Способ получения n-фенилпиразолов

Способ получения n-фенилпиразолов

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям с антипаразитарной активностью в отношении членистоногих, растительных нематод и червеобразных паразитов. Сущность изобретения: соединения формулы I где радикалы имеют различные значения. Способ получения заключается во взаимодействии фенилгидразина формулы II с соединением формулы III (Y)(R⁶)C = C(R⁸)(R⁴) с необязательным выделением соединения формулы IY и последующими альтернативными превращениями соединений формулы I. 8 табл.

Изобретение относится к способу получения новых N-фенилпиразолов, обладающих ценными антипаразитарными свойствами в отношении членистоногих, растительных нематод и червеобразных паразитов.

Известны эксперименты по получению 4,6-диаминопиразоло[3,4-d]пиримидинов, которые согласно их предположениям должны были обладать полезными фармакологическими свойствами. В качестве исходных соединений использовали 5-амино-4-цианопиразолы, содержащие в положении 1 атом водорода, метильную группу, гидроксиэтильную группу или фенильную группу, замещенную одним или более атомами хлора и/или метильными группами, а в положении 3 атом водорода, метильную группу, фенильную или бензильную группу [1] Однако такие пиразольные соединения не обеспечивают получения полезных терапевтических (антималярийных) 4,6-диаминопиразоло[3,4-d]пиримидинов.

Известны некоторые 5-амино-1-фенилпиразолы, которые являются ценными веществами в отношении улучшения воспалительных состояний у теплокровных животных: такие соединения содержат в положении 3 атом водорода или низшую алкильную группу, а в положении 4-карбамоильную или цианогруппу [2] Известны 4-нитропиразолы, которые оказались полезными веществами в отношении индукции сбрасывания фруктов с фруктовых растений [3] Известна широкая группа 1,4-дизамещенных-3-нитропиразолов, как веществ, обладающих антимикробиальными, паразицидными и гербицидными свойствами: указывается, что высокая биологическая активность соединений ограничена 3-нитропиразолами, причем отличительным признаком таких соединений является 3-нитропиразольные ядра [4] Известен способ получения 4-тиоцианотопиразоловых соединений, которые являются ценными бактерицидными препаратами [5] Известны некоторые пиразолсульфонамиды, обладающие антитромбогенными свойствами [6] Ни в одной из предыдущих публикаций не описывалось и не предполагалось, что соединения общей формулы I обладают или могут обладать активностью в отношении членистоногих, червей или растительных нематод.

Целью изобретения является разработка способа получения N-фенилпиразолов, обладающих антипаразитарными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения N-фенилпиразолов общей формулы I (I) где Y циано- или нитрогруппа, С₁-С₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галоида, группа RSO₂, RSO или RS, где R-C₁-C4 алкил с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или несколькими галоидами, или алкоксикарбонильная группа с прямой или разветвленной цепью с 2-7 атомами углерода, Z-C₁-C₄ алкил с прямой или разветвленной цепью, или группа -NR¹R²-, где R¹ и R² одинаковые или различные и являются водородом или группой R⁵CO-, где R⁵ алкил или алкоксил с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, возможно замещенный галоидом или С₃-С₆-циклоалкил, или NR¹R²-сукцинимидо-группа или группа, где один или оба заместителя из числа R¹ и R² являются С₁-С₄- алкилом с прямой или разветвленной цепью, которые необязательно могут быть замещены алкоксикарбонилом с прямой или разветвленной цепью с 2-5 атомами углерода, или один из заместителей из числа R¹ или R² являются С₃-С₆-циклоалкилом, а другой водородом, R³ галоген, алкил или алкоксил с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода, незамещенные или замещенные одним или несколькими галоидами, С₁-С₄ алкилтио- или алкилсульфинильная группа, незамещенная или замещенная одним или более галоидами, нитро- или цианогруппа, или С₁-С₄алкилсульфонильная группа с прямой или разветвленной цепью, незамещенной или замещенной одним или несколькими галоидами, R⁴ фтор, хлор, бром или R⁴ цианогруппа, когда Y является цианогруппой, а Z незамещенная аминогруппа. n 1-5.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы II NH₂NH (II) где R³ и n имеют указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III C C (III) где Y и R⁴ имеют указанные значения, R⁶ цианогруппа или С₂-C₅ алканоил с прямой или разветвленной цепью, R⁸ C₁-C₄ алкоксил с прямой или разветвленной цепью, гидроксил, фтор, хлор или бром для получения соединения I, где R⁴ имеет указанные значения, или R⁴=R⁶=R⁸=Y=цианогруппа, для получения соединения I, где R⁴ и Y-цианогруппа и Z-незамещенная аминогруппа с необязательным выделением промежуточного соединения общей формулы IV C CNHNH (IV) где R³, R⁴, R⁶, y и n имеют указанные значения, и циклизацией в соединение I, и необязательно, для получения соединения I, где Z группа NR¹R², где R¹ является группой R⁵CО и где R⁵ имеет указанные значения, а R² водород или группа R⁵CО-, идентичная группе R¹, или ацилируют соединение I, где Z незамещенная аминогруппа или его соль с щелочным металлом, галоидангидридом общей формулы R⁵COХ, где R⁵ имеет указанные значения, а Х хлор или бром, необязательно, для получения соединения I, где Z группа NR¹R² сукцинимидогруппа, ацилируют сукцинилдигалогенидом, или для получения соединения I, где в группе NR¹R² R¹ или R², или R¹ и R² являются С₁-С₆-алкилом с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенной алкоксикарбонильной группой с 2-6 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью, или С₃-С₆ циклоалкил, причем группы R¹ и R² являются идентичными, или соединение, I, где Z-незамещенная аминогруппа или его соль с щелочным металлом, алкилируют соединением общей формулы R¹³Х¹, где R¹³ C₁-С₆ алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный алкоксикарбонильной группой с прямой или разветвленной цепью с 2-5 атомами углерода, или С₃-С₆-циклоалкил, а Х¹ хлор, бром или йод.

Испытательный пример 1. Производили одно или более разбавлений соединений, подлежащих испытанию, в 50%-ном водном растворе ацетона.

а). Испытуемые разновидности: Pluttela xylostella (моль капустная) и Phacdon cochleariae (горчичный жучок).

Диски листьев репы помещали на агар, находящийся в чашах Петри, и инфицировали 10 личинками (во второй возрастной стадии для Plutella и в 3-й возрастной стадии для Phaedon. В каждом испытании применяли по четыре дублирующих чаши и их опрыскивали из колонки Поттера соответствующим испытательным разбавлением. Через четыре или пять дней после обработки чаши удаляли из помещения с постоянной температурой (25^oC), в которой их выдерживали, и определяли средний процент смертности личинок. Полученные данные корректировали с учетом смертности в чашах обработанных 50%-ным водным раствором ацетона, который служил контрольным веществом.

б) Megoura viciae (гороховая тля).

Посаженные в горшки бобовые растения, предварительно инфицированные Megoura, на смешанных стадиях развития опрыскивали до стекания с помощью лабораторного вращающегося опрыскивателя. Обработанные растения выдерживали в теплице в течение 2 дней и оценивали смертность тли с использованием счетной системы, учитывающей сравнительный результат полученный на растениях, обработанных 50%-ным водным раствором ацетона, в качестве контрольного соединения.

Оценка 3 все тли погибли; 2 несколько экземпляров осталось в живых; 1 большая часть осталась в живых; 0 существенной смертности не наблюдается В соответствии с описанным способом (а) применение следующих соединений в концентрации 500 ч/млн. оказалось полностью эффективным против личинок Plutella xylostella обеспечивая 100% смертность.

Соединения 5, 6, 7, 8, 20, 21, 22, 28, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 76, 79, 80, 81, 85, 87, 94, 99, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 111, 120, 121.

Согласно описанному способу (а) применение следующих соединений в количестве 5 ч/млн, оказалось полностью эффективным против личиной Phaedon cochleariae, обеспечивая 100% смертность.

Соединения 36, 53, 57, 58, 70, 71, 74, 79, 80, 85, 90, 91, 97, 98, 99, 102, 104, 106, 108, 109, 111, 112, 116, 118, 120, 121.

Применение 50 ч/млн. cледующих ниже соединений согласно способу (а) оказалось полностью эффективным против Megeura viciae, обеспечивая 100% смертность, т.е. была получена оценка 12 для 4 повторных экспериментов.

Соединения 4, 5, 20, 21, 36, 48, 53, 57, 58, 82, 83, 92, 93, 98, 102, 106, 109, 111, 116, 117, 118, 120.

Данные, представленные в табл. 1-3, суммируют результаты ряда различных экспериментов, осуществленных в примере а и б.

Испытательный пример 2. Двадцать личинок Phipicephalus appendiculatus помещали в пластмассовые капсулы, которые присоединяли к обритому боку морских свинок. Через 3 ч, а затем через 23-часовые интервалы морским свинцам производили 4 подкожные инъекции испытуемого соединения. Примерно через 100 ч после инфицирования морских свинок умертвляли, отделяли напитанные кровью личинки клеща, подсчитывали их число и выдерживали при 23^oC во влажной камере в течение 14-21 дней. После окончания этого периода оценивали процент выживаемости в результате линьки. Полученные результаты приведены в табл.4.

Испытательный пример 3. Высокая активность соединений общей формулы I против тараканов вида Periplaneta americana демонстрируется результатами следующего эксперимента.

Ацетоновый раствор испытуемого соединения в количестве 0,2 мкл инъецировали через мягкую кожицу между лапой и грудной клеткой десяти насекомых, в результате чего обеспечивалась доза порядка 5 мкг на 1 г массы тела насекомого. Для контроля десяти тараканам производили аналогичную инъекцию 0,2 мкл одного ацетона. После обработки насекомых помещали в пластмассовые боксы с соответствующей пищей. Через пять дней после обработки подсчитывали число погибших и выживших насекомых и рассчитывали процент смертности.

В соответствии с указанным способом, доза в 5 мкг на 1 г массы тела насекомого следующих соединений оказалась полностью эффективной против тараканов вида Periplaneta americana обеспечивая 100% смертность.

Соединения 2, 5, 14, 17, 22, 53.

Примеры иллюстрируют композиции для использования против членистоногих, растительных нематод или червеобразных паразитов, которые включают в качестве активного ингредиента, соединения общей формулы I.

П р и м е р А. Порошок для напыления может быть получен однородным смешением 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил)-3-триформетилпиразола 1-10 мас. и тонкоразмолотого талька до 100 мас.

Этот порошок может быть применен к очагу заражения членистоногими, например к мусорным свалкам или кучам, местам хранения продуктов или хозяйственных товаров или к зараженным животным или к животным при риске заразиться членистоногими для контроля членистоногих при глотании. Подходящими устройствами для распределения порошка для напыления к очагу заражения членистоногими являются механическая воздуходувка, приспособления для обработки ручного инвентаря и домашних животных. 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразол может быть, при необходимости, заменен в указанном порошке на любое другое соединение формулы I.

П р и м е р В. Съедобная приманка может быть приготовлена однородным смешением 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор -4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразола 0,1-1,0 мас. пшеничной муки 80 мас. и мелассы до 100 мас.

Съедобная приманка может быть применена к очагу заражения, например к домашним или промышленным помещениям, то есть на кухнях, в госпиталях, складах или открытых площадках, зараженных членистоногими, например муравьями, саранчей, тараканами и мухами, для контроля членистоногих при оральном попадании.

5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифтор- метилфенил)-3-трифторметилпиразол может быть, при необходимости, заменен в указанной съедобной приманке на любое другое соединение общей формулы I.

П р и м е р С. Может быть приготовлен раствор, содержащий 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3- трифторметилпиразол 15 мас./об. и диметилсульфоксид до 100% по объему, путем растворения производной пиразола в части диметилсульфоксида и затем добавления диметилсульфоксида до необходимого объема. Раствор может быть применен к домашним животным, зараженным членистоногими, путем непосредственного распределения на кожу или после стерилизации фильтрованием через политетрафторэтиленовую мембрану (0,22 микрона размер пор) парентеральной инъекцией при дозах от 1,2 до 12 мл раствора на 100 кг живой массы животного. 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразол может быть, при необходимости, заменен в указанном растворе таким же количеством любого другого соединения общей формулы I.

П р и м е р D. Смачиваемый порошок может быть получен из 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3- трифторметилпиразола 50 мас. Ethylan ВСР (конденсат нонилфенол)этиленоксид, содержащий 9 моль этиленоксида на моль фенола) 5 вес. аэросила (тонкодисперсная двуокись кремния) 5 мас. и цеолита РF (носитель в виде синтетического силиката магния) 40 мас. путем адсорбции Ethylan ВСР на аэросил, смешения с другими ингредиентами и измельчения смеси в молотковой дробилке с получением смачиваемого порошка, который может быть разбавлен водой до концентрации 0,001 2 мас./объем соединения пиразола и применен к очагу заражения членистоногими, например к личинкам двукрылых или нематодам растений, путем разбрызгивания или к домашним животным, зараженным или при риске заражения членистоногими путем разбрызгивания или смачивания, или при оральном применении в виде питьевой воды, для контроля за членистоногими или гельминтами. 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразол может быть при необходимости заменен в указанном порошке любым другим соединением общей формулы I.

П р и м е р Е. Пилюля с медленным выделением может быть получена из гранул, содержащих уплотняющий агент, связующее, агент медленного выделения и 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразольное соединение при варьируемом процентном содержании композиций. Пилюли могут быть получены путем сжатия смеси с получением пилюли удельного веса 2 или более и пилюли могут быть применены орально для жвачных домашних животных для задержки в желудке с обеспечением непрерывного медленного выделения пиразольного соединения в течение длительного периода времени для контроля заражения жвачных домашних животных членистоногими или гельминтами. 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразол может быть, при необходимости, заменен в указанных пилюлях на любое другое соединение общей формулы I.

П р и м е р F. Композиция с медленным выделением может быть получена из 5-амино-4-циан-1-(2,6-дихлор -4-трифторметилфенил) -3-трифторметилпиразола 0,5-25 мас. и поливинилхлоридной основы до 100 мас. путем смешивания поливинилхлоридной основы с пиразольным соединением и подходящим пластификатором, например диоктилфталатом, и экструдированием из расплава или горячей отливкой гомогенных композиций в подходящие формы, например гранулы, шарики, брикеты или ленты, подходящие для добавления к стоячей воде или, в случае лент, изготовления колец или повязок для применения к домашним животным для контроля паразитов путем медленного выделения пиразольного соединения.

Соединения общей формулы I могут быть получены с помощью применения или адаптации известных методов образования гетероциклов, обеспечивая, где необходимо, замену заместителей при защите/снятии защиты с других заместителей.

Согласно следующей цели изобретения, предлагаются промежуточные соединения для получения некоторых соединений общей формулы I, то есть соединений, для которых в их альтернативных значениях Y означает атом водорода, формильную группу или карбоксигруппу, алканоильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-6 атомов углерода, которая замещена одним или более атомами галогенов, дитио-группу, которая соединяет два пиразольных кольца), амино-группу -SO₂Cl группу, карбоксиалкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, Z означает карбамоильную группу или алкоксикарбонильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 7 атомов углерода или дифеноксикарбониламино группу, (R³)n замещение является предпочтительной комбинацией, данной ранее в спецификации или R⁴ представляет собой аминогруппу, оксиметильную группу, карбоксигруппу или карбамоильную группу, или алкоксикарбонильную группу с нормальной или разветвленной цепью, или алкоксикарбониламино группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода.

Примеры и ссылочные примеры иллюстрируют получение соединений общей формулы I согласно изобретению.

П р и м е р 1. Соединение 1.

Смесь 2,4,6-трихлорфенилгидразина (21,1 г) и тетрацианоэтилена (13,3 г) в этаноле (100 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционная смесь охлаждалась, и твердый осадок отфильтровывался и промывался диэтиловым эфиром, давая 5-амино-3,4-дициано-1-(2,4,6-трихлорфенил)пиразол (13 г) в виде окрашенного в темно-желтый цвет твердого вещества, т.пл. 267-271^oC.

П р и м е р 2. Соединения 2 и 3.

Тетрацианоэтилен (1,9 г) и 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразин (3,7 г) добавлялись к перемешиваемому магнитному раствору ацетата натрия (0,6 г) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) при температуре лаборатории. После перемешивания в течение 15 мин из раствора выпадало в осадок бесцветное твердое вещество, перемешивание продолжалось в течение ночи, смесь затем фильтровалась. Полученное твердое вещество промывалось последовательно уксусной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, давая 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) -3,4-дицианопиразол (2,5 г) в виде бежевых кристаллов, т.пл. 221-222^oC.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина 2,3,5,6-тетрахлорфенилгидразином получался 5-амино-3,4- дициано-1-(2,3,5,6-тетрахлорфенил)пиразол, т. пл. выше 330^oC, в виде окрашенного в темно-желтый цвет порошка.

Ссылочный пример 1. Фенилгидразины, используемые в качестве исходных материалов в примерах 1,2 и 11, приготавливались следующим образом.

2,6-Дихлор-4-трифторметилфениланилин (4,3 г) растворялся при перемешивании в ледяной уксусной кислоте (23 мл). Затем добавлялся раствор нитрита натрия (1,5 г) в концентрированной серной кислоте (11 мл) при 55-60^oC. Раствор, полученный таким образом, охлаждался до 0-5^oC, и при энергичном перемешивании добавлялся раствор хлористого олова (2) (16,4 г) в концентрированной соляной кислоте (14 мл). Выпадало в осадок твердое вещество, окрашенное в кремовый цвет. Смесь фильтровалась, полученное твердое вещество добалялось к смеси водного раствора аммиака и льда. Полученная таким образом смесь экстрагировалась диэтиловым эфиром (6х500 мл), и объединенные эфирные экстракты сушились над сульфатом натрия, фильтровались и упаривались досуха, давая 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразин (3,7 г), т.пл. 54-56^oC, в форме бесцветного кристаллического твердого вещества.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене 2,6-дихлор-4-трифторметиланилина указанным анилином получали 2-хлор-4-трифторметилфенилгидразин, т. пл. 38-39^oC, в виде бесцветного твердого вещества из 2-хлор-4-трифторметиланилина.

П р и м е р 3. Соединение 4.

Этоксиэтиленмалононитрил (44,5 г) и 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразин (80,0 г) добавлялись к перемешиваемому раствору ацетата натрия (13,4 г) в ледяной уксусной кислоте (110 мл) при комнатной температуре. Получалась густая суспензия, которая перемешивалась в течение ночи, после чего образовывался темный раствор. Растворитель упаривался в вакууме, и остаток разбавлялся водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировался дихлорметаном (3 x 100 мл), объединенные экстракты промывались раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем водой (100 мл), сушились над безводным сульфатом магния и упаривались в вакууме, давая темный сироп. Данное вещество нагревалось с обратным холодильником с 2-этоксиэтанолом (200 мл) в течение 1 ч, а затем упаривались в вакууме, давая темное масло. Масло растворялось в дихлорметане, промывалось раствором бикарбоната натрия (50 мл), затем водой (100 мл), сушилось над безводным сульфатом магния, обрабатывалось активированным углем и упаривалось в вакууме, давая черное твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывалось два раза из смеси толуола и петролейного эфира (т. кип. 60-80^oC), давая 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3-метилпиразол (49,3 г), т. пл. 194-196^oC, в виде бледно-коричневых кристаллов.

П р и м е р 4. Соединения 5, 22, 24 и 36.

К перемешиваемому механическим путем раствору 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина (180,3 г) в сухом диэтиловом эфире (700 мл) добавлялся безводный карбонат калия (112 г), смесь охлаждалась до 0^oC. К данной смеси добавлялся по каплям в течение получаса раствор 2-хлор-1,1-дициано-2-трифторметилэтилена (132,1 г) в сухом диэтиловом эфире (350 мл). В конце реакции ледяная баня удалялась, и смесь оставлялась на ночь, а затем выливалась в воду (2000 мл). Эфирный слой отделялся, а водный раствор экстрагировался диэтиловым эфиром (2х300 мл). Объединенные экстракты сушились над безводным сульфатом магния, фильтровались и упаривались в вакууме, давая твердое вещество темно-желтого цвета (350 г).

Перекристаллизация из смеси толуола и гексана дала белые кристаллы (169,5 г), т. пл. 202-204^oC, 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3- трифторметилпиразола.

Поступая аналогичным образом, но заменяя 2-хлор-1,1-дициано-2- трифторметилэтилен 2-хлор-1-циано-1-метансульфонил-2- трифторметилэтиленом, получали 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-метансульфонил-3-трифторметилпи разов виде кристаллов темно-зеленого цвета, т.пл. 215-218^oC, из смеси толуол-гексан.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене 2-хлор-1,1-дициано-2-трифторметилэтилена 2-хлор-1-циано-1-метоксикарбонил-2-трифторметилэтиленом, получался 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-метоксикарбонил-3-трифторметилп иразв виде желтовато-коричневых кристаллов, т. пл. 114-115^oC, из гексана.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина 2,6-дихлор-4- трифторметоксифенилгидразином получался 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-3-трифторметилпиразол в виде белых кристаллов, т.пл. 160-160,5^oC, из смеси толуола и гексана.

П р и м е р 5. Соединения 19, 20, 21 и 47.

Безводный ацетат натрия (0,246 г) добавлялся к перемешиваемому раствору 2-хлор-1,1-дициано-2-пентафторэтилэтилена (1,38 г) в уксусной кислоте (5 мл). К данной смеси добавлялся 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразин (1,47 г) в течение 5 мин. После перемешивания в течение ночи смесь нейтрализовалась раствором бикарбоната натрия и экстрагировалась дихлорметаном (2 x 50 мл). Объединенные экстракты промывались водой, сушились над безводным сульфатом магния, фильтровались и упаривались в вакууме, давая твердое вещество цвета бычьей кожи (2,1 г). Данное вещество нагревалось с обратным холодильником с 2-этоксиэтанолом (10 мл) в течение 1 ч и упаривалось в вакууме, давая коричневое масло (2,2 г). Данное масло хроматографировалось на кремнеземе (Мерк, 230-400 меш, 0,7 кг см^-2) c использованием смеси дихлорметана и этилацетата (98: 2), давая желтое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси дихлорметана и петролейного эфира дала 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил- фенил)-3-пентафторэтилпиразол в виде белых кристаллов, т.пл. 160-162^oC.

При проведении реакции аналогичным образом, но при замене 2-хлор-1,1-дициано-2-пентафторэтилэтилена 2-хлор-1,1-дициано-2-хлордифторметилэтиленом получался: 5-амино-3-хлордифторметил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-цианопиразол в виде белых призм, т.пл. 192^oC, из смеси толуола и гексана.

При работе аналогичным образом, но при замене 2-хлор-1,1-дициано-2-пентафторэтилэтилена 2-хлор-1,1-дициано-2-дифторметилэтиленом получался 5-амино-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-циано-3-дифторметилпиразол в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 184,5^oC (из смеси толуол/петролейный эфир).

При работе аналогичным образом, но при замене 2-хлор-1,1-дициано-2-пентафторэтилена 2-хлор-1,1-дициано-2-гептафторпропилэтиленом получался 5-амино-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-4-циано-3- гептафторпропилпиразол в виде бесцветных призм, т.пл. 139-140^oC (из толуолпетролейного эфира).

Ссылочный пример 2. Хлордицианоэтилены, используемые в качестве исходных веществ в приведенных примерах; приготавливались следующим образом: суспензия натриевой соли 2-циано-3-окси- 4-хлор-4,4-дифторобут-2-еннитрила (18,56 г) в дихлорметане (69 мл) перемешивалась при комнатной температуре и обрабатывалась пентахлоридом фосфора (19,27 г). Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждалась и фильтровалась, и фильтрат отгонялся. Применение фракционирующей колонки Widmera давало 2-хлор-1,1-дициано-2-хлордифторметилэтилен в виде жидкости, т.пл. 88^oC (44 мм рт.ст.) (71 г).

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене натриевой соли 2-циано-3-гидрокси-4-хлор-4,4-дифторбут -2-еннитрила натриевой солью 2-циано-3-гидро- кси-4,4-дифторбут-2-еннитрила получали 2-хлор-1,1-дициано-2-дифторметилэтилен в виде жидкости, т.пл. 94^оС (46 мм рт.ст.).

Заменяя натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4-хлор-4,4-дифторбут-2- еннитрила натриевой солью 3-гидрокси-2-метансульфонил-4,4,4- трифторбут-2-еннитрила и проводя процесс аналогичным образом, получали 2-хлор-1-циано-1-метансульфонил-2-трифторметилэтилен в виде светло-коричневой жидкости.

Заменяя натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4-хлор-4,4- дифторбут-2-еннитрила натриевой солью 3-гидрокси-2-метоксикарбо- нил-4,4,4-трифторбут-2-еннитрила и проводя процесс аналогичным образом, приготавливали 2-хлор-1-циано-1-метоксикарбонил-2-трифторметилэтилен в виде бесцветного масла, т.пл. 86-92^oC при 23-25 мм рт.ст.

Заменяя натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4-хлор-4,4-дифторбут-2-еннитрила натриевой солью 2-циано-3-гидрокси-4,4,5,5,6,6,6-гептафторгекс-2-еннитрила и при работе аналогичным образом, получали 2-хлор-1,1-дициано-2-гептафторпропилэти- лен в виде светло-желтой жидкости, т.пл. 110^oC при 60 мм рт.ст.

Ссылочный пример 3. Натриевые соли, используемые в приведенных ссылочных примерах в качестве исходных материалов, приготавливались следующим образом.

К раствору метилата натрия (5,61 г) в безводном метаноле (70 мл) добавлялся малононитрил (6,85 г), желтый раствор обрабатывался хлордифторацетатом (15 г). Смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель упаривался в вакууме и вторичное упаривание после добавления толуола давало натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4-хлор-4,4-дифторбут-2-еннитрила в виде коричневого твердого вещества (18,9 г). Оно высушивалось в вакуумном эксикаторе.

При проведении процесса аналогичным образом, но заменяя метил хлордифторацетат этилдифторацетатом, получали натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4,4- дифторбут-2-еннитрила в виде светло-коричневого твердого вещества.

При работе аналогичным образом, но заменяя метилхлордифторацетат метилтрифторацетатом и малононитрил метансульфонилацетонитрилом, получали натриевую соль 3-гидрокси-2-метансульфонил-4,4,4- трифторбут-2-еннитрила в виде коричневого твердого вещества.

Осуществляя процесс аналогичным образом, но заменяя метилхлордифторацетат метилтрифторацетатом и малононитрилметилцианоацетатом получали натриевую соль 3-гидрокси-2-метоксикарбонил-4,4,4-трифторбут-2-еннитрила в виде твердого вещества цвета бычьей кожи.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене метилхлордифторацетата метилгептафторбутиратом, получали натриевую соль 2-циано-3-гидрокси-4,4,5,5,6,6,6-гептафторгекс -2-еннитрила в виде светло-коричневого гигроскопического твердого вещества.

П р и м е р 6. Соединение 23.

К перемешиваемой 80% серной кислоте (22 мл) добавлялся 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразол (3,98 г) при 80^oC. Через 1 ч охлажденный раствор выливался на лед и экстрагировался дихлорметаном (3). Объединенные экстракты промывались водой, сушились над безводным сульфатом магния, фильтровались и упаривались в вакууме, давая белое твердое вещество. Данное твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси этилацетата и петролейного эфира, давая 5-амино-4-карбамоил-4-карбамоил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3- трифторметилпиразол (3,5 г), т. пл. 169-171^oC в виде белых кристаллов.

П р и м е р 7. Соединения 6, 7 и 8.

3,5-Диамино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)пиразол (3,9 г; полученный, как описано ниже) растворялся при перемешивании в ледяной уксусной кислоте (60 мл) при 15^oC. Затем на протяжении 5 мин добавлялся раствор нитрита натрия (0,88 г) в концентрированной серной кислоте (5,85 мл) при поддержании 15^oC. После дополнительного 15-минутного нахождения при данной температуре раствор темно-красного масла выливался в течение 1 мин в перемешиваемый раствор хлористой меди (I) (2,32 г) в концентрированной соляной кислоте (36 мл). После 15-минутного нахождения при комнатной температуре, в течение которого выделение азота полностью прекращалось, реакционная смесь выливалась на избыток льда и воды и экстрагировалась дихлорметаном (3 x 50 мл). Объединенные экстракты промывались водой (2 x 50 мл), затем раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушились над безводным сульфатом магния и упаривались в вакууме, давая коричневое полутвердое вещество (4,1 г).

Хроматография на кремнеземе (Мерк, 230-400 меш, 0,7 кг cм^-2) c использованием смеси дихлорметана и этилацетата (98:2) в качестве элюента дала после упаривания элюата и перекристаллизации остатка из смеси дихлорметана и петролейного эфира (т.кип. 60-80^oC) 5-амино-3-хлор-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)пиразол (0,95 г), т.пл. 189-191^oC, в виде белых кристаллов.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене хлористой меди и концентрированной соляной кислоты бромистой медью и 48 мас./объем бромистоводородной кислотой получили 5-амино-3- бром-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил/пиразол, т.пл. 182-183^oC, в виде белых кристаллов.

При замене хлористой меди и концентрированной соляной кислоты раствором иодистого калия в воде получали 5-амино-3-иод-4-циано- 1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил/пиразол, т.пл. 208-210^oC, в форме белых кристаллов.

Ссылочный пример 4. Суспензия 2,6-дихлор-4-трифторметилфенилгидразина (14,7 г) в воде (40 мл) перемешивалась с концентрированной соляной кислотой (5,2 мл) и добавлялся цианоформ калия (8,52 г). Суспензия перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в течение 16 ч и оставлялась на ночь охлаждаться. Смесь промывалась в делительной воронке с помощью этилацетата и воды, и органическая фаза собиралась. Водная фаза повторно экстрагировалась этилацетатом (2 x 80 мл), и объединенные органические растворы промывались водой (2 x 50 мл), сушились над безводным сульфатом магния и упаривались в вакууме, давая оранжевое твердое вещество (20,9 г). Две перекристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80^oC) давали 3,5-диамино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил/пиразол (7,75 г), т. пл. 208-210^oC, в виде белых кристаллов.

П р и м е р 8. Соединение 9.

Раствор этантиола (2,1 г) в толуоле (10 мл) добавлялся по каплям при 5-10^oC к перемешиваемой суспензии N-хлорсукцинимида (4,7 г) в толуоле (40 мл). Реакционная смесь фильтровалась через 20 мин, давая раствор этансульфенилхлорида. Данный фильтрат добавлялся по каплям при перемешивании к раствору натриевой соли 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифтор- метилфенил)-3-метилпиразола (полученной на месте по реакции 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилпиразола (5 г) с гидридом натрия (0,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл), содержащем 15-крон-5 (3 капли) при температуре 5-10^oC. Через 2 ч добавлялся водный раствор бикарбоната натрия (50 мл), и органическая фаза отделялась и промывалась водой (2 x 50 мл), сушилась над безводным сульфатом магния. Упаривание растворителя в вакууме дало темно-коричневую смолу, которая хроматографировалась на двуокиси кремния (Мерк 230-400 меш, 0,7 кг см^-2) c использованием дихлорметана в качестве элюента. Упаривание элюатов дало оранжевое камедеобразное вещество, которое затем перекристаллизовывалось из смеси этилацетата и гексана, давая 4-циано-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3-метил-5-этансульфенила- минопиразол (2,3 г), т.пл. 160-161^oC, в форме бледно-желтого твердого вещества.

П р и м е р 9. Соединения 10, 11 и 27.

Смесь 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил) -3-метилпиразола (5 г) и гидрата n-толуолсульфокислоты (0,1 г) в триметилортоформиате (20 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционная смесь упаривалась досуха в вакууме. Остаток растворялся в диэтиловом эфире и оставлялся кристаллизоваться при 0^oC. Темно-окрашенное твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси этанола и воды, давая 4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метил-5-метоксим этиленаминопиразол (4,67 г), т.пл. 75-78^oC, в виде кристаллов темно-желтого цвета.

При проведении процесса аналогичным образом, но заменяя триметилортоформат трипропилортоформатом получали 4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метил-5- пропоксиметиленаминопиразол, т.пл. 77-79^oC, в виде темно-желтых кристаллов.

При проведении процесса аналогичным образом, но при замене 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-метилпиразола 5-амино-4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-трифторметилпиразолом и триметилортоформата триэтилортоформатом получали: 4-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-5-этоксиметиленамино-3- трифторметилпиразол, т.пл. 160-162^oC, из гексана, в виде белых кристаллов.

П р и м е р 10. Соединения 12, 13, 14, 15, 16, 26 и 25.

Суспензия 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,4 -дицианопиразола (15,0 г) в хлороформе (250 мл) обрабатывалась ацетилхлоридом (42,8 мл) при механическом перемешивании при 0^oC. При поддержании температуры 0^oC на протяжении 30 мин по каплям добавлялся раствор сухого пиридина (7,0 мл) в хлороформе (30 мл). Смесь перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре, а затем нагревалась с обратным холодильником для завершения реакции. После охлаждения раствор выливался в смесь льда и разбавленной соляной кислоты, и хлороформный слой отделялся. Водный раствор повторно экстрагировался хлороформом (2 x 100 мл), и объединенные органические экстракты промывались водой (100 мл), сушились над безводным сульфатом магния и упаривались в вакууме, давая окрашенное в темно-желтый цвет твердое вещество (23,0 г). Перекристаллизация из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80^oC) дала 5-ацетамидо-1-(2,6-дихлор-4- трифторметилфенил)-3,4-дицианопиразол, т.пл. 208-209^oC, в виде белых кристаллов.

При проведении процесса аналогичным образом при ацилировании 5-амино-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,4-дицианопиразола соответствующим хлорангидридом кислоты получали следующие фенилпиразолы: 5-Дихлорацетамидо-1-(2,6-дихлор-4-три- фторметилфенил)-3,4-дицианопиразол, т.пл. 186-187^oC, после очистки при растирании с четыреххлористым углеродом и последующей перекристаллизации из смеси этанола и воды в виде не совсем белого твердого вещества. Реакция проводилась при комнатной температуре. 5-Циклопропилкарбонамидо-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3,4-дицианопираз ол,т.пл. 217-218^oC после перекристаллизации из смеси этанола и воды в виде не совсем белого твердого вещества. Реакция проводилась при комнатной температуре.

5-Пе