающих фактор активации тромбоцитов веществ. Сущность изобретения: производные амидов тиазолидинкарбоновых кислот общей ф-лы где R₁ или R₂ - водород или пиридил, незамещенный или C₁-C₄ -алкилзамещенный; R₃ -водород, C₁-C₄ -алкил, C₁-C₄ -алкоксикарбонил; R₄ -водород, C₁-C₄ алкил; A-C₂-C₇ -алкилен или алкилиден; Z- группа ; ; , которые могут иметь заместитель C₁-C₄ -алкил у атома углерода кольца; R₅ и R₆ одинаковы или различны и каждый -фенил, который может быть замещен галогеном или галоген C₁-C₄ -алкилом, или незамещенная ароматическая 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая в качестве гетероатома азот или серу; Е-связь или атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: кислота ф-лы , где R₁-R₃ указаны выше или ее реакционноспособные производное. Реагент 2: амин ф-лы ZANHR₄ , где значения радикалов указаны выше. Условия реакции: с удалением защитных групп при необходимости и с выделением в виде соли, если необходимо. 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к химии производных теазолидина, конкретно, к новым производным тиазолидинкарбоновых кислот общей формулы где R₁ или R₂ представляет атом водорода или пиридильную группу, незамещенную или замещенную, по крайней мере, одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода; R₃ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; R₄ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; А представляет алкиленовую и алкилиденовую группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода; и Z представляет группу формулы -NN-CH (II) (II) -N C-E-CH (III) (III) -N C=C (IV) (IV) -N CH-R₅ (V) (V) или группу формул (II), (III), (IV) или (V), в которых один или более кольцевых атомов замещены алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, и в которых R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет незамещенную фенильную группу, замещенную фенильную группу, которая содержит, по крайней мере, один и заместителей (а), определенных ниже, или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет 5 или 6 кольцевых атомов, из которых один является гетероатомом азота или серы; названные заместители (а) выбраны из атомов галогенов и галоидалкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; Е представляет непосредственно углерод-углеродную одинарную связь или атом кислорода, или их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противоаллергической и противоастматической активностью и способны снижать фактор активации тромбоцитов.

Известен ряд соединений, обладающих противоаллергической активностью, и, кроме того, известно, что соединения имеющие структуру гетероциклического алкиламида, обладают противоаллергической активностью [1,2].

ФАТ (фактор активации тромбоцитов) это величина, которая показывает степень активации и агрегатирования тромбоцитов, от чего он и приобрел такое название. В последние годы, однако, было установлено, что он может служить возможно решающим медиатором в разнообразных патологических процессах. Кроме того, этот фактор, оказывает гипотензивное действие и увеличивает проницаемость сосудов; полагают, что может играть решающую роль в возникновении шокового состояния (например, при шоке, вызванном эндотоксином или анафилактическом шоке), и действовать, как медиатор воспалительных заболеваний. Установлено также, что он играет важную роль в нефритах, инфарктах миокарда, стенокардии, астме, сердечных и системных анафилаксиях, образованиях язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, псориазе и иммунных и почечных раcстройствах.

Например, известно, что некоторые производные тиазолидина например, Соединение (А), формула которого приведена ниже обладает способностью воздействовать на ФАТ - являясь его антагонистом, но его противоаллергическая активность очень низка [3] . Другие соединения, описанные в этом же патенте США также являются антагонистами ФАТ, но их противоаллергическая активность также очень мала или практически отсутствует.

Предлагаются соединения общей формулы I, в которых сочетается сильная противоаллергическая и противоастматическая активность с сильной активностью против ФАТ, все - в одном соединении, сочетание активностей, таково, что мы осознаем, что такого не было известно до настоящего времени. Кроме того, соединения нашего изобретения отличаются еще и низкой токсичностью, что делает возможным их использование для лечения и профилактики заболеваний.

Цель настоящего изобретения - обеспечить создание серии новых производных амида тиазолидинкарбоновой кислоты.

Кроме того, существует и более конкретная цель настоящего изобретения, которая заключается в создании таких соединений, которые обладают не только противоаллергической активностью и противоастматической активностью, но также подавляют активность ФАТ.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами, хорошо известными в синтезе соединений этого типа. Например, они могут быть получены при взаимодействии соединения формулы VI COOH (в которой R₁, R₂ и R₃ определены выше) или реакционноспособного производного на основе этого соединения с соединением формулы VII HN (в которой А, Z и R₄ определены выше). Если какое-либо из соединений содержит реакционноспособную группу в одном из заместителей Z, R₁, R₂, R₃ и R₄, то она может быть замещена до начала реакции, а после завершения реакции защитную группу можно удалить, используя методы хорошо известные специалистам. Если нужно, получаемое соединение формулы (I) может быть переведено в соль.

Карбоновая кислота формулы (VI) может быть использована как таковая или в виде реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (VI). Примеры подходящих реакционноспособных производных включают: галоидангидриды кислоты, такие как хлорангидрид или бромангидрид; азид кислоты; активные сложные эфиры, с, например, N-оксибензтриазолом или N-оксисукцинимидом; неполные ангидриды карбоновой кислоты; и смешанные ангидриды с, например эфиром моно(С₁-С₄-алкил) карбоновой кислоты таким, как монометилкарбонат, моноэтилкарбонат или моноизобутилкарбонат, или эфиром моноарилкарбоновой кислоты, таким как монофенилкарбонат или монотолилкарбонат, предпочтителен смешанный ангидрид с моноалкилкарбонатом.

Реакция между соответственно карбоновой кислотой формулы (VI) и амином формулы (VII) предпочтительно может проводиться в присутствии или отсутствии основания, в присутствии конденсирующего средства и в инертном растворителе.

Какое-либо ограничение на природу конденсирующего средства, которое используется в редакции, отсутствует, при условии, что он может способствовать образованию амидной связи между карбоновой кислотой и амином, а предпочтительные примеры включают - дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диэтилфосфорилцианид (ДЭФЦ), карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид (ДФФА) и диэтилазодикарбоксилат/трифенилфосфин, более предпочтителен дициклогексилкарбодиимид или диэтилфосфорилцианид.

Аналогично отсутствуют ограничения на природу используемого основания, при условии, что основание не оказывает вредного действия на реагенты, а предпочтительные примеры таких соединений включают органические амины, такие как триэтиламин, триметиламин, пиридин, диметиланилин, N-метил-морфолин и N,N-диметилпиридин, более предпочтителен триэтиламин или N-метилморфолин.

Какие-либо ограничения на природу растворителя, используемого в реакции, отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного действия на реакционный процесс или на используемые реагенты, и при условии, что он может растворять реагенты, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры таких растворителей включают: ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, и ксилол; галогенированные углеводороды, в особенности галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ; эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, в особенности амиды жирных кислот, такой как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметифосфотриамид; и нитрилы, такой как ацетонитрил. Среди них предпочтительны простые эфиры (особенно, тетрагидрофуpан), галогенированные углеводороды (особенно, метиленхлорид), амиды (особенно, диметилформамид) и сложные эфиры (особенно, этилацетат).

Реакция может проводиться в широком интервале температур, и точное значение температуры проведения реакции не является критическим фактором данного изобретения. Реакцию удобно проводить в температурном интервале от -10^о до +50^оС, а более предпочтительно, от 0^о до 30^оС. Время проведения реакции может также варьироваться в широких пределах и зависеть от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакция осуществляется при наличии предпочтительных условий, изложенных выше, то для проведения реакции обычно может оказаться достаточным от 30 мин до 20 ч.

Альтернативно, желаемое соединение формулы (I) может быть получено превращением карбоновой кислоты формулы (VI) в ее реакционноспособное производное, с последующим взаимодействием реакционноспособного производного с амином формулы (VII).

Реакционноспособные производные карбоновой кислоты, такие как галоидангидрид или ангидрид кислоты, могут быть получены традиционным способом, например, при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с соответствующим активным галоидом (например, тионилхлоpидом, тионилбромидом, хлорангидридом или бромангидридом нужной карбоновой кислоты с образованием смешанного ангидрида, метилхлоркарбонатом, этилхлоркарбонатом, изобутилхлоркарбонатом, фенилхлоркарбонатом, толилхлоркарбонатом) при подходящей температуре: например, от 20^о до 100^оС за подходящий промежуток времени, например, от 1 до 20 ч, в инертном растворителе (например, метиленхлориде, бензоле или тетрагидрофуране) и в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина или диметиланилина), как полагается. В тех случаях, когда реакционноспособным соединением является амид кислоты или активный эфир, то они могут быть получены при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с соответствующим соединением, (например, азотистоводородной кислотой, N-оксибензтриазолом или N-оксисукцинимидом); условия проведения реакции, такие же, какие использованы при получении амидной связи при взаимодействии карбоновой кислоты формулы (VI) с амином формулы (VII), которые были приведены выше.

Предпочтителен вариант, когда реакционноспособное производное карбоновой кислоты формулы (VI) реагирует с амином формулы (VII) в инертном растворителе. Какое-либо ограничение на природу растворителя, в котором проводится реакция, отсутствует, за исключением того, что растворитель не должен оказывать вредного действия на реакцию или на используемые в реакции реагенты, и, что он должен растворять реагенты, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан и хлороформ; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, и диоксан; и ароматические углеводороды, такие как бензотолуол и ксилол. Среди растворителей мы особенно предпочитаем ароматические углеводороды и простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.

Альтернативно, в некоторых случаях, соединение формулы (VII) может быть использовано в большом избытке, в этих случаях это соединение может служить также растворителем.

Реакцию можно проводить в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является критическим параметром данного изобретения. В общем мы установили, что реакцию удобно проводить при температуре от -10^о до +50^оС (более предпочтительно от 0^о до 25^оС). Время проведения реакции может также варьироваться в широких пределах и зависит от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, изложенных выше, необходимое время для проведения реакции обычно составляет от 5 мин до 20 ч (более предпочтительно, когда реакцию проводят от 30 мин до 10 ч).

Кроме того, если это необходимо, то соединение формулы (I), в которой R₃ представляет трет-бутоксикарбонильную группу, вначале должно провзаимодействовать с кислотой в инертном растворителе, для того, чтобы получить соответствующее соединение, в котором R₃ представляет атом водорода.

Какие-либо ограничения на природу кислоты, используемой здесь, отсутствуют и примеры такой кислоты включают: минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, и азотная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота; и сульфокислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота.

Аналогично нет ограничения на природу используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного действия на реакционный процесс или на реагенты, которые используются в реакции, и, что он должен растворять реагент, по крайней мере, в какой-то степени. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол и этанол; простые эфиры, такие как ацетонитрил и воду. Среди перечисленных растворителей предпочтительны простые эфиры и вода.

Реакция может проводиться в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является критическим параметром реакции. Удобно проводить реакцию при температуре от 0^о до 50^оС (предпочтительно примерно при комнатной температуре). Время, необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах и зависеть от многих факторов, а в заметной степени - от температуры реакции и от природы реагентов. Однако, при условии, что реакция проводится в предпочтительных условиях, изложенных выше, для ее протекания обычно бывает достаточно от 1 до 20 ч.

Соединение, полученное в реакциях, описанных выше, может быть выделено из реакционной смеси согласно традиционным способoм. Например, одна из подходящих процедур выделения включает нейтрализацию реакционной смеси с последующей отгонкой растворителя из нейтрализованной смеси, или просто отгонку растворителя из реакционной смеси, если это необходимо; после этого реакционную смесь выливают в воду и затем экстрагируют нерастворимым в воде органическим растворителем требуемое соединение может быть затем получено после отгонки растворителя из экстракта, как правило при пониженном давлении. Продукт, полученный таким образом, если необходимо, подвергают дальнейшей очистке традиционными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или с использованием различных хроматог- рафических методов, в основном колоночной хроматографии или препаративной тонкослойной хроматографии.

Исходное соединение формулы (VI) может быть известно само по себе или его можно легко получить с использованием известных методов (например, FR 2267089; Japanese Kokai Hei 2-179) или аналогичными способами.

Исходное соединение (VII) может быть известно само по себе или его можно легко получить, используя традиционные методики (например, Chem. Pharm. Bull. 37, 100, 1989; J. Med., 32, 583, 1989) или аналогичными способами. Альтернативно, соединение формулы (VII), в которой R₄представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, может быть легко получено при взаимодействии соответствующего N - (С₁-С₄алифатический ацил) соединения [которое может быть получено традиционными методами, например J. Org. Chem. 27, 4058 (1962)] или согласно похожей реакции между реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы (VI), но с использованием производного кислоты, образующего алифатическую ацильную группу, и соединения формулы (VII) с литийалюминийгидридом в подходящем растворителе (например, простом эфире, таком, как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) в температурном интервале от комнатной температуры до 80^оС в течение времени от 30 мин до 5 ч.

Производные амидов тиазолидинкарбоновой кислоты настоящего изобретения обладают превосходной противоаллер- гической и противоастматической активностью, так же, как проявляют антагонизм в отношении ФАТ и, в связи с этим, полезны в качестве терапевтических средств для лечения или профилактики аллергических заболеваний и астмы.

Соединения настоящего изобретения могут, следовательно, использоваться в лечении и профилактике нарушений, вызванных причинами, названными выше, и для этих целей могут быть созданы на их основе подходящие фармацевтические препараты, как это хорошо известно специалистам в данной области. Соединения могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов или других также хорошо известных формах, парэнтерально, например, путем инъекций, суппозиториев или другими способами, например, пластырей, ингаляционных составов или глазных растворов.

Эти фармацевтические препараты могут быть приготовлены с использованием традиционных способов и могут содержать известные адъюванты, обычно используемые в этой области, например, наполнители, связующие, дезинтеграторы, лабриканты, стабилизаторы, корригирую- щие добавки и т.д., выбор которых зависит от целей применения и формы выпуска препарата. Доза будет определяться условиями, возрастом, массой тела пациента, также природой и степенью тяжести заболевания, которое намереваются лечить, но в случае орального применения взрослым пациентом-человеком, обычно предлагается общая ежедневная доза от 10 до 1000 мг, более предпочтительно, когда ежедневная доза составляет от 10 до 500 мг, она может быть принята за один прием или может быть разделена на отдельные порции (дробный прием), например, от одного до трех приемов в сутки.

Биологическая активность соединений настоящего изобретения продемонстрирована в следующих экспериментах. В этих экспериментах соединения данного изобретения идентифицируют по номерам последующих примеров, которые иллюстрируют их получение.

Эксперимент I.

Ингибирующее действие на пассивную кожную анафилаксию у крыc (ПКА).

Согласно методу Mot. as I. Mota, Immunology 7, 681-699 (1964) антисыворотка (256 кратный ПКА титр) крыс противояичного альбумина была получена и разбавлена 4-х кратно физиологическим раствором. Самцы крыc линии SD (возраст 5 недель) были использованы в качестве подопытных животных в группах, содержащих по 4 животных. Крыс сенсибилизировали путем подкожной инъекции 0,05 мл разбавленного раствора антисыворотки в дорсальную область. Через 48 ч после этой инъекции суспензию тестируемого соединения в водном 0,5 вес/об. % растворе трагаканта перорально ввели крысам, которых в течение суток держали на голодной диете, и через 60 мин им в хвостовую вену инъецировали в количестве 5 мл/кг массы тела физиологического солевого раствора, содержащего 0,4 вес/об.% яичного альбумина и 1,0 вес/об.% Evans Blue. Через 30 мин после последней инъекции, крысы были уcыплены с помощью диоксида углерода, и Evans Blue, выделившийся в дорсальной части, определяли согласно способу Harada's/Harada и др., J.Phаrn. Pharmac, 23, 218-219 (1971). Результаты, полученные на тестируемых группах животных, которые были обработаны тестируемым соединением, были оценены для определения степени ингибирования путем сравнения среднего количества экcсудата красителя, выделяемого в контрольной группе животных, не получавших тестируемого соединения.

Степень ингибирования рассчитывалась по следующему уравнению: (I-B/A) х 100%, где А - количество экcсудированного красителя в контрольной группе; В - количество экcсудированного красителя в тестируемой группе.

Результаты приведены в табл.1.

Эксперимент 2.

Ингибирующее действе in vitro на индивидуальное ФАТ агрегирование тромбоцитов крови.

Образцы крови были получены путем взятия кардиальной пункции у кроликов и одну объемную часть образца немедленно смешали с 0,1 частью 3,8 вес./об.% водного раствора цитрата натрия. Фракцию плазмы, обогащенной тромбоцитами (ТОЦ), получили путем центрифугирования образцов при 150 х 6 в течение 15 мин при комнатной температуре, а фракцию плазмы с пониженным содержанием тромбоцитов (ТПП) получили затем путем последующего центрифугирования при 1.000 х 6 в течение 15 мин. Число тромбоцитов в ТОП разбавили до 6 х 10⁵ на л путем добавления соответствующего количества ТПП фракции. Согласно методу, предложенному Born и др. [G. V.R.Born и др.: J. Physiol 62, 67-68, (1962)] агрегирование тромбоцитов крови определяли турбилиметрическим методом в 6-ти канальном агрегометре (Hemetra-ce/Hemetracer, NKB, Токио, Япония). Аликвоту ТОП (272 л) были предварительно инкубированы с 3 л раствора тестируемого соединения в диметилсульфоксиде в течение 1 мин, и затем простимулированы добавлением x-С_16:0ФАТ (при финальной концентрации 10^-83х10^-8 М) при 37^оС при перемешивании (100 об/мин). Изменения в прохождении света отмечались на протяжении 5 мин. Растворитель (диметилсульфоксид) контролировали одновременно, а ингибирующее действие тестируемых соединений определяли по величине максимального агрегирования. Значения ИК₅₀ рассчитывали по методу наименьших квадратов.

Результаты приведены в табл.2.

Эксперимент 3.

Ингибирующее действие на связывание рецептора ФАТ.

Образцы крови были взяты из сердца кролика. 1 объемную часть каждого образца сразу же смешивали с 1/9 частью 0,077 М раствора двунатриевого этилендиаминтетраацетата. После проведения процедуры, аналогичной, описанной в эксперименте 2, были получены образцы осаждения тромбоцитов крови. Этот образец тромбоцитов крови промыли и, после повторного охлаждения и оттаивания, приводящего к разрыву клеток, он был помещен сверху двух слоев, состоящих из 0,25 М и 1,5 М растворов сукрозы. После центрифугирования при 63,500 х 6 в течение 2 ч, собрали фракцию, расположившуюся на поверхности между 0,25 М и 1,5 М растворами сукрозы, и рассматриваемую как фракцию мембранного рецептора ФАТ. Эксперимент по связыванию рецептора был затем проведен согласно способу, похожему на способ, описанный Hwang и др. [San Bac Hwang и др.: J.Biol. Chem 260, 15639-15645 (1985). Специфическое связывание ³Н-ФАТ было измерено с использованием фильтра Wattman GF/C. Тестируемое соединение растворили в диметилсульфоксиде и разбавили в 100 раз буферным раствором, содержащим 0,5% бычьего сывороточного альбумина. Девять объемных частей раствора, предназначенного для эксперимента по связыванию рецептора, смешали с одной частью раствора тестируемого соединения, приготовленного выше. Процент ингибирования специфического связывания был отложен относительно концентрации тестируемого соединения, и 50% ингибирующая концентрация (ИК₅₀) была рассчитана из линейного участка, связывающего все отложенные точки.

Результаты представлены в табл.3.

Изобретение проиллюстрировано примерами, которые не ограничивают его. Получение некоторых исходных материалов, использованных в этих примерах, проиллюстрировано в последующих приготовлениях.

П р и м е р 1. 3-Трет-бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) - пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин Смесь 500 мг (1,61 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-2-(3-пиридил)тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 500 мг (1,61 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-(дифенилметил)пипе-разина (полученного как описание в препарате 16) 263 мг (1,61 ммоля) диэтилфосфорилцианида, 163 мг (1,61 ммоля) три- этиламина и 10 мл тетрагидрофурана перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. По прошествии этого времени реакционная смесь концентрируется путем выпаривания при пониженном давлении, разбавляется водой и экстрагируется метилхлоридом. Затем растворитель удаляется путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт выпаривания подвергается разделению в хроматографической колонке, наполненной окисью алюминия, с использованием этилацетата в качестве элюента, и в результате получается 840 мг (выход 89%) конечного соединения в виде масла. Данные спектра инфракрасного поглощения (ИК-спектра) (КВr), _макс, см^-1: 3350, 2973, 2934, 2808, 1669, 1367, 1158. Масс-спектр, m/z (%): 601 (М⁺, 0,2), 407 (16), 167 (100).

П р и м е р 2. 4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) ропилкарбамоил] -2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат 0,8 г (1,36 ммоля) 3-трет-бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) -пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолиди- на (полученного как описано в примере 1) растворяется в 15 мл 10% (мас/об) водной соляной кислоты, и полученный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционная смесь нейтрализуется и экстрагируется хлороформом. Растворитель удаляется из экстракта путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт подвергается разделению в хроматогра- фической колонке, наполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида с метанолом в соотношении (объемном) 20:1, и в результате получается 0,5 г (выход 74%) конечного соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (СНСl₃); _макс, см^-1: 3000, 2900, 2800, 1665, 1520, 1450.

Масс-спектр, m/z (%): 501 (М⁺, 4), 167 (100), 125 (48).

Полученное таким образом масло растворяется в этилацетате, и в полученный раствор вводится 4-нормальный раствор хлористого водорода в этилацетате. Выпавшие в осадок кристаллы извлекаются путем фильтрации, и в результате получается желаемый хлоргидрат, имеющий точку плавления 193-195^оС (с разложением).

П р и м е р ы 3-10. Осуществляются процедуры таким же образом, как описано в примере 1, с использованием той же карбоновой кислоты, с той разницей, что используется определяемый для каждого примера аминоалкиламин вместе 4-(3-аминопропил)-1-(дифенилметил) пиперазина, который используется в примере 1, и в результате получаются указанные ниже соединения.

П р и м е р 3. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[2-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается из 4-(2-аминоэтил)-1-(дифенилметил)пиперазинила (известного соединения) с выходом 69%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3375, 2970, 1685, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 587 (М⁺, 4), 265 (48), 167 (100).

П р и м е р 4. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[4-(4-дифенилметил-1-пиперазинил) бутилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 61% из 1-(4-аминобутил)-4-(дифенилметил)пиперазина (полученного как описано в препарате 17). ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3350, 2940, 1685, 1530.

Масс-спектр: m/z (%): 615 (М⁺, 5), 421 (72), 167 (100).

П р и м е р 5. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{2-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазинал]этилкарбамоил}-2-(3-пиридил)-тиа- золидин.

Данное соединение получается с выходом 73% из 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 18).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3340, 2975, 2937, 2814, 1698, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 624 (М⁺, 6), 393 (57), 203 (100).

П р и м е р 6. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{3-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазильнил]пропилкарбамоил}-2-(3-пиридил)- тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 87% из 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 19).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3350, 2973, 2938, 2811, 1698, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 637 (М⁺, 3), 407 (34), 203 (100).

П р и м е р 7. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-{4-[4-бис(4-фторфенил)-метил-1- пиперазинил]бутилкарбамоил}-2-(3-пиридил)-ти- азолидин.

Данное соединение получается с выходом 70% из 1-(4-аминобутил)-4-[бис(4-фторфенил)метил]пиперазина (полученного как описано в препарате 20).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 2970, 2930, 1685, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 651 (М⁺, 2), 421 (36), 203 (100).

П р и м е р 8. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[3-{4-[альфа-(4-хлорфенил)бензил-1- пиперазинил}пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)- тиазолидин.

Далее соединение получают с выходом 76% из 1-(3-аминопропил)-4-[альфа-(4-хлорфенил)бензил] пиперазина (полученного как описано в препарате 23).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3350, 2970, 2830, 1690, 1525.

Масс-спектр, m/z (%): 635 (М⁺, 6), 407 (71), 201 (100).

П р и м е р 9. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[2-(4-дифенилметилен-1-пиперадил) -этилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 70% из 1-(2-аминоэтил)-4-(дифенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 24).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3330, 2974, 2930, 1700, 1544.

Масс-спектр, m/z (%): 598 (М⁺, 34), 323 (45), 262 (100).

П р и м е р 10. 3-трет-Бутоксикарбонил-4(R)-[3-(4-дифенилметилен-1-пиперидил) -пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 91% из 1-(3-аминопропил)-4-(диенилметилен)пиперидина (полученного как описано в препарате 15).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3400, 2980, 1690, 1560.

Масс-спектр, m/z (%): 584 (М⁺, 18), 365 (12), 262 (100).

П р и м е р ы 11-16. Соединения, полученные согласно примерам 3-8, обрабатываются таким же образом, как описано в примере 2, и в результате получаются соединения примеров 11-16, соответственно.

П р и м е р 11. 4(R)-{2-(4-дифенилметил-1-пиперазинил)этилкарбамоил]-2-(3-пирид- ил)- тиазолидин.

Данное соединение, плавящееся при 183-185^оС, получается с выходом 58%.

ИК-спектр поглощения (КВr), _макс, см^-1: 3380, 3270, 1662, 1516.

Масс-спектр, m/z (%): 487 (М⁺, 19), 265 (53), 167 (100).

П р и м е р 12. 4(R)-[4-(4-дифенилметил-1-пиперазинил)бутилкарбамоил] -2(3-пири- дил) тиазолидин.

Данное соединение получается с выходом 93%.

ИК-спектр поглощения (СHCl₃), _макс, см^-1: 3380, 3270, 2950, 1670, 1520.

Масс-спектр, m/z (%) 515 (М⁺, 7), 481 (14), 321 (28), 167 (100).

П р и м е р 13. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метил-1-пиперазинил] этилкарбамоил}-2-(3-пиридил)тиазолидин.

Данное соединение, плавящееся при 162-164^оС, получается с выходом 92%.

ИК-спектр поглощения (KBr), _макс, см^-1: 3380, 3263, 2808, 1658, 1506.

Масс-спектр, m/z (%): 523 (М⁺, 11), 301 (28), 203 (100).

П р и м е р 14. 4(R)-{3-[4-Бис(4-фторфенилэметил-1-пиперазинил]-пропилкарбамо- ил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 92%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3400, 2970, 1605, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 537 (М⁺, 19), 203 (100), 125 (41).

Обработка данного конечного соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате приводит в результате к образованию хлоргидрата, плавящегося при 185-188^оС (с разложением).

П р и м е р 15. 4(R)-{4-[4-Бис(-4-фторфенил)метил-1-пиперазинил]-бутилкарбамоил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 86%.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3400, 2950, 1670, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 551 (М⁺, 3), 293 (10), 203 (100).

Обработка данного соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, приводит к образованию хлоргидрата этого соединения, плавящегося при 188-190^оС (с разложением).

П р и м е р 16. 4(R)-[3-{4-[Альфа-(4-хлорфенил)бензил]-1-пиперазинил}- пропилкарбамоил]-2-(3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат.

Данное соединение получается с выходом 75%.

ИК-спектр поглощения (KBr), _макс, см-¹: 3290, 2940, 2810, 1660, 1520.

Масс-спектр, m/z (%): 535 (М⁺, 6), 201 (195), 165 (100).

Обработка этого соединения 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, приводит к образованию хлоргидрата этого соединения, плавящегося при 188-190^оС (с разложением).

П р и м е р 17. 4(R)-{3-[4-Бис(4-фторфенил)метокси-1-пиперидинил]пропилкарба- моил}- 2-3-пиридил)тиазолидин и его хлоргидрат Смесь 400 мг (1,90 ммоля) 2-(3-пиридил)-тиазолидин-4(R)-карбоновой кислоты, 686 мг (1,9 ммоля) 1-(3-аминопропил)-4-[бис(4-фторфенил)метокси]-пиперидина (полученного как описано в препарате 27). 392 мг (1,9 ммоля) дициклогексилкарбодиимида, 257 мг (1,9 ммоля) 1-оксибензотриазола и 6 мл диметилформамида перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. По окончании этого периода реакционная смесь разбавляется этилацетатом и нерастворимые вещества отфильтровываются. В фильтрат вводится 0,5 нормальный водный раствор гидрата окиси натрия, и смесь экстрагируется этилацетатом. В этилацетатный экстракт вводится 1-нормальный водный раствор соляной кислоты, и водный слой, полученный таким образом, отделяется и подщелачивается путем ввода 2-нормального водного раствора гидрата окиси натрия, после чего он экстрагируется этилацетатом. Экстракт концентрируется путем выпаривания при пониженном давлении, и полученный остаточный продукт выпаривания пропускается через хроматографическую колонку, наполненную окисью алюминия, с использованием смеси этилацетата с этанолом в соотношении (объемном) 20:1 в качестве элюента, и в результате получается 710 мг (выход 68%) конечного соединения в виде масла.

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3400, 3300, 2950, 1665, 1505.

Масс-спектр, m/z (%): 552 (М⁺, 1), 384 (12), 165 (100).

Полученное масло растворяется в этилацетате и в результате обработки полученного раствора 4-нормальным раствором хлористого водорода в этилацетате, как описано в примере 2, получается хлоргидрат этого соединения, плавящийся при 114-117^оС (с разложением).

П р и м е р ы 18 и 19. Осуществляя процедуру таким же образом, как описано в примере 17, но используя пиперидиноалки- ламин, определяемый в каждом примере получают нижеследующие соединения.

Получаются также хлоргидраты этих соединений с количественными выходами путем осуществления процедуры, описанной в примере 2.

П р и м е р 18. 4(R)-{2-[4-Бис(4-фторфенил)метокси-1-пиперидил]-этилкарбамоил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 55% из 1-(2-аминоэтил)-4-[бис(4-фторфенил)метокси] -пиперидина (полученного как описано в препарате 26).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3350, 2930, 1665, 1510.

Масс-спектр, m/z (%): 538 (М⁺, 0,3), 316 (39), 203 (100).

Затем получается хлоргидрат в виде гигроскопического порошка, плавящегося при 75-77^оС.

П р и м е р 19. 4(R)-{3-[4-альфа-оксидифенилметил)-1-пиперидил]-пропилкарбамо- ил}- 2-(3-пиридил)тиазолидин.

Указанное в названии соединение получается с выходом 65% из 1-(3-аминопропил)-4-(альфа-оксидифенилметил)-пипериди- на (полученного как описано в препарате 28).

ИК-спектр поглощения (CHCl₃), _макс, см^-1: 3289, 2942, 1660, 1524.

Масс-спектр, m/z (%): 516 (