Производные пиридина

Производные пиридина

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве веществ ингибирующих активность H⁺-K⁺ - аденозинтрифосфатазы. Сущность изобретения: продукт-производные пиридина ф-лы I, где R¹ и R² - водород, низший алкокси, галоидированный низший алкоксикарбонил, карбокси или галоген, X-группа-0-, -S- или -NR³ , где R³ - водород или щелочной металл, низший алкил или низший алкоксикарбонил, Z-группа -O-(CH₂)_p-OR⁴, где R⁴ - водород, алкил или бензил, p-целое число от 1 до 3; группа -O(CH₂)_q-R⁵, где q целое число от 1 до 3, R⁵ - галоген, низший алкоксикарбонил, фенил или пиридил; группа ф-лы -O-(CH₂)_r-O-(CH₂)_s-OR⁶, где r и s- целое число от 1 до 5, R⁶ - водород или низший алкил; группа ф-л II, III, IV и V, где t целое число от 0 до 2; A-группа ф-лы VI, где B-группа ф-лы -NH или S; A-низший алкил, пиридил или фурил или группа ф-лы VII, где R⁷ - водород, w-целое число 0 или 1; или Z- группа OR⁹, где R⁹ - водород , низший алкил или фенил; n-целое число от 0 до 2, m-целое число от 2 до 10; I и K-водород или низший алкил. 4 табл. Структура ф-л I, II, III, IV, V, VI и VII:

Описываются производные пиридина, проявляющие активность при лечении или профилактике язв пищеварительного тракта.

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, известные собирательно как пептические язвы, представляют собой локализованные изъязвления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки или желудка соответственно, которые подвергают нижележащие слои кишечной стенки воздействию кислотных секреций желудка и протеолитического фермента пепсина. Полагают, что они обязаны своим происхождением автолизу, который возникает при нарушении баланса между агрессивными факторами, такими как кислота или пепсин, и защитными факторами, такими как резистентность слизистых оболочек, слизистая секреция, кровоток или регуляция двенадцатиперстной кишки. Пептические изъязвления являются наиболее общим заболеванием желудочно-кишечного тракта и по оценке специалистов приблизительно от 10 до 20% взрослого мужского населения сталкиваются с пептической язвой в тот или иной период своей жизни.

Пептические язвы лечат или предупреждают в принципе медикаментозным лечением и предложено много фармакотерапевтических средств, среди которых имеются медикаменты с высокой степенью эффективности.

Клинически полезные медикаменты включают Н₂-блокирующие средства, такие как циметидин и ранитидин, в качестве противоязвенных препаратов. Замечено, что ингибиторы Н⁺-К⁺-аденозинтрифосфатазы, фермента, специфически присутствующего в пристеночных клетках желудка, могут эффективно ингибировать секрецию желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, поэтому ожидают, что новый класс противоязвенных средств с этой точки зрения обретает существование. Более конкретно предложено было большое разнообразие соединений, имеющих бензимидазольную структуру. Среди этих соединений находится омепразол, в настоящее время находящийся в активной разработке, как наиболее обещающее соединение [1] В этом патенте описаны соединения с метоксигруппой в 4-м положении пиридинового кольца, и среди них омепразол, имеющий формулу далее 2-(4-метоксиэтоксипиридин-2-ил)метилсульфинил-5-метил-1Н-бензимидазол, приведенный в примере получения.

Известны родственные соединения бензимидазольного типа, обладающие противоязвенной активностью, в которых 4-е положение пиридинового кольца замещено алкоксиалкоксигруппой, в которой каждая алкоксигруппа содержит 1-2 углеродных атома. В примере этого патента описан 2-(3,5-диметил-4-метоксиэтоксипиридин-2- ил)метилсульфинил-5- фенил-1Н-бензимидазол. Описаны также другие замещения в различных положениях бензимидазольного и пиридинового колец. Данные биологических испытаний свидетельствуют о значительных биологических эффектах или секреции желудочной кислоты как на культуре клеток (в изолированных клетках), так и на лабораторных животных, когда 4-е положение пиридинового кольца замещено метоксигруппой.

Известны другие соединения имидазольного типа, в которых заместителем в 4-м положении пиридинового кольца является бензилоксигруппа [2] Настоящее изобретение раскрывает класс новых соединений, обладающих более высокой противоязвенной активностью, чем омепразол, который в настоящее время расценивается как наиболее значительное соединение среди соединений бензимидазольного типа, обладающих противоязвенной активностью. В результате интенсивных исследований было установлено, что соединения, представленные формулой I, являются более сильнодействующими в подавлении секреции желудочной кислоты в сравнении с омепразолом. Настоящее изобретение создано на основе этого открытия.

Настоящее изобретение включает класс производных пиридина, представленных общей формулой I: CH (I) в которой R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, низший алкил, низшую алкоксигруппу, галоидированный низший алкил, низший алкоксикарбонил или карбоксильную группу, или атом галогена, Х означает группу, представленную формулой: -0, -S- или (в которой R³ является атомом водорода или низшим алкилом, фенилом, бензилом или низшей алкоксикарбонильной группой), и А представляет: 1) группу формулы: -О (СН₂)_р-О,R⁴, где р целое число от 1 до 3, и R⁴ атом водорода или низший алкил, арил или аралкильная группа, 2) группу общей формулы: -О-(СН₂)_g-R⁵, где g целое число от 1 до 3, и R⁵ атом галогена или алкоксикарбонил, арил или гетероарильная группа, 3) группу общей формулы: -О-(СН)_r-О)(СН₂)_S-О-R⁶ где r и S каждый независимо друг от друга представляет целое число от 1 до 5, а R⁶ атом водорода или низший алкил, 4) группу формулы -N 5) группу формулы -N 6) группу формулы NS 7) группу формулы A где t целое число от нуля до 2, и А означает группу общей формулы: где В группа формулы: -NH-, -O- или -S-), низший алкил, алкоксикарбонилметил, пиридил или фурил или группу общей формулы: (CH₂) 8) группу общей формулы CH в которой R⁸ ацетокси- или низший алкил, или 9) группу общей формулы: -OR⁹, где R⁹ атом водорода или низший алкил или арил, n целое число от 0 до 2, m целое число от 2 до 10 и I и К, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет атом водорода или низший алкил, при условии, что когда Z группа, подпадающая под упомянутую выше категорию (9), R⁹ низшая алкильная группа, m целое число от 3 до 10, и их фармацевтически приемлемые соли.

Те же определения для R¹, R², X, n, I, K, Z и m использованы в описании и в формуле изобретения.

В определении соединений общей формулы I низшая алкильная группа, упомянутая в связи с определением для R¹, R², R³, R⁴, R⁶, A, R⁷, R⁸, I и К в соединении I согласно изобретению, может представлять собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, изопропил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изоамил и н-гексил, среди которых наиболее предпочтительны метильная и этильная группы.

Низшая алкоксигруппа и низшая алкоксичасть низшей алкоксикарбонильной группы, определенные выше в связи с R¹ и R², могут быть алкоксигруппой, производной от упомянутой выше низшей алкильной группы. Метокси- и этоксигруппы являются наиболее предпочтительными.

Атом галогена, определенный выше, включает хлор, бром, иод или фтор.

Арильная группа, определенная ранее в связи с R⁴ и R⁵, может быть фенилом, толилом, ксилилом, нафтилом или тому подобным, которая может быть замещена низшей алкокси- или гидроксильной группой, атомом галогена или тому подобным.

Примеры арилалкила, определенного ранее в связи с R⁴, включают бензильную и фенэтильную группу.

Примеры гетероарильной группы, определенной ранее в связи с R⁵, включают пиридильную и фурильную группы.

При определении Z в общей формуле I группы 1, 2, 3, 4, 5 и 9 являются предпочтительными. Наиболее предпочтительна группа 9. Что касается R¹ и R², то предпочтительны атомы водорода для обоих радикалов, а также сочетание низшего алкила, в числе которого метил, для R¹ и водорода для R². Х предпочтительно является -NH³, где R³ означает водород. Предпочтительное значение для n единицы. Предпочтительными значениями I и К являются оба водород, или когда I означает низший алкил, в числе которого находится метил, а К является атомом водорода, или когда I атом водорода, а К низший алкил, например, метил. Таким образом, I и К независимо друг от друга являются предпочтительно водородом или метилом, наиболее предпочтительно I представляет собой метил, а К водород.

Первый предпочтительный класс соединений среди соединений общей формулы I представлен следующей формулой А: (где R¹, R², I, m и R⁹ имеют те же значения, которые определены для них ранее). В формуле А предпочтительными R¹- и R²-заместителями являются оба атома водорода или R¹ означает 5-низшую алкоксигруппу, 5-низший алкил или 5-галоидированный низший алкил, а R² водород. Предпочтительным заместителем I является водород или метил, предпочтительное значение для m находится в интервале от 3 до 10, наиболее предпочтительным является 3, и предпочтительным R⁹-заместителем является низший алкил, между прочим метил или арил. Среди этих возможностей для соединений формулы А предпочтительным сочетанием является то, когда R¹ и R² оба представлены водородом, I означает метил, m равно 3 или R⁹ метил.

Второй группой предпочтительных соединений являются сочетания упомянутых заместителей, когда оба R¹ и R² являются водородом, I означает водород, m равно 3 и R⁹ метил.

Третьей группой предпочтительных соединений, подпадающих под формулу А, является та, когда оба R¹ и R² оба означают водород, I представляет собой метил, m равно двум или R⁹ бензил.

Второй класс соединений, подпадающих под общую формулу I, представлен следующей формулой В: (в которой R¹, R², I, p, m и R⁴ имеют те же значения, которые были определены для них ранее). В формуле В предпочтительными заместителями R¹ и R² являются оба атома водорода, или когда R¹ означает 5-низшую алкоксигруппу, 5-низший алкил или 5-галоидированный низший алкил, а R² водород. Предпочтительное значение m от 2 до 3, предпочтительное значение для р 2 или 3, и предпочтительным заместителем R⁴ является метил или бензил. Из упомянутых возможностей для формулы В наиболее предпочтительным сочетанием является то, когда R¹ представляет собой 5-метил, R² водород, I метил, m равно 2, р равно 2 и R⁴ означает метил.

Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты и фосфаты, соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат и соли аминокислот, таких как аргинин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Некоторые соединения согласно изобретению могут образовать соль с металлом, таким как натрий, калий, кальций или магний. Эти металлические соли также включены в число фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению. Например, соединения, представленные общей формулой I, в которой Х означает группу и R₃ представляет собой атом водорода, или соединения, представленные общей формулой I, в которой Z означает группу, подпадающую под категорию 7 и В означает группу -NH-, могут существовать в виде металлической соли.

Поскольку соединение согласно изобретению может существовать также в форме гидрата или стереоизомера, то разумеется, что эти гидраты и стереоизомеры также включены в объем изобретения.

Действие соединения согласно изобретению будет описано со ссылкой на следующие фармакологические эксперименты.

Фармакологический эксперимент. Инигибирование активности Н⁺-К⁺ аденозинтрифосфатазы.

(I) Получение Н⁺-К⁺ аденозинтрифосфатазы.

Получена из желез дна желудка свежей слизистой оболочки желудка свиньи модифицированным методом Saccomani и соавторов (см. Biochem and Biophys. Acta 464, 313, 1977).

(2) Измерение активности Н⁺-К⁺ аденозинтрифосфатазы.

Соединение согласно изобретению инкубировали при различных концентрациях в 40 ммоль трис-HCl буферного раствора, имеющего рН 7,40, вместе с Н⁺-К⁺ аденозинтрифосфатазой и 10 мкг/мл белка при 37^оС в течение 30 мин, с последующей добавкой 15 ммоль хлористого калия. Через 10 мин реакцию аденозинтрифосфатазы инициировали добавлением 3 ммоль хлористого магния и аденозинтрифосфата. Через 10 мин определяли количество высвободившейся неорганической фосфорной кислоты по методу Joda and Hokin (see Biochem. Biophys. Res. Com. 40, 880 (1970).

Испытываемое соединение использовали в виде раствора в метаноле.

Ингибирующее действие определяли вычитанием количества высвободившейся неорганической кислоты, наблюдаемого в случае добавления раствора испытываемого соединения, из количества, выделяемого в контроле, в котором добавляли только растворитель, для определения разницы, и деления этой разницы на последнее количество. Ингибирующее действие представлено в табл.1 в значениях ингибирующей концентрации ИК₅₀.

Результаты испытания соединения 19 изобретения и трех сравнительных соединений А, В и С (см.табл.2) выражены также в виде ингибирующей активности, вычисленного следующим образом: ингибирующей активности 100 где А Н⁺-К⁺ АТФ активность в отсутствии испытываемого соединения, В Н⁺-К⁺ АТФ активность в присутствии испытываемого соединения.

Из результатов экспериментов видно, что соединения согласно изобретению оказывают высокое ингибирующее действие на активность Н⁺-К⁺аденозинтрифосфатазы и высоко стабильны, так что они могут эффективно подавлять секрецию кислоты и поэтому являются эффективным средством для терапии и профилактики пептической язвы у человека и животных.

Далее соединение согласно изобретению проявляет отличное восстановление секреции кислоты и представляет интерес для специалистов в данной области.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Испытываемое соединение вводили интрадуоденально такой собаке в количестве 4 мг/кг. Через 1; 24; 48 и 72 ч, после введения собаке внутримышечно инъецироали пентагастрин (6 мкг на 1 кг). Определяли секрецию желудочной кислоты и определялось выделение ее в процентах по сравнению с контролем. Результаты этого теста представлены в табл. 4.

По этим результатам можно определить, что в течение одного часа от интрадуоденального введения стимулирования пентагастрином секреция желудочной кислоты полностью ингибировалась в обоих тестах как с соединением 19, так и с омепразолом. В этом тесте выделение кислоты с соединением 19 составляло 61,9 и 121,5% в сравнении с контрольной группой соответственно через 24 и 48 ч. С другой стороны, в том же с использованием омепразола секреция желудочной кислоты составляла 108,4% через 72 ч. В обоих случаях, как с соединением 19, так и с омепразолом, потребовалось 48 и 72 ч соответственно для восстановления кислотной секреции.

Фармакологический эксперимент 2. Инигибирующее действие на секрецию желудочной кислоты.

Использовали собак с хронической желудочной фистулой. Секрецию желудочной кислоты каждой собаки стимулировали сливанием гистамина в дозе 100 мкг/кг в час. Через час после инфузии гистамина каждой собаке интрадуоденально вводили каждое из испытываемых соединений, и через час после введения определяли количество желудочной кислоты, выделенной каждой подопытной собакой. Результаты сравнивали с контрольной группой, которой не вводили испытываемые соединения, и выражали ингибирование в процентных значениях.

Ингибирующее действие на стимулированную гистамином секрецию желудочной кислоты у собак с хронической желудочной фистулой представлено в табл.3. Значения ингибирующей дозы ИД₅₀, рассчитанные по кривой доза-ингибирование испытываемыми соединениями, составляли 59,9 мкг/кг для соединения 19 и 112,2 мкг/кг для омепразола, что свидетельствовало о том, что соединение 19 было в два раза более сильнодействующим, чем омепразол. Соединение 19 показано в табл.2 эксперимента 1 и в примере 33.

Результаты трех фармакологических экспериментов, описанных выше, показывают, что соединение согласно изобретению проявляет значительное ингибирующее действие на активность Н⁺-К⁺-аденозинтрифосфатазы.

Среди этих соединений соединение 19 обладает неожиданно боле сильновыраженной ингибирующей активностью на секрецию желудочной кислоты в сравнении с омепразолом, который сам является высокоэффективным ингибитором секреции желудочной кислоты среди соединений, имеющих строение бензимидазольного типа.

Далее следует заметить, что предлагаемое соединение неожиданно проявляет более быстрое восстановление и возобновлении желудочной секреции, чем омепразол.

В настоящее время считается, что ингибитор Н⁺-К⁺-аденозинтрифосфатазы имеет более сильную активность ингибирования секреции желудочной кислоты, чем Н₂-блокирующее соединение, поэтому он в будущем имеет возможность занять первое место в качестве противоязвевного средства.

Но хотя желательна более сильная ингибирующая активность против секреции желудочной кислоты, слишком длительное ингибирование секреции желудочной кислоты не является предпочтительным для противоязвенного средства. Например, это вызывает быстрое разрастание энтерохромаффинодобных клеток и образование карциноида, происходящего в результате гипергастринемии, как описано в "Degistion" Vol. 35, suppel. I, pages 42-55 (1986), увеличение бактериальной флоры желудка и эндогенное продуцирование N-нитросоединений, как описано в "But. Med I." Vol. 289, page 717 (1984), и затруднения в определении соответствующего режима дозирования.

Таким образом, наиболее предпочтительным является ингибитор Н⁺-К⁺-аденозинтрифосфатазы, обладающей отличной способностью к восстановлению секреции желудочной кислоты.

Никакого токсикологического воздействия не наблюдалось при использовании соединения 19 (рабочий пример 33), которое является характерным соединением согласно изобретению, на гончих собаках, которым перорально вводили 10 мг/кг в день в течение недели, и на крысах, которым вводили перорально 50 мг/кг в день в течение одной недели.

Соединение 19 проявляет значительное ингибирующее действие на активность Н⁺-К⁺-аденозинтрифосфатазы в сочетании с желательной способностью быстрого восстановления секреции желудочной кислоты.

Соединение 19, как характерное соединение согласно изобретению, таким образом считается эффективным для лечения или профилактики пептических язв (язв желудка и язв двенадцатиперстной кишки) у животных, включая человека.

Соединение вводят для лечения или профилактики пептических язв либо перорально в виде порошка, гранул, капсул или сиропа, или перэнтерально в виде инъекции, или как наружный препарат или капли, или как суппозитории. Хотя доза заметно варьирует в зависимости от симптома, возраста и вида язвы (язв), она может составлять примерно от 0,01 до 200 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/кг и еще предпочтительнее от 0,1 до 10 мг/кг в день и может вводиться в виде единичной дозы или в виде дробных доз, например, от 2 до 4 раз в день.

Лекарство может быть приготовлено в виде фармацевтического препарата с использованием обычных процессов приготовления. Более конкретно твердое лекарство для введения через рот может быть приготовлено смешением активного ингредиента с наполнителем и, если необходимо, со связующим, диспергирующим средством, смазкой, красителем, средством для улучшения вкуса и тому подобными, и превращением полученной таким образом смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошки или капсулы.

Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния, тогда как связующие включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и поливинилпирролидон. Примеры диспергирующих средств включают крахмал, агар, желатин, порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, кислый карбонат кальция, цитрат кальция, декстрин и пепсин, тогда как смазывающие средства включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремнезем и отвержденные растительные масла. Красящим средством может быть любое вещество, которое разрешено в качестве добавки к лекарству. Примеры вкусовых средств включает порошок какао, мятную траву, ароматический порошок, мятное масло, борнеол и порошкообразную корицу. Разумеется, что эти таблетки и гранулы могут быть, если необходимо, покрыты сахаром, желатином или тому подобным.

Инъекционный препарат может быть приготовлен смешением активного ингредиента с регулирующим значение рН средством, буфером, стабилизатором, растворителем или тому подобными, и обработкой полученной смеси обычными способами для получения внутримышечного, подкожного или внутривенного инъекционного препарата.

Соединение может быть получено различными способами, характерные примеры которых описаны ниже.

Способ получения А SH (II) где R₁, R₂ и Х имеют значения, определенные выше YCH (III) где m, Z, I и К имеют значения, определенные выше, Y атом галогена или сульфонилоксигруппа, То есть соединение, представленное общей формулой II, подвергается взаимодействию с галогенидом или сульфонатом, представленным общей формулой III, с получением соединения, представленного общей формулой I, которое является целевым соединением согласно изобретению.

Примеры атома галогена, упомянутые в связи с определением Y, включают хлор, бром и иод, тогда как примеры сульфонилоксигруппы включают алкилсульфонилоксигруппы, такие как метилсульфонилокси- и этилсульфонилоксигруппа и ароматические сульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси- и толилсульфонилоксигруппа.

Описанную выше реакцию предпочтительно выполняют в присутствии кислотного акцептора. Примеры кислотного акцептора включают карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат натрия и кислый карбонат натрия, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия и гидроокись калия и органические амины, такие как пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя, используемого в реакции, включают спирты, такие как метиловый и этиловый спирты, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси с водой.

Темпераутра реакции может быть от -40^оС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0 до 60^оС.

Полученное соединение (I') может быть легко окислено в его сульфинильное производное (I"), которое является целевым соединением согласно изобретению, соответствующим соединению общей формулы I, в котором n равно 1.

Это окисление может быть выполнено обычным способом при использовании окислителя, такого как перекись водорода, надуксусная кислота, м-хлорнадбензойная кислота, гипохлорит натрия или гипобромит натрия. Растворитель, используемый в процессе окисления, обычно выбирают из дихлорметана, хлороформа, бензола, толуола, метанола, этанола и тому подобного. Температура окисления может быть от -70^оС до точки кипения используемого растворителя, предпочтительно -60 до 25^оС.

Кроме того, сульфоновое производное, которое является целевым соединением согласно изобретению, соответствующим соединению общей формулы I, в котором n равно 2, может быть получено, например, следующим способом: где R¹, R², X, I, m и Z имеют значения, определенные ранее.

Т.е. тиоэфирное производное, представленное общей формулой (I'), которое является целевым соединением согласно изобретению, окисляют до его сульфонового производного, представленного общей формулой (I'"), которое является другим целевым соединением согласно изобретению.

Более точно сульфоновое производное формулы I, которое является целевым соединением согласно изобретению, может быть получено растворением соединения формулы I в растворителе, выбранном среди ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол и ксилол, галоидированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ, и четыреххлористый углерод, воды, спиртов, таких как метанол, и этанол, этилацетата, ацетона, уксусной кислоты и тому подобного с получением раствора, добавлением, по меньшей мере, двойного эквивалентного количества окислителя, выбранного среди перекиси водорода, надуксусной кислоты, м-хлоpнадбензойной кислоты, гипохлорита натрия, м-периодата натрия и тому подобного, к раствору при охлаждении льдом или при комнатной температуре и взаимодействием соединения формулы I с окислителем.

Альтернативно сульфоновое производное формулы I может быть получено описанным выше способом в растворителе, таком как хлороформ, путем добавления окислителя, такого как м-хлорнадбензойная кислота, с получением раствора, и взаимодействия сульфоксидного производного формулы I с окисляющим агентом.

Способ получения В.

где R¹, R², X, m, I, K и Z имеют значения, определенные ранее, и Hal означает атом галогена.

Т. е. целевое соединение, представленное общей формулой I", может быть получено взаимодействием галогенида, представленного общей формулой IV со спиртом, мeркаптаном или амином, представленным общей формулой Z-Н (формула V). Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии кислотного акцептора. Примеры кислотного акцептора включают карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия и гидроокись калия и триэтиламин. Примеры растворителей, используемых в реакции, включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, бензольные гомологи, такие как бензол, толуол и ксилол, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид и гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Реакция может быть проведена либо при охлаждении льдом, либо при температуре, не превышающей точку кипения используемого растворителя.

Полученное соединение формулы I', которое является целевым соединением согласно изобретению, может быть окислено в его сульфинильное производное, представленное общей формулой I", способом, аналогичным описанному ранее в способе получения А.

Способ получения С.

Соединение, представленное общей формулой I, где Х означает группу, представленную формулой - (в которой R₃ является группой, выбранной среди определенных для нее ранее значений, за исключением атома водорода) может быть получено следующим способом: где R¹, R², n, I, K, m и Z имеют значения, определенные ранее, Hal означает атом галогена, а R³ является группой, выбранной из значений, определенных выше для R³ в формуле I, за исключением атома водорода, т.е. низшим алкилом, фенилом, бензилом или низшей алкоксикарбонильной группой.

Т.е. соединение, представленное общей формулой I"", которое является целевым соединением согласно изобретению, может быть получено конденсацией соединения, представленного общей формулой VI с галогенидом, представленным общей формулой VII, обычным способом.

Конденсация может быть осуществлена в отсутствии какого-либо растворителя или в органическом растворителе, инертном в условиях конденсации, выбранном из бензола, этанола, ксилола, тетрагидрофурана, хлороформа, четыреххлористого углерода, диметилформамида и тому подобного, либо при комнатной температуре или при охлаждении льдом или нагревании в течение нескольких часов обычным способом. Конденсация может быть ускорена использованием дегидрогалоидирующего агента, выбранного из неорганических солей, таких как кислый карбонат натрия, карбонат калия, карбонат натрия и каустическая сода или из органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, пиримидин и диэтиланилин.

Далее, тиоэфирное производное, представленное общей формулой I"", в которой n равно нулю, полученное конденсацией соединения, представленного общей формулой VI, где n равно нулю, с галогенидом формулой VII, может быть легко окислено в соответствующее производное сульфоксида (n равно единице) или сульфон (n равно двум), способом, аналогичным описанному.

) где m, Z, I, K и Y имеют значения, определенные ранее.

Стадия 1. Оксидное производное 4-галоидпиридина формулы VIII, (например, 1-оксид 4-хлор-2,3-диметилпиридина) взаимодействует с производным спирта, представленным общей формулой IX, в присутствии основания с образованием алкоксипроизводного, представленного общей формулой X.

Примеры оснований включают гидриды щелочного металла, такие как гидрид натрия и гидрид калия, щелочные металлы, такие как металлический натрий, алкоголяты натрия, такие как метилат натрия и гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия и гидроокись калия. Реакция может быть проведена либо в отсутствии растворителя, или в органическом растворителе, выбранном из числа простых эфиров, таких как тетрагидрофуран и диоксан, кетонов, таких как ацетон и метилэтилкетон, гомологов бензола, таких как бензол, толуол и ксилол, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты и тому подобного, при температуре от охлаждения льдом до точки кипения используемого растворителя.

Стадия 2. Алкоксипроизводное общей формулы Х, полученное на стадии 1, нагревается в уксусном ангидриде при температуре от 60 до 100^оС для получения ацетоксиметилпиридинового производного, представленного общей формулой XI.

Стадия 3. Ацетоксиметилпиридиновое производное формулы XI, полученное на стадии 2, гидролизуется в соответствующее 2-гидроксиметилпиридиновое производное, представленное общей формулой XII. Этот гидролиз обычно проводят в щелочных условиях.

Стадия 4. 2-Гидроксиметилпиридиновое производное формулы XII, полученное на стадии 3, галоидируется, например, хлорирующим средством, таким как хлористый тионил, в 2-галоидметилпиридиновое производное, представленное общей формулой III. В данном галоидировании используют в качестве растворителя, например, хлороформ или дихлорметан. Далее 2-гидроксиметилпиридиновое производное формулы XII взаимодействует с реакционноспособным сульфинилхлоридом, таким как метансульфонилхлоридом, для получения сульфонилоксипроизводного, представленного общей формулой III. В этой реакции в качестве растворителя используют, например, хлороформ, дихлорметан, простой эфир, тетрагидрофуран, пиридин или бензол.

Альтернативно соединение, представленное общей формулой Х, используемое в описанном способе, может быть получено следующим способом: Стадия 1. Соединение, представленное общей формулой VIII, в которой Hal означает атом галогена, такой как атом хлора, подвеpгается конденсации с соединением, представленным общей формулой XIII, обычным способом с получением соединения, представленного общей формулой XIV.

Конденсацию предпочтительно проводят в присутствии основания, выбранного из гидридов щелочного металла, таких как гидрид натрия и гидрид калия, щелочных металлов, таких как металлический натрий, гидроокисей щелочных металлов, таких как гидроокись натрия и гидроокись калия и тому подобных. Конденсацию проводят либо в отсутствии растворителя, или в растворителе, выбранном из простых эфиров, таких как тетрагидрофуран и диоксан, кетонов, таких как ацетон и метилэтилкетон, гомологов бензола, таких как бензол, толуол и ксилол, ацетонитрила, диметилформамида, диметилсульфоксида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты и тому подобного, при температуре, подходящим образом выбранный в интервале от охлаждения льдом до точки кипения используемого растворителя.

Стадия 2. Полученное алкоксипроизводное формулы XIV восстанавливают в соединение формулы XV. Точнее алкоксипроизводное формулы XIV гидрируют в присутствии катализатора 10% палладия на угле в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты с получением восстановленного продукта формулы XV.

Стадия 3. Полученное соединение формулы XV галоидируют, например, с хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, с получением 2-галогенэтилпроизводного, представленного общей формулой XVI. При данном галоидировании в качестве растворителя используют, например, хлороформ или дихлорметан.

Стадия 4. Полученное соединение формулы XVI подвергают взаимодействию со спиртом, тиоспиртом или амином, представленным общей формулой V, с получением соединения, представленного общей формулой XVII. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии кислотного акцептора как и в реакции, описанной в способе получения В.

Стадия 5. Полученное соединение формулы XVII окисляют с помощью окисляющего агента, такого как перекись водорода, надуксусная кислота или м-хлорнадбензойная кислота с получением соответствующего N-оксидного производного.

Альтернативно соединение, представленное общей формулой III, использованное в способе получения А в качестве исходного соединения, может быть получено следующим способом: где Hal означает атом галогена, а Z и m имеют определенные ранее значения.

Соединение, представленное общей формулой XII, галоидируют, например, хлорирующим средством, таким как хлористый тионил, при температуре от 0^оС до комнатной температуры с получением галогенметилпиридинового производного, представленного общей формулой III. При галоидировании в качестве растворителя используют, например, хлороформ или дихлорметан.

Соединение формулы IV, использованное в способе получения В в качестве исходного соединения, может быть получено, например, следующим способом: где Hal означает атом галогена, а остальные радикалы имеют определенные ранее значения.

Стадия 1. Соединение, представленное общей формулой XIV, превращают в соответствующий ацетилат формулы XVIII обычным способом. В этой реакции используют, например, уксусный ангидрид или хлористый ацетил.

Стадия 2. Полученный ацетилат гидролизуют в присутствии кислоты или основания с получением соответствующего диолового производного формулы XIX.

Стадия 3. Диоловое производное формулы XIX галоидируют, например, хлорирующим аг