Производные оксазола

Производные оксазола

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве веществ, ингибирующих агрегацию кровяных пластинок. Сущность изобретения: производные оксазола ф-лы 1, где R₁ фенил или тиенил; R₂ - водород или низший алкил или вместе с "=С(О)=О-" - тетразол - 1 - ил; X - двухвалентный связывающий радикал, выбираемый из группы: CH=CH, CH₂CH₂, CH₂O; Y - двухвалентный связывающий радикал, присоединенный в 3 или 4 положении фенильного кольца и выбираемый из группы: OCH₂, CH₂-CH₂, CH-CH, 2 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим углеродсодержащим соединениям, обладающим лекарственными и биовоздействующими свойствами, а также к их получению и использованию. В частности, изобретение связывается с производными оксазола, которые являются ингибиторами агрегации кровяных пластинок.

Известна химия стирилоксазолов формулы CHCH в которой R является водородом, пара-метокси-, орто-гидрокси- и 3,4-метилендиокси-группой.

Известен класс аксазол-2-полиуглеродных алифатических монокарбоновых кислот, арилированных в положении 4 и/или 5 оксазольного кольца формулы R¹ в которой каждый из заместителей R² и R³ является членом группы, состоящей из незамещенных фенильных, нафтильных, тиенильных и фурильных радикалов, замещенных заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогеновых, низших алкильных, низших алкокси-, нитро- и трифторметильных радикалов, и в которой R¹ выбирается из группы, состоящей из карбоксиалкильных и карбоксилалкенильных радикалов, каждый из которых содержит от 2 до 5 атомов углерода, и амидов, производных гидроксамовой кислоты, низших алкиловых сложных эфиров и низших алканоилокси-низших алкиловых сложных эфиров из них. Соединения известного патента включают эффективное в клинике противовоспалительное средство, известное обычно как оксапрозин (R²=R³=фенил, R¹=(CH₂)₂COOH).

Известны серии производных 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-в]-хинолинильного простого эфира формулы O в которой между прочим R₁ и R₂ являются водородом, а "alk-Y" является остатком алкановой кислоты и сложного эфира.

Известны соединения имеющие циклическую аденозинмонофосфат (АМФ) фосфодиэстеразную ингибирующую активность и являющиеся полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок и/или в качестве карбиотонических средств.

Известен ряд трифенилимидазол-2-илоксиалкановых кислот формулы в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый является Н, галогеном, алкилом, алкокси-группой и трифторметилом; n является целым числом от 1 до 10, а R⁷ является Н, ионами щелочного металла, алкильной или бензильной группой. Эти соединения являются полезными при лечении тромбоэмболической, воспалительной и/или атеросклеротической болезни у человека. Особенно предпочтительный член серий, в котором от R¹ до R⁶является водородом, n является 7, а R⁷ является натрием (идентифицируемый в области техники как октимибат натрия), описан как обладающий противоагрегаторной активностью и разрабатывается в клинике в качестве антигиперлипидемического средства.

По своей полнейшей особенности изобретение относится к производным оксазола формулы 1 X в которых R₁, R₂, X, Y определяются ниже и которые являются ингибиторами аденозиндифосфата и индуцированной коллагеном агрегации человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, и особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок млекопитающих Другой пример осуществления изобретения относится к солям щелочных металлов карбоновых кислот указанных производных оксазола, где R₂ является водородом.

Изобретение относится к ингибиторам агрегации кровяных пластинок у млекопитающих, имеющих формулу 1 X в которой R₁ фенилом или тиенилом; R₂ водородом, низшим алкилом или вместе с СО₂ тетразол-1-илом; Х двухвалентно-связывающей группой, выбираемой из группы, состоящей из CH₂CH₂, CH=CH и CH₂O; Y двухвалентно-связывающей группой, присоединенной в 3- или 4-положение фенила, выбираемой из группы, состоящей из OCH₂- CH₂CH₂ и CH=CH; или когда R₂ водородом, солью щелочного металла его.

Термин "низший алкил" относится к разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атома углерода; в частности метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил и третичный бутил. Термин "низший алканол" обозначает спирт, имеющий 1-4 атома углерода и определенный термином "низший алкил". Термин "соли щелочного металла" охватывает щелочные металлы и наиболее предпочтительно натрий и калий. Когда "двухвалентно-связывающей группой Х является CH₂O", углерод ковалентно связывается с оксазолом, а кислород ковалентно связывается с замещенной фенильной группировкой.

Когда "двухвалентно-связывающей группой Y является СH₂O", кислород ковалентно связывается с фенилом, а углерод ковалентно связывается с карбоксильной функцией.

Согласно изобретения, соединения, характеризуемые формулой 1 X (а) гидролиз соединения формулы I^a X в которой R₂^a является низший алкил; а R₁, X и Y такими, как это определено выше, до соответствующей кислоты; или (б) этерификацию соединения формулы I^в X в которой R₁, X и Y являются такими, как определено выше, низшим алканолом; или (в) восстановление соединения формулы (II) CHCH в которой R₁, R₂ и Y являются такими, как определено выше, чтобы получить соединение формулы (III) CH₂CH в которой R₁, R₂ и Y являются такими, как определено выше; (г) алкилирование соединения формулы (IV) X в которой R₁ и Х являются такими, как определено выше, а ОН присоединяется в положение 3- или 4-фенила с помощью В_rСН₂СООR₂^a в котором R₂^a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (V) X в которой R₂^a является низшим алкилом; R₁ является таким, как определено выше, а Х СН₂СН₂, СН=СН; или (д) алкилирование 3- или 4-замещенного фенила формулы (VI) Y^aCO₂R^a₂ в которой Ya является СН₂О или СН₂СН₂, а R₂^a низшим алкилом с помощью оксазола формулы (VII) CH₂Br в которой R₁ является фенилом или тиенилом, чтобы получить соединение формулы (VIII) Y в которой R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, а Y^a является СН₂О или СН₂СН₂; (е) реакцию взаимодействия трифторметансульфонатного сложного эфира соединения формулы (IX) CH₂CH в которой R₁ является фенилом или тиенилом, а ОН присоединенным в 3- или 4-положение фенила с H₂C=CHCOOR₂^a, в котором R₂^a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (Х) CH₂O в которой R₁ является фенилом или тиенилом, а R₂^a низшим алкилом; (ж) реакцию взаимодействия соединения формулы (ХI) CH₂O в которой R₁ является фенилом, а формильная группировка присоединяется в положение 3- или 4-фенила с триметилфосфонатным производным CH₂COOR₂^a, в котором R₂^a является низшим алкилом, чтобы получить соединение формулы (XII) CH₂O в которой R₁ и R₂^а являются такими, как определено выше; (з) реакцию взаимодействия соединения формулы (XIII) OCH₂CO₂R^a₂ в которой R₂^a является низшим алкилом, а боковая цепь присоединяется в положение 3- или 4-фенила с фосфонатоксазолом формулы (XIV) CH₂PO(OCH₃)₂ в которой R₁ является фенилом или тиенилом, чтобы получить соединение формулы (XV) CHCH в которой R₁ является фенилом или тиенилом, а R₂^a низшим алкилом; (и) обработку соединения формулы (XVI) X в которой Х и Y являются такими, как определено выше; (к) азидом три-н-бутилолова, чтобы получить тетразол формулы (XVII) X в которой Х и Y являются такими, как определено выше.

Следующие схемы получения показательных соединений формулы I поясняют следующим способом.

Схема I изображает получение соединений формулы I, получаемых из фенилпропионовой и окричной кислот. Алкилиpование натриевой соли гидроксифенилпропионовой кислоты (2) или гидроксикоричной кислоты (3) дезилбромидом (1), за которым следует образование оксазола, обеспечивающее фенолы (4) и (5), которые были алкилированы с помощью сложного эфира 2-бромалкановой кислоты, чтобы получить сложные эфиры (6) и (7) соответственно.

Последующий гидролиз с помощью водной щелочи дает соответствующие кислоты (8) и (9). Насыщенные соединения (6) и (8) были синтезированы из ненасыщенных предшественников (7) и (9) путем гидрогенизации, предпочтительно каталитической, которую можно проводить также в фенольной стадии, как это показано в схеме.

Схема 2 представляет альтернативный метод получения сложных эфиров (7), включающий реакцию сочетания диметилфосфоната (11), полученного из бромида (10) через реакцию Арбузова, описанную Шредером и др. (D.C.Schroeder. et al J. Org. Chem. 27, 1098-1101 (1962), с функционализированным альдегидом (12). Протонные ЯМР данные показывают, что ненасыщенные соединения были преимущественно, если не исключительно, в транс-конфигурации.

Схема 3 представляет получение соединений формулы I, включающих атом кислорода в связь между арильным и оксазольным циклами. Бромирование 4,5-дифенил-2-метилоксазола согласно модификации методики Элдоус и др. (D.L. Aldous et. al. J. Org.Chem. 25, 1151-1154 (1060), используя II-бромсукцинимид в четыреххлористом углероде при нагревании с обратным холодильником в присутствии 2,2^l-азобис-(2-метилпропионитрила), дает бромид (13). Алкилирование гидроксибензальдегида (14) с помощью бромида (13) в присутствии карбоната калия при кипячении с обратным холодильником дает альдегид (15), который был превращен в сложный эфир (16) путем модификации Уадсворта-Эммонса реакции Виттига, согласно Уадсворта (W.S.Wadsworth, Org.Raections, 25, 73-252 (1978). Обычный щелочной гидролиз сложного эфира (16) дает карбоновую кислоту (17). Насыщенный сложный эфир (18) и кислота (19) были синтезированы путем алкилирования сложного эфира 3-гидроксифенилпропионовой кислоты (20) в присутствии карбоната калия и последующего гидролиза.

Схема 4 представляет получение соединений формулы I, в которой связывающий радикал Y является "CH₂CH₂", а Х является CH₂CH₂ или CH=CH. Трифлат (трифторметансульфонат) (22) был синтезирован из оксазол-фенола (21) путем обработки ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в пиридине. Реакция сложного трифторметансульфонатного эфира (22) с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии Рd-катализатора приводит к образованию сложного эфира коричной кислоты (23). Индуцированный основанием гидролиз соединения (23) дает кислоту (26). Каталитическое гидрирование сложного эфира коричной кислоты (14) дает насыщенный сложный эфир (24), который был превращен в кислоту (25) при водных щелочных условиях.

Схема 5 показывает получение соединений формулы I, когда "Х связывающая группа" является CH₂O, а "Y-боковую цепь связывающая группа" OCH₂. Моноацетат резорцина (27) был алкилирован метиловым эфиром бромуксусной кислоты, чтобы получить (28), который был растворен в метанольном растворе хлористого водорода, чтобы получить фенол (29). Алкилирование фенола (29) с помощью бромида (10) дает сложный эфир оксазола (30), который был гидролизован до карбоновой кислоты (31): используя водный раствор гидроокиси.

Схема 6 показывает получение соединений формулы I, в которой два фенильных цикла заменяются тиофеновыми циклами в двух возможных региоизомерных формах. Производные 2-метил-4,5-(2- или 3-тиенил)-оксазола (32) были получены по методу Дэвидсона (D.Davidson et al. J.Org.Chem. 2, 329-334 (1037) из 2- или 3-тиофен-карбоксальдегида. Металлация соединения (32), используя н-бутиллитий, за который следует добавление бромистого бензила (33), дает оксазолы (34). Фенольная защитная группа диметил-(1,1-диметилэтил)-силана была удалена путем использования фтористого н-бутиламмония, чтобы получить фенолы (35). Обычное алкилирование с помощью метилового эфира бромуксусной кислоты дает сложные эфиры (36), которые были гидролизованы до карбоновых кислот (37) с помощью водного раствора гидроокиси.

Схема 7 показывает получение соединений формулы I, в которой остаток карбоновой кислоты заменяется тетразольным гетероциклом. Обработка фенола (21) бромацетонитрилом и карбонатом калия дает нитрил (38), который был превращен в тетразол (39) с помощью азида три-н-бутилолова.

Соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы I обычно получаются растворением кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, добавлением молярного эквивалента щелочного основания, такого как метоксид натрия, и осаждением осадка соли или выпариванием растворителя.

Как установлено выше, соединения формулы I имеют фармакологические свойства, которые делают их особенно полезными в качестве ингибиторов агрегации кровяных пластинок (тромбоцитов).

Агрегация тромбоцитов считается частью сложного физиологического механизма образования тромба в сосудистой системе. Тромбоэмболическое явление, т. е. образование тромбов, связывается с гемостазом и рядом болезненных состояний у млекопитающих, включая тромбофлебит, флеботромбоз, церебральный тромбоз, коронарный тромбоз и ретинальный сосудистый тромбоз. Повышение в склонности к агрегации тромбоцитов, иногда называемое адгезивностью ("прилипаемостью") тромбоцитов, наблюдается после родов, хирургических операций, таких как хирургия шунтирования коронарной артерии, трансплантация органа, пластическая операция на сосудах, имплантации искусственных клапанов сердца, не говоря о других, и при ишемической болезни сердца, атеросклерозе, множественном склерозе, внутричерепных опухолях, тромбоэмболизе и гиперлипемии; ссылка на Поплавски и др. (A.Poplauski et. al. J.Artjerosclerosis Research, 8, 721 (1968). Таким образом, соединения изобретения, которые имеют антитромбогенные свойства (ингибируют агрегацию кровяных пластинок), являются полезными при предупреждении или лечении состояний, включающих агрегацию тромбоцитов и тромбоз, такой как указывалось выше. Также считается, что рассматриваемые соединения имеют антиметастатический потенциал ввиду их свойств ингбирования тромбоцитов.

Фармакологические свойства рассматриваемых соединений могут быть продемонстрированы обычными ин витро и ин виво биологическими испытаниями, такими как следующие.

ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА IN VITRO.

Агрегометр (прибор для измерения агрегации) был использован по методу Борна (C. V.R.Born J.Physiol (London), 1962, 162, 67-68), который модифицирован Мустардом и др. (Mustard J.F. et. al. J.Lab.Ghem.Med. 1964, 64, 548-599), чтобы оценить ин витро активность различных соединений относительно ингибирования аденозин-дифосфатом (АДФ) и коллагеном индуцированной агрегации тромбоцитов. Рука добровольца-донора очищается с помощью 70%-ного этилового спирта. Стерилизованные шприц объемом 20 мл и игла были использованы, чтобы отобрать 20 мл крови. Кровь немедленно добавляется в трубку для испытания, содержащую 3,8% -ный цитрат натрия, чтобы предупредить свертывание крови (1 ч. цитрата на 9 ч. крови).

Обогащенная тромбоцитами плазма (ОТП) была выделена центрифугированием в течение 10 мин со скоростью 10000 об/мин (140 хо) из цитратной (3,8%) крови человека. Все стеклянные изделия, используемые для получения ОТП, обрабатываются силиконом. АДФ в конечной концентрации 0,5 мкг/мл или 0,05 мл коллагеновой суспензии, полученной по методу, описанному Эвансом и др. (Evanas G. et. al. J.Exp.Med. 1968, 128, 877-894), был использован, чтобы индуцировать агрегацию. Различные испытуемые соединения были растворены в диметилсульфоксиде (ДМСО) с тем, чтобы 5 мкл, добавленного к обогащенной тромбоцитами плазме, дали бы требуемую концентрацию для испытания. Контрольные испытания с наполнителем были осуществлены и сравнены с агрегацией, индуцированной в обогащенной тромбоцитами плазме, содержащей различные концентрации испытуемых соединений. Кривые ответной реакции на дозу были получены и величины Ингибирующей Концентрации (IC₅₀) были вычислены или процент ингибирования при 32 мкг/мл был отмечен. В этом испытании величины IC₅₀для дипиридамола в клинике антитромбогенного средства, являются 512 мкг/мл против АДФ и 245 мкг/мл против коллагена.

Результаты представляются в табл.1 и 2 ниже для различных соединений и родственных прототипных соединений.

ИНГИБИРОВАНИЕ ТРОМБОЗА, ИНДУЦИРОВАННОГО ЛАЗЕРОМ, IN VIVO.

Метод тромбоза, индуцированного лазером, является модификацией методики, разработанной Сандерсом и др. (Sanders, A.G. в Brit. of Exp.Pathol, 1954, 35, 331) и Грантом и др. (Grant, L. et. al. в Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1965, 119, 1123). Подробное описание этого метода описано Флемингом и др. (Fleming J. S. et. al.) в книге Тромбоциты и Тромбоз, издатели Серябин и Шерри, Балтимор, Универсал Парк Пресс, с,247-262, 1974 (в Plateles and Thrambosis A. Scriabane and S. Sherry. ads. Baltimore, Univ Park Press) и таким образом включается ссылкой.

Слуховые камеры Луцита хронически были имплантированы взрослым английским вислоухим кроликам. Животные были приведены в спокойное лежачее состояние в положении супинации. Локалированное микрососудистое повреждение было вызвано путем фокусирования отдельного луча рубинового лазера через микроскоп в полость (просвет) сосуда с диаметром 10-60 мкм. Это вызывает образование маленького тромба, состоящего из тромбоцитов, собранных вокруг сердцевины одного или двух поврежденных эритроцитов. Зона тромбов была определена в результате двух перпендикулярных измерений, сделанных путем использования окуляра микрометра. Среднюю зону тромбов (мкм²), полученную для 10 испытаний каждого кролика, используют в качестве контрольной величины. Испытуемое соединение было введено перорально и последозовые испытания были осуществлены при выбранных периодах времени. Фармакологическая активность была оценена путем сравнения до и последозовых соседних зон, тромбов.

В приведенной выше биолазерной модели тромбоза соединение примера 6 проявляет 53%-ное ингибирование тромбоза при пероральной дозе 10 мг/кг, 38% -ное ингибирование при дозе 3 мг/кг и 23%-ное ингибирование при дозе 1 мг/кг живого веса.

Дозировка, применяемая в терапевтических способах изобретения, варьирует с изменением формы введения, конкретно выбранного соединения, испытуемого субъекта и требуемого эффекта. Подходящие эффективные дозы для животных варьируют в пределах 0,1-50 мг/кг живого веса перорально и 0,05-10 мг/кг живого веса парентерально (большей частью характеризуются как подкожная, внутримышечная и внутривенная инъекции). Предполагается, что эффективная унифицированная доза для человека варьирует в пределах 1-100 мг и предпочтительно 0,5-20 мг, вводимой от одного до трех раз в день. В соответствии с общепринятой клинической практикой эффективная доза может быть определена путем введения соединения формулы I при дозировке, значительно меньшей чем доза соединения, которая должна быть эффективной, и затем увеличением дозировки с незначительными возрастаниями до тех пор, пока не достигается требуемый эффект.

При проведении рассматриваемых здесь терапевтических способов действующий ингредиент формулы I или соли щелочных металлов карбоновых кислот формулы I предпочтительно вводятся вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Подходящими лекарственными формами для перорального использования являются таблетки, диспергируемые порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Примерами парентеральных лекарственных форм являются растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии и тому подобные. Композиции для перорального использования могут содержать один или более обычных адъювантов, таких как подслащиващие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, красящие вещества и консервирующие средства, для того, чтобы обеспечить композицию подходящей фармацевтической элегантности (изящества). Таблетки могут содержать действующий ингредиент в смеси с обычными фармацевтически приемлемыми наполнителями, включая инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза и тальк; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, такие как крахмал и альгиновую кислоту; связующие средства, такие как крахмал, желатина и акация, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми по известным методам, чтобы задерживать дезинтеграцию и поглощение в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивать длительное действие в течение продолжительного периода времени. Подобным образом суспензия, сиропы и эликсиры могут содержать действующий ингредиент в смеси с любыми обычными наполнителями, применяемыми для получения таких композиций, такими как суспендирующие средства (например метилцеллюлоза, трагакант и альгинат натрия), смачивающие вещества (например лецитин, полиоксиэтиленстеарат) и консервирующие средства, такие как этиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Капсулы могут содержать действующий ингредиент самостоятельно или смешанного вместе с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Инъецируемые композиции составляют, как это известно в данной области техники, и могут содержать соответствующие диспергирующие или смачивающие вещества и суспензирующие средства, идентичные или подобные с таковыми, упомянутыми выше.

Следующие примеры представляются с целью показа, а не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение каким-либо образом, ввиду того, что многие вариации изобретения являются возможными в пределах сущности изобретения.

В следующих примерах, все температуры представляются в градусах стоградусной шкалы. Температуры плавления были зарегистрированы на приборе Томаса-Гувера для капиллярного определения точки плавления и являются неисправленными. Спектры протонного магнитного резонанса (¹Н-ЯМР) были записаны на спектрометре Брукер АМ 300, Брукер WМ 360 или Вариан Джемини. Все спектры были определены в CDCl₃ или ДМСО-d₆, если не указано особо, и химические сдвиги сообщаются в единицах дельта, сдвигаемых в слабое поле от внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМС), а константы взаимодействия между протонами сообщаются в герцах. Виды расщепления обозначаются следующим образом: с, синглет; д, дублет; т. триплет; кв. квартет; м, мультиплет; уш, уширенный пик и дд, дублет дублетов.

П р и м е р 1. Метиловый эфир 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусной кислоты CH₂CHOCH₂CO₂CH₃ Cмесь 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенола (3,41 г, 10 ммолей), карбоната калия (1,52 г, 11 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество), метилового эфира бромуксусной кислоты (1,68 г, 11 ммолей) и ацетонитрила (32 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. После 90 мин смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют, чтобы получить в остатке масло, которое подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов, этилацетата и триэтиламина (75: 25: 1) дает метиловый эфир 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксусной кислоты (3,59 г, 86%) в виде вязкого масла.

Анализ: для C₂₆H₂₃NO₄: Вычислено: C 75,54; H 5,61; N 3,39.

Найдено: C 75,57; H 5,67; N 3,41% ^IH-ЯМР (CDCl₃) : 3,14 (4H, c); 3,76 (3H, c.); 4,60 (2H, c.); 6,75 (1H, дд. J=8 Гц, J^l=2,5 Гц); 6,90 (1Н, д. J=8 Гц); от 7,15 до 7,40 (7Н, м.) и от 7,50 до 7,75 (4Н, м.).

П р и м е р 2. 2-[3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусная кислота CH₂CHOCH₂CO₂H Смесь метилового эфира 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксус-ной кислоты (2,25 г, 5,5 ммолей), 3N раствора гидроокиси натрия (5,5 мл) и метанола (50 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником на паровой бане. После 5 мин смесь охлаждают, метанол выпаривают и остаток разбавляют водой. Подогревание дает раствор, который разбавляют 1 N раствором соляной кислоты до pH 3, чтобы получить маслянистый осадок. Смесь экстрагируют с помощью CH₂Cl₂ и органические экстракты промывают дважды водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия. Концентрирование после высушивания над сульфатом натрия дает в остатке бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают дважды из смеси гексанов и CH₂Cl₂ (2:1), чтобы получить 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси]-уксусную кислоту (1,74 г, 80%), т.пл. 153,3-154,5^оС.

Анализ: для C₂₅H₂₁NO₄: Вычислено: C 75,18; H 5,30; N 3,51.

Найдено: C 75,15; H 5,35; N 3,30% ^IH-ЯМР (ДМСО-d₆) : 3,12 (4Н, м.); 4,64 (2Н, с.); 6,73 (1Н, дд. J=8Гц, J^l= 2 Гц); 6,88 (2Н, м.); 7,20 (1Н, т. J=8 Гц); 7,30-7,50 (6Н, м.) и 12,98 (1Н, уш.с.).

Металлический натрий (0,58 г, 25 мг/атом) растворяют в метаноле (10 мл) и 1 мл этого раствора разбавляют метанолом (20 мл). Добавляют 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусную кислоту (100 г, 2,5 ммоля) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Выпаривание растворителя дает в остатке твердое вещество бежевого цвта, натриевую соль 2-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси] -уксусной кислоты (1,06 г, 100), т.пл. 278-280^оС.

Анализ: для C₂₅H₂₀N₄Na0,2H₂O: Вычислено: C 70,65; H 4,84; N 3,30; H₂O 0,85.

Найдено: C 70,46; H 4,75; N 3,32; H₂O 0,60% I ^IH=ЯМР (Д₂О) : 2,55 (4Н, уш.с.); 4,19 (2Н, с.); 6,20 (1Н, д. J=7,5 Гц); 6,45-6,70 (5Н, м.); 6,79 (1Н, т. J=7,5 Гц) 6,90-7,30 (7Н, м.).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] уксусной кислоты CH₂CHOCH₂CO₂CH₃ Смесь 4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенола (6,00 г, 17 ммолей), метилового эфира бромуксусной кислоты (2,96 г, 1,83 мл, 19 ммолей), карбоната калия (2,91 г, 21 ммолей), йодистого калия (каталитическое количество) и ацетонитрила (80 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После 1 ч смесь охлаждают, фильтруют и растворитель удаляют, чтобы в остатке получить кристаллическое твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью гексанов и фильтруют, чтобы получить метиловый эфир 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенокси] -уксусной кислоты (7,27 г, 100%). Аналитический образец получают перекристаллизацией навески в 2,25 г из метанола, чтобы получить 1,70 г чистого вещества, которое имеет т.пл. 122-125^оС.

Анализ: для C₂₆H₂₃NO₄: Вычислено: C 75,53; H 5,61; N 3,39.

Найдено: C 75,30; H 5,86; N 3,39% ^IH-ЯМР (CДСl₃) : 3,11 (4Н, с.); 3,77 (3Н, с.); 4,60 (2Н, с.); 6,84 (2Н, д. J=8 Гц); 7,18 (2Н, д. J=8,5 Гц); 7,20-7,50 (6Н, м.); и 7,60-7,80 (4Н, м. ).

П р и м е р 4. 2-[4-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусная кислота.

CH₂CHOCH₂CO₂H Смесь метилового эфира 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси] -уксус-ной кислоты (5 г, 12 ммолей), 5 N раствора гидроокиси натрия (7,26 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане в течение 45 мин. Раствор концентрируют под вакуумом, разбавляют водой и 2 N раствором HCl и белое твердое вещество отфильтровывают. Перекристаллизация из метанола дает 2-[4-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-уксусную кислоту (2,88 г, 59% ), т.пл. 147-149^оС.

Анализ: для C₂₅H₂₁NO₄: Вычислено: C 75,17; H 5,30; N 3,51.

Найдено: C 75,03; H 5,50; N 3,44% ^IH-ЯМР (ДМСО-d₆) : 3,11 (4Н, уш.с.); 4,68 (2Н, с.); 6,90 (2Н, уш.с.); 7,24 (2Н, д. J=6 Гц); от 7,30 до 7,90 (10 Н, м.); и 13,10 (1Н, уш.с.).

П р и м е р 5. Этиловый эфир 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты CH₂CH Смесь 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенилтрифторметансульфоната (11,8 г, 25 ммолей), этилового эфира акриловой кислоты (5,01 г, 50 ммолей), триэтиламина (10,12 г, 100 ммолей), ацетата палладия 11 (0,28 г, 1,25 ммоля), 1,3-бис-(дифенилфосфин)-пропана (0,52 г, 1,25 ммоля) и ДМФА (100 мл) перемешивают при 90^оС в атмосфере азота. После 2 и 6 часов добавляют дополнительно ацетата палладия 11 (0,28 г, 1,25 ммоля) и 1,3-бис-(дифенилфосфин)-пропана (0,52 г, 1,25 ммоля). После 22 ч смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают трижды водой и один раз насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь гексанов и этилацетата (3:1) в качестве элюента, чтобы получить этиловый эфир 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты (9,37 г, 88%) в виде масла.

Анализ: для C₂₈H₂₅NO₃: Вычислено: C 79,41; H 5,96; N 3,31.

Найдено: C 79,20; H 6,21; N 3,45% ^IH-ЯМР (СДСl₃) : 1,31 (3Н, т. J=7 Гц); 3,17 (4Н, м.); 4,24 (2Н, кв. J=7 Гц); 6,41 (1Н, д. J=16 Гц); 7,20-7,50 (1Н, м.); 7,50-7,80 (5Н, м.).

П р и м е р 6. Гексановый сольват гидрата 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил]-2-пропеновой кислоты CH₂CH Смесь этилового эфира 3-[3-[2-(405-дифенил-2-оксазолил(-этил]-фенил]-2-пропе-новой кислоты (1,50 г, 3,5 ммоля), 3 N раствора гидроокиси натрия (3,5 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане. После 25 мин смесь охлаждают, концентрируют, разбавляют водой и с помощью разбавленного раствора соляной кислоты делают pH 1. Смесь экстрагируют трижды с помощью CH₂Cl₂. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают на сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (9: 1) в качестве элюента, чтобы получить 3-[3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил] -фенил] -2- пропеновую кислоту (1,400 г, 100%) в виде гидратированного гексанового сольвата после перекристаллизации из смеси гексанов и CН₂Cl₂ (3:1), т.пл. 114-115^оС.

Анализ: для C₂₆H₂₁NO₃0,6C₆H₁₄ x x0,2H₂O: Вычислено: С 78,88; H 6,67; N 3,11; H₂O 0,70.

Найдено: C 78,54; H 6,86; N 3,04; H₂O 0,21% ^IH-ЯМР (СДСl₃) , 0,86 (3Н, т. J=7 Гц); 1,25 (4Н, м.); 3,19 (4Н, с.); 6,44 (1Н, д. J=16 Гц); от 7,25 до 7,70 (14 Н, м.) и 7,75 (1Н, д. J=16 Гц).

П р и м е р 7. Этиловый эфир 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазоли)-этил]-бензолпропановой кислоты CH₂CH Раствор этилового эфира 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенил-2-пропено- вой кислоты (1,02 г, 2,4 ммоля) в этилацетате (50 мл) гидрируют над 10% палладия на древесном угле (0,06 г) при давлении 35 фунтов/дюйм² (2,4584 атм. ). После 27 ч смесь фильтруют, концентрируют и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и гексанов (9: 1) в качестве элюента. Элюирование дает этиловый эфир 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановой кислоты (0,92 г, 90%) в виде масла.

Анализ: C₂₈H₂₇NO₃: Вычислено: C 79,04; H 6,40; N 3,30.

Найдено: C 79,12; H 6,72; N 3,30% ^IH-ЯМР (СДСl₃) : 1,22 (3Н, триплет, J=7 Гц); 2,59 (2Н, т. J=8 Гц); 2,93 (2Н, т. J=8 Гц); 3,14 (4Н, с.); 4,11 (2Н, кв. J=7 Гц); 7,00-7,50 (10 Н, м.); и 7,50-7,70 (4Н, м.).

П р и м е р 8. 3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановая кислота CH₂CH Смесь этилового эфира 3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-бензолпропановой кислоты (1,85 г, 4,3 ммоля), 3N раствора гидроокиси натрия (4,4 мл) и метанола (100 мл) нагревают на паровой бане. После 20 мин смесь концентрируют, разбавляют водой и 1 N раствором соляной кислоты до pH 1 и экстрагируют с помощью CH₂Cl₂. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы в остатке получить белое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси гексана и CH₂C_l2 дает 3-[2-(4,5-дифенил- 2-оксазолил)-этил]-бензолпропановую кислоту (1,58 г, 91%), т.пл. 119-120^оС.

Анализ: для C₂₆H₂₃NO₃: Вычислено: C 78,57; H 5,84; N 3,53.

Найдено: С 78,61; H 5,96; N 3,31% ^IН-ЯМР (СДСl₃) : 2,64 (2Н, т. J=8 Гц); 2,93 (2Н, т. J=7 Гц); 3,14 (4Н, с.); 7,05-7,50 (10Н, м.); 7,50-7,75 (4Н, м.).

П р и м е р 9. Метиловый эфир [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этил]-фенокси]-ук- сусной кислоты CHCHOCH₂CO₂CH₃ Металлический натрий (260 мг, 11 мг/атома) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют диметиловый эфир [(4,5-дифенил-2-оксазолил)-метил]-фосфиновой кислоты (3,89 г, 11 ммолей), за которым следует метиловый эфир (3-формилфенокси)-уксусной кислоты (2 г, 10 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин до того, как ее концентрируют и разбавляют 2 N раствором HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH₂Cl₂, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, чтобы получить в остатке желтое масло. Это масло объединяют с сырым веществом из реакции, осуществленной из 2 г фосфоната и 985 мг альдегида, и хроматографируют на конке с силикагелем. Элюирование с помощью смеси гексанов и диэтилового эфира (3: 2) дает метиловый эфир [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксусной кислоты в виде сольвата диэтилового эфира (2,92 г, 46%) после перекристаллизации из диэтилового эфира, т.пл. 79-82^оС.

Анализ: для С₂₆Н₂₁NO₄0,4C₄H₁₀O: Вычислено: С 75,34; H 5,58; N 3,23.

Найдено: C 75,35; H 5,47; N 3,17% ^IH-ЯМР (СДСl₃) : 1,26 (1,25 Н, т. J=7 Гц); 3,53 (0,75 Н, кв. J=7 Гц); 3,88 (3Н, с.); 4,73 (2Н, с.); 6,94 (1Н, дд. J=7,5 Гц, J^l=2 Гц); 7,06 (1Н, д. J= 16 Гц); 7,14 (1Н, т. J=2 Гц); 7,20-7,55 (8Н, м.); 7,60 (1Н, д. J=16 Гц) и 7,70-7,90 (5Н, м.).

П р и м е р 10. [3-[2-(4,5-Дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси]-уксусная кислота CHCHOCH₂CO₂H Смесь метилового эфира [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксус- ной кислоты (1,00 г, 2,5 ммоля), 5N раствора гидроокиси натрия (2 мл) и метанола (15 мл) нагревают на паровой бане в течение 10 мин до того, как ее концентрируют. Разбавление водой и 2N раствором HCl дает желтое твердое вещество, которое объединяют с сырым продуктом реакции, осуществленной из 1,46 г сложного эфира, используя 3 мл 5 N NaOH в 40 мл метанола. Перекристаллизация из этанола дает [3-[2-(4,5-дифенил-2-оксазолил)-этенил]-фенокси] -уксусную кислоту (1,70 г, 70%), т.пл. 213-215^оС.

Анализ: для C₂