Способ получения производных тиазолидинона или его фармацевтически приемлемой соли

Способ получения производных тиазолидинона или его фармацевтически приемлемой соли

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противовоспалительных средств. Сущность изобретения: продукт ф-лы 1, где R- C₂-C₆- алкенил, C₂-C₆- алкинил или группу ф-лы 2, где n - целое число 0 - 3, включая оба крайних значения; R₂- Н, C₁-C₆- алкил, C₁-C₆- алкокси, C₂-C₆- алкенил, C₂-C₆ -алкил - группа ф-лы 3 или 4, где n указано выше. R₃- Н или C₁-C₆- алкил; R₄ и R₅- Н или совместно образуют связь; R₆ и R₇ каждый -Н или совместно образуют группу S, или один из радикалов: R₆ и R₇- Н, а другой - группы ОН или -SCH; Х - группа ф-лы 5, m - 0,1 или 2; а Q NR₈, где R₈ -Н, C₁-C₆ -алкил, C₂-C₆ алкенил, C₃-C₈ -циклоалкил, -SO₂CH₃ или -(CH₂)n-Y, где n указано выше, а Y - циано, OR₉ -C(O)R₁₀ -NR₁₁R₁₂ C₁-C₄ -алкил или группу ф-лы 6, где R₉ Н или C₁-C₄- алкил, или группу -С(О) C₁-C₄- алкил R₁₀- C₁-C₄- алкил, C₁-C₄- алкокси, или -NH₂ R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга - Н, C₂-C₆- алкенил; C₂-C₆- алкинил ,C₁-C₆- алкил, -(CH₂)_qOH -(CH₂)_q-N(C₁-C₄алкил)_2/ -(CH₂)_q-S(C₁-C₄) или группа ф-лы 7, где указано выше, а целое число 1 - 6, включая оба крайних значения: либо R₁₁ и R₁₂ совместно образуют морфолиновое, пиперидильное, пиперазинильное или N-метил-пиперазинильное кольцо; или его фармацевтически приемлемой соли. Реагент 1: соединение ф-лы 8. Реагент 2: соединение ф-лы 9. Соединения ф-лы 1 - 9 соответственно. Ф-ла 1 ф-ла 2: ф-ла 3: ф-ла 4: ф-ла 5: ф-ла 6: ф-ла 7: ф-ла 8: ф-ла 9: 1 табл.

Изобретение относится к способам получения производных тиозолидинона формулы II: в которой R₁ представляет собой С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил или группу (CH₂)_n-S, в которой n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения интервала; R₂ представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₄-алкил -O- -CC₁-C алкил или -CH-S где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения; R₃ представляет собой водород или С₁-С₆ алкил; R₄ и R₅ представляет собой водород или совместно образуют связь; R₆ и R₇ каждый представляет собой водород или совместно образуют группу S, или один из радикалов; R₆ и R₇ представляет собой водород, а другой группы -OH или SCH₃; Х представляет собой группу где m равно 0,1 или 2, а Q представляет собой NR₈, где R⁸ представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₃-С₈ циклоалкил, SO₂CH₃ или -(СН₂)_n-Y; где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой циано, OR₉, -R₁₀ -NR₁₁К₁₂, S-(С₁ С₄) алкил или группу O-C₁-C₄ алкил где R₉ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил или группу --C₁-C₄-алкил R¹⁰ представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, или -NН₂ R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга представляют собой водород С₂-С₆- алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₁-С₆ алкил, (СН₂)qOH, -(СН²)q-N(С₁-С₄алкил)₂, -(СН₂)q-S(C₁-С₄ алкил) или -(CH₂) в которой n имеет указанные значения; q представляет собой целое число в интервале 1-6, включая оба крайних значения; либо R¹¹ и R¹² совместно образуют морфолиновой, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метил-пиперазинильное кольцо, или его фармацевтически приемлемой соли, отличающейся тем, что осуществляют: реакцию соединения формулы HO-R₃ с соединением формулы в которой R₁, R₂, R₃ и Х имеют указанные значения, Q представляет собой N-R₈ (где R₈ имеет указанные значения), а R₆ и R₇ совместно образуют группу S, с целью получения соединения формулы в которой R₁, R₂, R₃, R₆, R₇, Х и Q имеют указанные значения; (а) с последующим необязательным восстановлением соединения формулы II, в которой R₆ и R₇ совместно образуют группу S с тем, чтобы получить соединение формулы II, в которой R₆ и R₇ представляет собой водород; (в) восстановлением соединения формулы II, в которой R₄ и R₅совместно образуют связь с целью получения соединения формулы II, в которой R₄ и R₅ представляют собой водород; (с) восстановлением соединения формулы II, в которой R₄ и R₅совместно образуют связь, а R₆ и R₇ совместно образуют группу=S с целью получения соединения формулы II, в которой R₄, R₅, R₆ и R₇представляют собой водород; (d) алкилированием соединения формулы II, в которой R₃ представляет собой водород с получением соединений формулы II, в которой R₈представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₃-С₆ циклоалкил или -(СН₂)_n-Y (где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано, OR_9, -SH, -S(C₁-С₄ алкил)-NR₁₁R₁₂ или O-C₁-C₄ алкил, где R_9, R₁₁ и R₁₂ имеют указанные значения: (е) ацелированием соединения формулы II, в которой R₈ представляет собой водород с целью получения соединения формулы II, в которой R₈представляет собой -(СН₂)_n-Y, где n представляет собой целое число в интервале 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой -R₁₀ где R₁₀ имеет указанные значения; (f) окислением соединений формулы II, в которой Х представляет собой группу - в которой m равно 0, с целью получения соединения формулы II, в которой Х представляет собой группу -, m равно 1; (к) восстановлением соединения формулы II, в которой R₃представляет собой группу -(СН₂)n-Y- в которой n имеет значения в интервале 0-3, включая крайние значения интервала, Y представляет собой OR₉, где R₉ представляет собой группу --C₁-C₄ алкил с целью получения соединения формулы II, в которой R₈представляет собой группу -(СН₂)n-Y, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой OR₉, где R₉ представляет собой водород; (l) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R₈представляет собой группу -(СН₂)_n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, Y представляет собой -OR₉, где R₉представляет собой водород, с тозилгалогенидом, с целью получения соединения формулы II, в которой R₈ представляет собой -(СН₂)_n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения интервала, а Y представляет собой OR₉, где R₉ представляет собой тозил; (м) осуществлением реакции соединения формулы II, в которой R₈представляет собой -(СН₂)_n-Y-, в которой n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой -OR₉, где R₉ тозил, с амином формулы HNR₁₁R₁₂ (где R₁₁ и R₁₂ имеют указанные значения), с целью получения соединения формулы II, в которой R₈ представляет собой группу -(СН₂)_n-Y, где n равно 0-3, включая оба крайних значения, а Y представляет собой NR₁₁, R₁₂; (n) нагреванием соединения формулы II, в которой R₈ представляет собой -(СН₂)_n-Y, а Y представляет собой NR₁₁R₁₂(R₁₁, R₁₂ не водород) в смеси этанол/вода в присутствии катализатора с целью получения соединения формулы II, в которой R₈ представляет собой -(СН₂)_n-Y, Y означает NR₁₁R₁₂, где R₁₁, R₁₂ один водород, а другой не является водородом.

(о) реакцией соединения формулы II, в которой R₆ и R₇ представляет собой водород, с трифторуксусным ангидридом с получением соединения формулы II, в которой один из радикалов R₆ и R₇ представляет собой водород, а другой группу -OH; (р) образованием соли соединения формулы II по реакции несолевой в нормы соединения с сильной кислотой или сильным основанием.

Соединения по изобретению, а также те соединения, используемые в способе по изобретению, в которых R₄ и R₅ представляют собой водород содержат асимметричный центр на атоме углерода в положении 5 роданина или его производного. В связи с этим такие соединения могут существовать в виде рацемической смеси или как индивидуальные стереоизомеры. Способ и соединения по изобретению охватывают как рацемат, так и его индивидуальные стереоизомеры. Способ по изобретению обеспечивает метод получения стереоизомеров некоторых соединений изобретения, а также некоторых соединений, используемых в методе изобретения.

Соединения и способ изобретения охватывают также фармацевтически применимые соли. Такие соли могут быть получены по реакции соединения формулы I с таким сильным основанием, как гидроксид натрия или такой сильной кислотой, как хлористоводородная кислота.

Соединения по изобретению включает следующие вещества: 5-[[3,5-бис(4-пентил)-4-гидроксифенил] -метил] -3-этиламино-4-тиазолидинон; 5-[[3-этилтиофенил-4-гидрокси-5-метилфенил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-(2-бутен)-4-гидрокси-5-изопропоксифенил] -метил]-3-(2-припенил)-4-гидро кси-5-[[3,5-(метилтиофенил))-4-гидроксифенил] метилен] -3-пропил-2-тиоксо-4-ти азолидин5-[[3,5-диацетилен-4-гидроксифенил] метил] -4-тиазолидинон; 5-[[3-(3-метил-1-бутен)-4-гидрокси-5-пропилфенил] -метилен] -3-этилциано-4-тиа золи5-[[3-(2-пропенил)-4-гидрокси-5-метоксифенил] метил] -3-этокси-4-тиазолидо н; 5-[[3,5-ди-2-пропенил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-(метиламино-метил)-2-тиокс о-4- Следующие соединения помимо указанных являются примерами веществ, подходящих для использования в способе изобретения. 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-(3-метоксипропил)-2- тио5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -метилен] -2-тиоксо-4-тиазоли динон; 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метилен] -4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -метил] -4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -метил] -2-тиоксо-4-тиазолидинон 3-ацетил-5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -метилен] -4-тиазолидин он; 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил-]3-метил](1-метилэтил)ами но] -5-[4-гидроксибензаль] роданин; 5-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)роданин,5-[(4-гидрокси-3,5-дипропилфенил)м етилен]-3-[2-(диметиламино)этил] -4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис(1-метилпропил)-4-гидроксифенил]метил]-3-метил-4-тиазолидон; 5-[[3,5-диметил-4-гидроксифенил]-метилен] -3-метил-4-диазолидинон; 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метил] -3-(метилсульфонил)-4-ти азолидинон; 5-[[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] метил] -3-(пропиламино)-4-тиазол идинон; 3-амино-5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -метилен] -2-тиоксо-4-ти азол5-[[3,5-бис(1-метилэтил)-4-гидроксифенил] -метил] -3-метил-4-тиазолидинон; 5-[(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)метил] -3-метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)метилен] -3-метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон. 5-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидино н (на которое в последующем обслуживании ссылаются, как на соединение А). Такое соединение получают по реакции 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида с роданином при температуре дефлегмации в ледяной к уксусной кислоте с использованием в качестве катализатора плавленого ацетата натрия. 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-4-тиазолидинон-соедине ние В), 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон (соединение С) и 5-[[-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-2-тиоксо-4-тиазолидинон (соединение D) могут быть получены из соединения А.

Так, например, подвергая соединение А каталитическому гидрированию можно получать как соединение В, так и соединение С. Получаемые соотношения зависят от температуры, давления и длительности гидрирования, типа используемого растворителя и природы применяемого катализатора. Так, например, в том случае, когда соединение А обрабатывают 5% палладия на угле в среде этанола при 100^оС в течение 18 ч, соотношение между соединениями В и С составляет 60:40. С другой стороны, такие трансформации могут реализоваться путем нагревания соединения А в смеси соляной кислоты и такого спирта, как этанол в присутствии цинка. Восстановление тиона без затрагивания бензильной двойной связи может осуществляться путем нагревания тиона в присутствии такого восстанавливающего агента, как гидрид три-н-бутил олова в среде такого же нереакционноспособного растворителя, как толуол и, предпочтительно, в присутствии свободно-радикального инициатора такого как азобисизобутиронитрил. Однако для осуществления такого восстановления следует использовать N-замещенный роданиновый субстрат (т. е. Q не может быть -NH).

Трансформация соединения А в Д может осуществляться различными способами, известными из литературы. В этой реакции соединение А обрабатывают таким дигидропиридином, как диэтил 2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоксилат в присутствии силикагеля. Реакцию удобно проводить в присутствии такого нереакционноспособного растворителя, как бензол или толуол, предпочтительно, в инертной атмосфере. Реакцию можно осуществлять при температуре в интервале от 25^оС до температуры дефлегмации смеси. При предпочтительной температуре порядка 80^оС реакция завершается через 12-18 ч.

Аналогичным способом, в зависимости от назначения различных заместителей, могут быть получены другие тиазолидиноны. Так, например, соединения формулы II, в которой Q представляет собой NR₈, а R₈представляет собой водород, С₁-С₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил или -(СН₂)_n-Y, где n представляет собой целое число а в интервале 0-3, включая крайние значения, а Y представляет собой циано или NR₁₁ и R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимо друг от друга, представляют собой водород или С₁-С₆ алкил, могут быть получены по методу Тьюбера с сотр. описанному выше, с использованием соответствующего N-замещенного роданина и R₁, R₂-замещенного-4-гидроксибензальдегида. С другой стороны роданин может использоваться для конденсации с альдегидом с образованием таких соединений, в которых Q представляет собой NR₈, а R₈ представляет собой водород, с последующим алкилированием соответствующим R₈ содержащим галогенидом, таким как иодин или бромид, с получением соответствующего N-замещенных производных, например, таких соединений формулы в II, в которых R₈ представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₃-С₈ циклоалкил, или -(СН₂)_n-Y, где Y представляет собой циано, OR₉, S-)С₁-С₄алкил), -NR₁₁R₁₂ или группу O-C₁-C₄- алкил, а n, R₉, R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные для формулы II. Алкилирование обычно осуществляют в среде такого инертного растворителя, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диметилформамид (ДМФ) в присутствии такого сильного основания, как гидрид натрия. Аналогичным образом роданин может использоваться для конденсации с альдегидом с образованием соединений, в которых Q представляет собой NR₈, а R₈ представляет собой водород с последующим ацилированием соответствующим R₈ содержащим галогенидом с получением N-замещенных производных формулы II, в которых R₈ представляет (СН₂)_n-Y, а Y представляет собой -R₁₀, где n и R₁₀ имеют значения, указанные для формулы I.

Соединения формулы II, в которых Q представляет собой NR₈, R₈-(СН₂)n-Y (Y представляет собой OR₉ или NR₁₁R₁₂, где R₉ водород, ацетил или тозил; R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные для формулы I) такие могут быть получены, согласно следующей реакционной схеме Гидроксиалкил роданин III получают конденсацией сероуглерода, хлоруксусной кислоты и соответствующего гидроксиалкиламина стандартными способами. При конденсации с соответствующим R₁, R₂-замещенным 4-гидроксибензальдегидом, в соответствии с описанным выше, полученный в результате продукт представляет собой конденсированный 2-тиоксо-4-тиазолидинон IV, который трансформировали в ацетильное производное. Тиоксо-соединение может быть необязательно превращено в метиленовое соединение формулы Y в соответствии с описанным выше. Ацетильная группа интермедиата Y может быть удалена в результате обработки водным раствором аммиака в таком растворителе, как ацетонитрил, с получением соединения VI (т. е. соединения формулы II, в которых представляет собой NR₈, а R₈ представляет собой -(СН₂)n-Y, где Y представляет собой OR₉, а R₉ водород). Затем гидрокси соединение VI превращают в производное тозила (VII) в ее результате обработки п-толуолсульфонил хлоридом в среде пиридина, предпочтительно при температуре около 0^оС. Затем тозильное производное VII может быть трансформировано в дополнительные соединения формулы II в ходе обработки соответствующим HNR₁₁R₁₂ амином, в котором R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные в предыдущем параграфе. Последнюю трансформацию удобно проводить путем реакции соединения VII в присутствии молярного избытка амина. И в этом случае для реализации указанной трансформации используют такой растворитель, как ацетонитрил.

Соединения формулы II, в которых Q представляет собой NR₈, R₈представляет собой -(СН₂)_n-Y (n=0) и Y представляет собой NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ имеют значения, указанные в формуле II могут быть получены согласно следующей реакционной схеме R₁₁ замещенный гидразин обрабатывают бензальдегидом в спиртовом (предпочтительно метанольном) растворителе с образованием промежуточного соединения Х, которое, в свою очередь, реагирует с соответствующим R₁₂ галогенидом в присутствии триэтиламина и ацетонитрила с образованием промежуточного соединения ХI. Затем соединение ХI обрабатывают гидразином с получением R₁₁, R₁₂ гидразина ХII. С другой стороны ХII может быть получен путем восстановления нитрозо-R₁₁R₁₂-амина с использованием цинковой пыли и уксусной кислоты либо алюминия и сильного основания. Сам нитрозо-R₁₁R₁₂-амин может быть получен из R₁1, R₁₂-амина, в результате обработки нитритом натрия в среде НСl. Затем соединение ХII обрабатывают сероуглеродом, хлоруксусной кислотой и триэтиламином с получением промежуточного соединения ХIII. Конденсацией соединения ХIII с соответствующим R_1, R₂ замещенным 4-гидроксибензальдегидом (т. е. АrСНO) получают соединение ХIV. Как отмечалось ранее тион может быть восстановлен путем обработки таким восстанавливающим агентом, как гидрид три-н-бутил олова в таком нереакционноспособном растворителе, как толуол, предпочтительно, в присутствии такого свободно-радикального инициатора, как азобис-изобутиронитрил. Получение соединений, в которых из радикалов R₁₁ и R₁₂ представляет собой водород, может быть осуществлено до или после восстановления тиона в результате нагревания дизамещенного соединения в смеси этанол вода в присутствии такого катализатора, как родий.

Соединение формулы II, в которых Х представляет собой , равно I или 2 могут быть легко получены из сульфида (т. е. m 0) путем обработки таким окисляющим агентом, как м-пербензойная кислота в среде соответствующего органического растворителя, такого как хлороформ, в течение времени, достаточного для осуществления желаемого окисления.

Соединения формулы II, в которых R₃ представляет собой С₁-С₆ алкил, получают традиционным алкилированием по Фриделю-Крафтсу соответствующего R₁, R₂-замещенного фенола с последующей конденсацией с роданином или желаемым N-запмещенным роданином, в соответствии с описанным выше, либо используют в соответствии с указанным в других реакционных схемах, приведенных в тексте.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что арильный фрагмент соединений формулы II является доступным веществом или может быть легко получен известными методами из доступных исходных материалов. Так например, п-гидроксибензальдегид может быть проалкилирован в условиях Фриделя-Крафтса с получением алкилбензальдегида, который в свою очередь сам может быть проалкилирован. Аналогичным образом, исходный роданин или N-замещенный роданин представляет собой доступное соединение или может быть получен хорошо известными способами из выпускаемых промышленностью исходных материалов.

Соединения формулы II, в которых один из радикалов R₆ или R₇представляет собой водород, а другой -OH (а Х представляет собой группу , где m равно 0, обычно получают из их предшественников формулы II, в которых R₆ и R₇представляют собой водород (а Х представляет собой группу в которой m равно 1, путем обработки предшественника, например, трифторуксусным ангидридом в среде инертного растворителя (предпочтительно хлористого метилена) при пониженной температуре. Аналогичным образом, соединения формулы II, в которых в определении Q Y представляет собой циано, получают обработкой нецианированного аналога желаемым галоген-замещенным алифатическим нитрилом. Из цианопроизводного получают тетразолил путем обработки азидом три-н.бутил олова в среде, например, диметилового эфира этилен гликоля. Другие соединения формулы II могут быть получены, в соответствии с более полным объяснением, приведенным ниже, из соединений, синтез которых описан выше.

Способ и соединения по изобретению охватывают как рацемат, так и его индивидуальные стереоизомеры. Как правило, стереоизомеры могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными из литературы. Однако для соединений формулы II, в которых Х представляется собой -S-; R₄ и R₅ представляет собой водород; а R₁, R₂, R₃, R₆, R₇ и Q имеют значения, указанные для таких формул, индивидуальные стереоизомеры могут быть выделены в практически чистой изомерной форме в соответствии с новым способом, описанным ниже. В следующем способе предпочтительными соединениями, изомеры которых могут быть выделены, являются те соединения формулы II, в которых Х представляет собой группу -S-; R₄ и R₅ представляют собой водород; а R₁, R₂, R₃, R₆ R₇ и Q имеют значения, указанные для предпочтительных, в некоторой степени более предпочтительных, более предпочтительных, особенно предпочтительных и наиболее предпочтительных соединений изобретения.Рацемическое сульфидное соединение формулы 11 реагирует с реагентом, полученным объединением тартратного лиганда, алкоксида титана, гидропероксида и, необязательно, воды. Алкоксидами титана, проходящими для использования в настоящем способе, могут служить алкоксиды титана формулы Тi (С₁-С₄ алкокси)₄. Особенно предпочтительным алкоксидом титана является алкоксид, в котором С₁-С₄ алкокси группа представляет собой изопропокси. Аналогичным образом, подходящие тартратные лиганды для использования в настоящем способе включают ди(С₁-С₄ алкил) тартраты, причем особенно предпочтительными являются диэтилтартрат или диизопропилтартрат. Наконец, подходящие гидропероксиды, которые могут использоваться в настоящем способе, включают гидропероксид кумола, трет-бутилгидропероксид и т. п. Особенно предпочтительным гидропероксидом является трет-бутилгидропероксид.

Такую реакцию проводят путем смешивания указанных реагентов в среде инертного растворителя. Подходящие инертные растворители включают такие ароматические растворители, как толуол и т. п. такие галогенированные алканы, как хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т. п. такие эфиры, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т. п. такие кетоны, как ацетон и т. п. Особенно предпочтительным инертным растворителем является хлористый метилен. Как правило, используемое количество растворителя должно быть достаточным для того, чтобы все соединения оставались в растворе в ходе реакции. Однако следует избегать использования избыточных количеств растворителя, поскольку в ходе выделения продукта могут иметь место нежелательные его потери.

Количество алкоксида титана, используемое в такой реакции не имеет решающего значения. Алкоксид титана может использоваться в количествах 0,4-2,0 эквивалентов относительно исходного рацемического сульфида. По причинам, подробно освещенным ниже, алкоксид титана предпочтительно используют в количествах, достаточных для достижения соотношения алкоксид титана (сульфидный субстрат, лежащих в интервале 0,5/1,0-0,75/1,0. Если алкоксид титана используют в количествах ниже эквимолярных относительно сульфидного исходного материала, то, если желательно, в систему можно добавлять молекулярные сита 3 или 4 с тем, чтобы избежать дезактивации титанового комплекса водой. Количество используемого тартратного лиганда, гидропероксида и воды связано с количеством алкоксида титана и также не имеют решающего значения. Как правило тартратный лиганд используется в количествах, достаточных для достижения соотношения тартратных лиганд/алкоксид титана, лежащего в интервале 1/1-5/1, причем предпочтительное соотношение составляет 2/1. Аналогичным образом используемое количество гидропероксида может составлять от одного до двух эквимолярных количеств относительно алкоксида титана. Используемое количество воды может изменяться в интервале от безводных реакционных условий (т. е. отсутствие эквтивалентов воды) до 5 эквивалентов воды относительно количества присутствующего алкоксида титана. При использовании безводных реакционных условий, тартратный лиганд должен использоваться в количестве, достаточном для достижения соотношения тартратный лиганд/алкоксид титана, соответствующего верхнему значению указанного выше интервала соотношений тартратный лиганд/алкоксид титана. Стереохимия тартратного лиганда определяет природу стереоизомера, который будет получен из рацемического сульфидного субстрата. Так например, если в настоящей реакции используют (+) диизопропилтартрат, то будет выделен в практически чистой изомерной форме (-) энантиомер исходного сульфидного материала. Соответственно, если используют (-) диэтилтартрат, то получают практический чистый (+) энантиомер сульфидного субстрата. В соответствии с этим, тартратный лиганд должен выбираться таким образом, чтобы его стереохимия была обратной стереохимии желаемой изомерной формы.

Рацемический сульфидный субстрат настоящего способа реагирует с реагентом, полученным из алкоксида титана, тартратного лиганда, гидроперексида и, необязательно, воды до тех пор пока практически весь нежелаемый энантиомер сульфидного исходного материала не превратиться в его сульфоксидный аналог. Конверсия в сульфоксид осуществляется при температуре, лежащей в интервале (-50)-(+50)^оС, причем предпочтительная температура составляет -20^оС. После того, как практически весь нежелательный энантиомер превратился в его сульфоксидный аналог, реакцию обрывают быстрым охлаждением вмеси в соответствии с хорошо известными методами.

Для обеспечения превращения практически всего нежелаемого энантиомера в сульфоксид, при минимизации превращения желаемого энантиомера, лишь 50-70% рацемического субстрата должно вступать в реакцию с реагентом, содержащим алкоксид титана. Ограничение реакции 50-70% может осуществляться по крайней мере двумя путями. Во-первых, гидропероксид может использоваться в количествах, которые обеспечивают соотношение гидропероксид/сульфидный субстрат 0,5/1-0,75/1,0. С другой стороны гидропероксид может использоваться в количествах выше 0,75 эквивалентов относительно сульфидного субстрата при условии слежения за ходом реакции с помощью стандартной аналитической техники, например, тонкослойной хроматографии (ТСХ) или жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРIС).

Если с помощью такой техники установлено, что превратилось 50-70% сульфидного исходного материала, то реакцию прекращают с целью предотвращения дальнейшей конверсии.

После прекращения реакции непрореагировавшую часть сульфидного субстрата можно выделить из охлажденной реакционной смеси с использованием методов, хорошо известных специалистам. Такая непрореагировавшая часть будет состоять из желаемого энантиомера в практически чистой энантиомерной форме.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют получение соединений по изобретению, а также соединений, используемых в способе изобретения. Эти примеры также иллюстрируют способ селективного выделения энантиомеров, предусматриваемый изобретением. Эти примеры носят лишь иллюстративный характер и не ограничивают каким-либо образом сферу изобретения.

П р и м е р 1. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидино н (соединение А).

В атмосфере азота 117-2 г 3,5-ди-трет.-бутил-4-гидроксибензальдегида, 66,6 г роданина и 143,5 г сплавленного ацетата натрия нагревали с обратным холодильником в 2500 мл ледяной уксусной кислоты. После нагревания в течение 23 ч реакционную смесь охлаждали в переливали в смесь 1 л этанола и 1 л в льда при перемешивании. Добавляли воду (500 мл) и после перемешивания в течение 30 мин полученный в результате осадок выделяли фильтрацией. Твердое вещество суспендировали с 500 мл этилацетата и фильтровали. Осадок растворяли в 3 л этанола, нагревали до кипения и добавляли воду до сохранения мутности раствора (примерно 450 мл воды). В ходе охлаждения до комнатной температуры 99,6 г целевого продукта выделяли фильтрацией, т. пл. примерно 260^оС.

Вычислено, С 61,86; Н 6,83; N 4,01.

С₁₈Н₂₃NO₂S₂: Найдено, С 62,13; Н 6,55; N 4,15.

П р и м е р ы 2-3. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен] -4-тиазолидинон (соединение В) и 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон (соединение С).

Раствор 69,90 г 5-[[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидин она в 4 л этанола гидрировали при давлении 500 фунт. /дюйм²) в присутствии 200 г 5% палладия на угле в течение ночи при 100^оС. Реакционную смесь фильтровали выпаривали досуха. Полученный материал последовательно растворяли в 1 объеме горячего этилацетата, разбавляли 2 объемами гексана, фильтровали и загружали в хроматографическую колонку с силикагелем. Путем элюирования 35% этилацетатом в гексане получали различные фракции, которые объединяли в соответствии с чистотой соответствующих соединений. Методом хроматографии выделяли 4,6 г соединения В. Фракции, содержащие преимущественно соединение В, перекристаллизовывали из системы этилацетат/гексан, получая соединение В с общим выходом 13,79 г. В результате повторной хроматографии фракции, содержащих загрязненное соединение С на оксиде кремния, при элюировании 25%-ным раствором этилацетата в гексане, получали 9,82 г соединения С. 2,5-[[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метилен]-4-тиазолидинон, т. пл. 209-213^оС.

Вычислено, С 67,67; Н 7,89; N 4,38.

С₁₈Н₂₅NO₂S.

Найдено, С 67,44; Н 8,11; N 4,65. 3,5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил]-4-тиазолидинон, т. пл. 149-152^оС.

Вычислено, С 67,25; Н 8,47; N 4,36.

С₁₈Н₂₇NO₂S.

Найдено, C 67,43; Н 8,44; N 4,21.

П р и м е р 4. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метил]-2-тиоксо-4-тиазолидинон (соединение Д).

В атмосфере азота 13,98 г 5-[[3,5-бис(1,1-диметил-этил-4-гидроксифенил] -метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидин она, 13,17 г диэтил-2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридинкарбоксилата и 600 мл толуола перемешивали до получения раствора. В реакционную смесь добавляли 40 г силикагеля 60 (размер частиц менее 230 меш) предварительно высушенного в вакууме в течение 7 ч при 50^оС. Реакционную смесь нагревали в течение 18 ч с обратным холодильником и отфильтровывали в горячем состоянии. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в 500 мл этилацетата, 5 раз промывали 400 мл порциями 1 н. хлористоводородной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением желтого твердого вещества. В результате хроматографической очистки на силикагеле при элюировании 2,5% этилацетата в толуоле получали 8,0 г целевого продукта, т. пл. 178-179^оС.

Вычислено, С 61,50; Н 7,17; N 3,98.

С₁₈Е₂₅NO₂S₂.

Найдено, С 61,28; Н 7,19; N 3,94.

П р и м е р 5. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-метил-2-тиоксо-4-тиа золи Целевое соединение получали с выходом 76% из 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегида и N-метилроданина согласно методике примера 1, т. пл. > 230^оС.

Вычислено, С 62,77; Н 6,93; N 3,85; S 17,64.

С₁₉Н₂₅NO₂S₂.

Найдено, С 62,54; Н 7,05; N 3, 66; S 17,82.

П р и м е р 6. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-метил-4-тиазолидинон Целевое соединение получали с выходом 71% из 10,31 г тиона из примера 5 в ходе нагревания с 38,51 мл гидрида три-н.-бутилолова и 1,16 г азобисизобутиронитрила (АИБН) в 142 мл толуола при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Продукт реакции выделяли путем добавления воды к охлажденной реакционной смеси, разделения слоев, промывания органического слоя 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушки над сульфатом магния, концентрации в вакууме и очистки остатка хроматографированием на силикагеле, проводя элюирование 10-50% гексана в этилацетатном градиенте. Очищенный продукт имел точку плавления 142-144^оС.

Вычислено, С 68,43; Н 8,16; N 4,20.

С₁₉Н₂₇NO₂S.

Найдено, С 68,68; Н 8,00; N 3,97.

П р и м е р 7. 5-[[3,5-Бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]-метил]-3-метил-4-тиазолидинон.

К 100 мл ТГФ добавляли 6,43 г соединения примера 3. Добавляли гидрид натрия (0,9 г), в результате чего выделялся газ. Добавляли иодометан (1,25 мл, 1,0 экв) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч после чего его разбавляли объемом диэтилового эфира 1 н. HCl. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученное в результате твердое вещество обрабатывали хлороформом с образованием оранжевой пены. Образец полученного материала в количестве 5,93 г растворяли в 14 мл горячей смеси этил ацетата, разбавленного 225 мл гексана, и полученной смеси давали остывать в течение ночи до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и полученное в результате твердое вещество растворяли в 40 мл горячей смеси диэтилового эфира, разбавленного 400 мл гексана. Такой смеси давали охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи и образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили в вакууме с образованием 3,98 г целевого соединения, т. пл. 102-105^оС.

Вычислено, С 68,02; Н 8,71; N 4,17.

С₁₉Н₂₉NO₂S.

Найдено, С 68,22; Н 8,80; N 4,21.

П р и м е р 8. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-диметил- амина-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Целевое соединение получали с выходом 65% из 3,5-ди-трет.-бутил-4-гидроксибензальдегида и N-диметил-аминороданина, следуя методике примера 1.

П р и м е р 9. 5-[[3,5-Бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен]-3-диметиламино- -4-г тиазолидинон.

Соединение примера 8 восстанавливали с использованием методики примера 6 с получением целе