Производные замещенной бензоилбензолбифенил- или 2- оксазолалкановой кислоты или их фармакологически приемлемые соли и способ их получения

Производные замещенной бензоилбензолбифенил- или 2- оксазолалкановой кислоты или их фармакологически приемлемые соли и способ их получения

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве веществ-антагонистов лейкотриенов и ингибиторов липоксигеназы. Сущность изобретения: производные замещенной бензоил-, бифенил- или 2-оксазолалкановой кислоты ф-лы I: A (CH₂)_n O - B, где A - группа ф-лы I, где X -N- или C(R³)-; или -S-, при условии, что когда X--C(R³)-, Z или низший алкил, n - равно 1 - 2, b - группа ф-л II, III, IV, V, где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, m - имеют соответствующие значения, или их соли. Соединения ф-лы I получают взаимодействием соединения ф-лы HO₂-B с соединением ф-лы A(CH₂)_n-X, где X - отщепляемая группа. Структура ф-л II, III, IV, V (см. чертеж). 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил. , 6 табл.

Изобретение относится к новым производным замещенной бензоилбензол-, бифенил- и 2-оксазолалкановой кислоты, обладающим ингибирующим действием в отношении липоксигеназы, фосфолипазы А₂ и являющимися антагонистами лейкотриенов; производным, которые пригодны для использования в качестве противовоспалительных, противоаллергических средств, а также в качестве цитопротекторов.

В настоящее время твердо установлено, что метаболизм арахидоновой кислоты (АА) у млекопитающих осуществляется двумя различными путями. Метаболизм арахидоновой кислоты ферментами циклооксигеназы приводит к образованию простагландинов и тромбоксанов. Известно, что простагландины образуются из эндопероксидов РGG₂ и PGH₂ в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, вызванного циклооксигеназой. Эти эндопероксиды являются также предшественниками тромбоксанов (Т_х/A₂ и В₂. ТхА₂ это вазоконстриктор), сосудосуживающее средство, стимулирующее агрегирование тромбоцитов. В нормальном состоянии сосудосуживающие свойства и способность вызвать агрегирование тромбоцитов тромбоксанами сбалансирована другим продуктом, образующимся из эндопероксидов в циклооксигеназном цикле, простациклином (PGI₂), который представляет собой вазодилятор (сосудорасширяющее средство), обладающий способностью подавлять (ингибировать) агрегирование тромбоцитов. В случае уменьшения синтеза простациклина и/или усиления активности тромбоцитов наблюдается тромбоз и сужение кровеносных сосудов. Роль простаноидов в гемостазе и тромбозе рассмотрена в работе P.I.Gryglewski, CRC Crit. Rev. Biochem. 7, 291 (1980) и I. B.Smith, Am.I.Pathol 99, 743 (1980). Известно, что циклооксигеназные метаболиты принимают непосредственное участие в ответе на воспаление (см. Higgs и др. AaоCca Peeac, 16, 287-299, 1984). Это проявляется через их сосудорасширяющую активность, их участие в увеличении проницаемости сосудов для пептидных медиаторов боли и лихорадочного возбуждения, и участие в образовании отека. И наконец, различные аспекты клеточно-опосредованного иммунитета связаны с циклооксигеназными продуктами.

Другое направление (цикл) метаболизма АА включает ферменты липоксигеназы и приводит к образованию ряда окисленных продуктов, называемых лейкотриенами. Последние обозначают LT номенклатурной системой, и большинство важных продуктов липоксигеназного цикла метаболизма АА представляют лейкотриены В₄, С₄ и D₄. Было установлено, что вещество, обозначающее медленно-действующую компоненту анафилаксии (SRS-A) представляет смесь лейкотриенов, с LTC₄ и LTD₄ в качестве первичных продуктов и содержащую различные количества других лейкотриеновых метаболитов (Bach и др. I.Immunology 215, 115-118, 1980, Biochem. Biophys. Res, Commun. 93, 1121-1126, 1980).

Значение этих лейкотриенов, подтвержденное большим количеством фактов, состоит в том, что эти лейкотриены участвуют в воспалительных реакциях, проявляют хемотактическую активность, стимулируют лизосомальное выделение (секрецию) фермента и действуют как важный фактор в непосредственной аллергической реакции. Установлено, что LTC₄ и LTD₄ это эффективные бронхоконстрикторы бронхов человека (см. Dahlen и др. Nature 288, 484-486, 1980 и Piper, Int. Arc. Appl. Immunol. 76, прил.1, 43, 1985, которые стимулируют in vitro выделение слизи из дыхательных путей (Maron и др. Am. Rev. Resp. Dis. 126, 449, 1982), они являются также сильнодействующими факторами сосудорасширения в коже (см. Bisgaard и др. Prostaglandins 23, 797, 1982) и ответственны за образование волдырей и внезапное обострение болезни (Самр и др. Br. I. Pharmacol. 80, 497, 1983). Непептидный лейкотриен, LTB₄, это сильнодействующий хемотактический фактор для лейкоцитов (см. A.W. Ford Hutchinson, I.Roy Soc. Med. 74, 831-833, 1981), стимулирующий аккумуляцию клеток и поражающий сосуды гладких мышц (см. Bray, Br. Med. Bull. 39, 249, 1983). Активность лейкотриенов как медиаторов воспалительных процессов и аллергии весьма широко подтверждается данными обзора Bailey и Casey Ann. Reports. Med. Chem. 19, 87, 1986).

Фосфолипаза А₂ (ФЛА₂) это фермент, который определяет скорость процессов цикла арахидоновой кислоты, поскольку он ответственен за гидролиз сложноэфирной связи АА с фосфолипидами в С-2 положении мембраны. В результате этой реакции гидролиза образуется два продукта (1)-свободная арахидоновая кислота (АА), которая становится доступной для последующего метаболизма либо по циклооксигеназному направлению, либо по липоксигеназному направлению, и (2)-лизофосфолипид. При действии на ФЛА₂ алкиларахидоноилглицерофосфатидилхолина инициируется образование тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ); ТАФ это про-возбудитель воспаления (см. Wedmore и др. Br. I. Phapmacol. 74, 916-917, 1981). В этой связи следует отметить, что, по-видимому, противовоспалительные стероиды ингибируют эйкозаноидный синтез за счет того, что индуцируют синтез протеина, ингибирующего ФЛА₂, обозначаемого как макрокортин или липомодулин (см. Flower и др. Nature, Лондон, 278, 456, 1979 и Hirata и др. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 77, 2533, 1980).

Как начальная стадия, приводящая к последующему превращению АА в различные эйкозаноиды в результате циклооксигеназного и липоксигеназного направлений, выделение АА из фосфолипидов мембраны, катализируемое ФЛА₂, представляет собой стадию, определяющую протекание различных физиологических проявлений, связанных с активностью эйкозаноидов и/или ТАФ. Так как ФЛФ₂, как было установлено, необходим для агрегирования тромбоцитов (Pickett и др. Biochem. I. 160, 405, 1976), сокращения сердечной мышцы и возбуждения (Geisler и др. Pharm. Res. Commun. 9, 117, 1977), также как и синтеза простагландинов (Vogt. Adv. Prostagl. Thromb. Res. 3, 89, 1978), то ингибирование ФЛА₂ связывают с терапевтическим действием на физиологические проявления, вызванные ТАФ или продуктами циклооксигеназного и/или липоксигеназного метаболизма АА.

Имеется также свидетельство того, что продукты циклооксигеназного (липоксигеназного) метаболизма играют ключевую роль как в патогенезе разрушения слизистой желудка, вызываемого как внеклеточными (содержимое желудка и кишечника, микроорганизмы и т.п.) или внутриклеточными (ишемия, вирусы, и т. п.) агентами, так и в защите клеток против такого разрушения. Таким образом, с одной стороны, простагландины проявляют цитозащитное действие в отношении слизистой желудка (см. Robert, Gastroenterology, 77, 761-767, 1979), и это действие простагландинов, особенно серии Е, рассматривают как важный фактор при лечении желудочно-кишечных язв (см. Isselbacher, Drugs 33, (прил.) 38-46, 1987). С другой стороны, эксперименты ex vivo, показывают, что ткань слизистой желудка крыс, предварительно обработанных этиловым спиртом, способна генерировать LTC₄, и что это продуцирование LTC₄ количественно связывается с тяжестью разрушения, вызываемого этанолом (см. Lange и др. Naunyn Schmiedeberg Arch. Pharmacol. Suppl. 330, Р 27, 1985). Также было показано, что LTC₄ может индуцировать сужение как венозных, так и артериолярных сосудов подслизистой у крыс (см. Whittle, IUPHAR, 9-й Int. Cong. of Pharm. S 30-2, Лондон, Англия, 1984). Это очень важно, поскольку поражение слизистой, вызванное этиловым спиртом, может носить многофакторный характер, например, может быть связано со стазом потока крови в желудке, вносящим существенную долю в развитие гемморагических некротических процессов пораженной (обожженной ткани) (см. Guth и др. Gastroenterology, 87, 1083-1090, 1984). Более того, у анестезированных кошек, экзогенный LTD₄ вызывает как увеличение секреции пепсина, так и уменьшение трансжелудочного потенциала (Pendleton и др. Eur. J. Pharmacol. 125, 297-99, 1986). В этой связи следует упомянуть значительный, недавно установленный факт, ингибиторы 5-липоксигеназы и некоторые антагонисты лейкотриенов защищают слизистую желудка от повреждений, вызываемых оральным или парэнтеральным введением большинства противовоспалительных лекарств нестероидной природы (см. Rainsford, Agentsand Actions, 21, 316-319, 1987). Тромбоцит активирующий фактор также причастен, как медиатор, к желудочно-кишечным повреждениям, и недавно было установлено, что ингибиторы 5-липоксигеназы ингибируют, индуцированные ТАФ, поражения слизистой желудка (Gastroenterology, 96, А55, А434, 1989). Таким образом значительная часть доказательств свидетельствует о причастности продуктов липоксигеназной активности к развитию патологических признаков, связанных с поражением слизистой желудка, таких, например, как те, что вызваны действием этилового спирта и принятием противовоспалительных лекарственных средств нестероидной природы. Соединения, которые ингибируют биологическое действие лейкотриенов и ТАФ и/или контролируют биосинтез этих веществ, например, путем ингибирования 5-липоксигеназы, рассматриваются как вещества, представляющие ценность в качестве цитопротекторных средств.

Соответственно биологическая активность лейкотриенов и SRS, и липоксигеназы, как фермента, обусловливающего метаболизм АА в лейкотриены, указывает на то, что рациональный выбор лекарственной терапии в целях предотвращения, подавления или улучшения симптомов аллергии, анафилаксии, астмы и воспалительных процессов, а также в качестве желудочных цитопротекторов, должен базироваться либо на блокировании выделения медиаторов посредников таких состояний, либо на противодействии их влиянию. Соединения, ингибирующие биологическое действие лейкотриенов и SRS и/или контролирующие биосинтез этих веществ, например, путем ингибирования ФЛА₂, участвующей в выделении арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны, или путем ингибирования липоксигеназы, рассматриваются как вещества, представляющие ценность в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении аллергической бронхиальной астмы, аллергических ринитов, также как и других промежуточных аллергических реакций, а также в обеспечении цитозащиты желудка.

В настоящее время установлено, что некоторые новые производные бензоилбензол-, бифенил- и 2-оксазолалкaновой кислоты ингибируют ФЛА₂ и липоксигеназу и противодействуют влиянию продуктов липоксигеназного направления метаболизма АА, поэтому эти соединения пригодны для использования в качестве противовоспалительных, противоаллергических и цитозащитных средств. Изобретение обеспечивает новые соединения следующей формулы: A/CH₂/_nO-B, в котором А это феноксиэтил, феноксифенил или группа формулы в которой Х это -N- или R³ Z это = = N, N , , -S- или -0- R¹ это водород, низший алкил или фенил; R² это водород или низший алкил; или R¹ и R², объединенные вместе, образуют бензольное кольцо; R³ это водород или низший алкил; n равно 1-2; В это (CH₂)_mCOOR⁵ или (CH₂)_mCOOR⁵ в которых R⁴ и R⁵ каждый, независимо друг от друга, представляет водород или низший алкил; R⁶ это галоид или нитро-группа; R⁷ это --R⁸ или -COOR⁵ R⁸ это низший алкил; m равно 0-3; и фармакологически приемлемые соли этих соединений.

Под термином "низший алкил" подразумеваются группировки содержащие 1-6 углеродных атомов в цепочке. Термин "галоид" относится к фтору, хлору или брому.

Группа А охватывает, interalio, 5- или 6-членные ненасыщенные азот-, серу- или кислородсодержащие моно- или бензоконденсированные гетероциклы, возможно замещенные низшим алкилом или фенилом. Под предшествующее определение подпадают следующие гетероциклические группировки: фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, индолил, бензоксазолил, хинолинил, бензимидазолил, хиноксалинил, хиназолинил и т.п. Наиболее предпочтительны хинолинил, бензотиазолил и бензимидазолил.

Соединения изобретения могут образовывать фармакологически приемлемые соли с фармакологически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная, фосфорная, азотная, малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, памоиновая, янтарная, метансульфокислота, сульфоновая кислота, уксусная, пропионовая, винная, лимонная, яблочная, молочная, миндальная, коричная, пальмитиновая, итаконовая кислоты и бензолсульфокислота. Соединения, которые являются карбоновыми кислотами способны образовывать соли щелочных металлов и карбоксилаты щелочно-земельных металлов, а также карбоксилаты фармакологически приемлемых катионов, полученных из аммиака или основных аминов. К последним относятся, но не ограничиваются этими примерами, ион аммония, моно-, ди- и триметиламмоний, моно-, ди- и триэтиламмоний, бензилдиметиламмоний, циклогексиламмоний, бензиламмоний, дибензиламмоний, пиперидиний, 1-изопропилпиперидиний, морфолиний, пирролидиний, пиперазиний, 1-метилпиперидиний, 4-этилморфолиний, 1-изопропилпирролидиний, 1,4-диметилпиперазиний, 1-н-бутилпиперидиний, 2-метилпиперидиний, 1-этил-2-метилпиперидиний, моно-, ди- и триэтаноламмоний, этилдиэтиламмоний, н-бутилмоноэтаноламмоний, трис(гидроксиметил)метиламмоний, фенилмоноэтаноламмоний и т.п.

Соединения изобретения могут быть получены согласно следующим реакционным схемам. Когда необходимо получить соединение формулы A(CH₂)_nO реакции подвергают 4-метоксибензонитрил с 3-бромтолуолом, затем полученное соединение бромируют в этиленбромиде и получают промежуточное соединение 3-бромометил-4-метокси бензофенон.

Полученное бромпроизводное затем подвергают реакции с цианидом натрия, в результате чего получают промежуточный продукт цианопроизводное, которое гидролизуют в присутствии основания и получают карбоновую кислоту, которую деметилируют и получают гидроксикарбоновую кислоту ^CH3^O Полученный промежуточный продукт гидроксикарбоновую кислоту превращают в метиловый эфир при взаимодействии с метиловым спиртом в присутствии пара-толуолсульфокислоты, затем обрабатывают соединением соответствующего галоидного алкила, в котором значение А определено и Hal это галоид, в результате получают требуемый продукт в виде метилового эфира Полученный метиловый эфир может быть гидролизован традиционными способами, в результате получают нужный продукт в виде свободной карбоновой кислоты.

Соединения изобретения формулы A(CH₂)_nO R⁶ это нитрогруппа и R⁷ это -C-R⁸, могут быть получены следующим образом, например, 4-бромо-3-нитроацетофенон запускают в реакцию с 4-иоданизолом в присутствии медной бронзы, в результате этой реакции получают промежуточный метоксисодержащий бифенил, который затем диметилируют бромидом алюминия и получают гидроксипромежуточное соединение. Последнее затем запускают в реакцию с соединением соответствующего галоидалкилa А, в котором значение А определено выше, Hal это галоид и, в результате, получают конечный требуемый продукт.

Соединения, в которых R⁶ это галоид и R⁷ это CHCOOR⁶, могут быть получены по способу, в котором используется 4-метоксибифенилсодержащее промежуточное соединение, полученное в предыдущей схеме. 4-Ацетил-4-метокси-2-нитробифенил промежуточный продукт предыдущей схемы восстанавливают хлоридом двухвалентного олова и получают промежуточный продукт аминопроизводное, в котором затем аминогруппу замещают на галоид. Например, аминогруппа может быть замещена на фтор через стадию получения переходного промежуточного продукта диазонийфторобората, который получают из аминопроизводного при взаимодействии с нитритом натрия в присутствии тетрафтороборной кислоты. Полученный ацетилфторометоксибифенил затем превращают в соответствующую карбоновую кислоту посредством деметилирования бромистым водородом и получают в результате 2-фторо-4-гидрокси-1,1-бифенил-4-уксусную кислоту Последнее промежуточное соединение карбоновой кислоты этерифицируют метанолом в присутствии пара-толуолсульфокислоты, полученный продукт затем взаимодействует с соответствующим соединением галоидалкила А, в котором А определен выше, а Hal это галоид, в результате получают требуемый продукт в виде метилового эфира Полученный эфир может быть гидролизован традиционными способами с получением нужного продукта в виде карбоновой кислоты.

Соединения изобретения формулы (CH₂)_mCOOR⁵ или (CH₂)_mCOOR⁵ могут быть получены следующим образом. В реакцию запускают бензальдегид и 4-метоксибензальдегид и получают 4-метоксибензоин, который затем превращают в полусукцинат по реакции с янтарным ангидридом. Полусукцинат затем запускают в реакцию с мочевиной и уксусной кислотой и получают промежуточный продукт 4-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-оксзолпропионовую кислоту Последний промежуточный продукт деметилируют бромистым водородом и этерифицируют метанолом, получают гидрокси метиловый эфир промежуточный продукт, который затем подвергают реакции с соответствующим соединением галоидного алкила А, в котором А определен выше, Hal это галоид, и получают требуемый конечный продукт в виде метилового эфира CH₂COOH Полученный эфир может быть гидролизован традиционными способами с получением требуемого конечного продукта в виде карбоновой кислоты.

Соответствующие исходные вещества, используемые в реакционных схемах приведенных выше, коммерчески доступны или могут быть синтезированы согласно способам, хорошо известным специалистам в данной области. Например, промежуточное соединение 2-бромометилхинолин может быть получен в соответствии со следующей реакционной схемой Бензоконденсированные гетероциклические соединения, использованные в приведенных последовательностях реакций, также могут быть коммерчески доступны или могут быть получены известными способами. Например, такие производные, как 1-метил-2-хлорметилбензимидазол, 2-хлорометилбензтиазол и 2-хлорметилбензоксазол могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой: R R где Х это -0- или NCH₃. Реакцию предпочтительно проводить при контролируемой низкой температуре в органическом растворителе, таком как метиленхлорид.

Соединения изобретения, благодаря их способности ингибировать активность фермента ФЛА₂, также как и фермента липоксигеназы и оказывать противодействие медиаторам, образующимся в результате ферментативного метаболизма, пригодны для использования при лечении заболеваний, проводниками которых являются продукты окисления арахидоновой кислоты. Таким образом, соединения изобретения показаны при лечении таких заболеваний, как ревматоидные артриты, воспаления пищеварительного тракта, остеоартриты, тендиниты, бурситы, псориазы (и родственные кожные воспаления) и сходные заболеваний, включающие воспалительные процессы. Кроме того, благодаря их способности оказывать противодействие LTC₄, LTD₄ и LTE₄, которые представляют собой заместители SRS-A, они полезны в процессах ингибирования симптомов, индуцируемых этими лейкотриенами. Следовательно, соединения изобретения показаны для предотвращения и лечения тех болезненных состояний, причиной которых являются LTC₄, LTD₄и LTE₄, например аллергических ринитов, аллергической бронхиальной астмы и других, провоцируемых лейкотриенами, назо-бронхиальных обструктивных заболеваний дыхательных путей, а также других промежуточных аллергических реакций, например аллергических конъюктивитов. Эти соединения особенно ценны в качестве препаратов для предотвращения и лечения аллергической бронхиальной астмы.

Соединения изобретения представляют собой цитопротекторные средства и рассматриваются как средства, особенно полезные для совместного приема с традиционными противовоспалительными лекарственными средствами нестероидной природы, вызывающими вследствие их основного побочного действия болезненное раздражение желудочно-кишечного тракта. Цитозащитное действие данных соединений в значительной степени снижает гастрораздражающее воздействие традиционных противовоспалительных лекарственных средств. Это защитное действие основано не только на способности соединений изобретения ингибировать биологическое действие лейкотриенов и/или контролировать биосинтез этих веществ путем ингибирования липоксигеназы, но также на эффекте шунтирования, в результате которого отключается липоксигеназное окисление арахидоновой кислоты и переключается на циклоокигеназный цикл превращения арахидоновой кислоты, что приводит к увеличению образования цитопротекторных простангландинов. Подобные биологические эффекты делают соединения изобретения особенно полезными при лечении таких заболеваний, как эрозионный эзофагит, воспаление пищеварительного тракта и индуцированные гемморагические повреждения, подобные тем, которые вызываются алкоголем и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), печеночная ишемия, повреждение или некроз ткани печени, поджелудочной железы, почек, миокарда, вызванный действием ядовитого вещества; разрушение паренхимы печени, вызванное гепатоксинами, такими как тетрахлорид углерода и Д-галактозоамин; почечная ишемия; заболевания, вызванные разрушением (повреждением печени; желчно-солевой панкреатит или желудочное расстройство; распад клеток; вызванный травмой или стрессом; и почечная недостаточность, вызванная глицерином.

Когда соединения изобретения используются при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей, как противовоспалительные средства и/или цитопротекторные средства, то их можно включать в оральные выпускные формы, такие как таблетки, капсулы и т.п. Соединения можно вводить сами по себе или в сочетании с подходящими носителями (наполнителями), таким как карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, воск с низкой температурой плавления, масло какао и т.п. Разбавители, отдушки, солюбилизирующие средства, лабриканты, суспендирующие средства, связующие, средства для дезинтеграции таблеток и т.п. средства могут быть использованы в выпускной форме. Соединения могут быть инкапсулированы с или без других носителей. Во всех случаях доля активного ингредиента в названных композициях, как в жидких, так и в твердых, должна быть, по крайней мере, в таком количестве, чтобы проявить требуемую активность при оральном приеме. Соединения изобретения можно вводить также парэнтерально, в этих случаях их используют в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например, в достаточном количестве соль или глюкозу, для того, чтобы вводимый раствор был изотоническим. Для введения путем ингаляции или инсуфляции (вдувания) данные соединения могут введены в составы в виде водных или частично водных растворов, таких, которые затем можно будет использовать в форме аэрозолей.

Требования к дозировке варьируются в зависимости от конкретных используемых составов, способов введения пиепарата, тяжести заболевания (симптомов) и конкретного субъекта, который будет подвергнут лечению. Лечение, как правило, следует начинать с малых доз, меньших чем оптимальная доза данного соединения. Затем дозировку увеличивают до достижения оптимального при данных обстоятельствах эффекта. Как правило, соединения изобретения наиболее желательно вводить в концентрации, которая обычно будет давать эффективный результат, не вызывая при этом нежелательных (вредных) или разрушительных побочных действий, и их можно вводить в виде одноразовой дозы или, если в этом есть необходимость, эта доза может быть разделена на подходящие субдозы, которые вводятся в подходящее время суток.

Действие соединений изобретения как ингибиторов ФЛА₂ и липоксигеназы, антагонистов лейкотриенов, также как средств, обладающих противовоспалительным действием и оказывающих потенциальное действие на гастрораздражители желудочных раздражителей, может быть продемонстрировано стандартными способами фармакологии, которые более полно будут описаны в приводимых примерах.

Эти фармакологические процедуры, interalia, определяют специфичность действия соединений изобретения, как ингибиторов ФЛА₂измеряемого по способности этих соединений ингибировать синтез LTB₄ и PGE₂ гликогенизвлеченными полиморфоядерными лейкоцитами крыс, также как и их способность ингибировать выделение арахидоновой кислоты, осуществляемое с помощью ФЛА₂, источником которого является человек. Фармакологические исследования дополнительно демонстрируют способность соединений изобретения ингибировать in vivo липоксигеназное и циклооксигеназное направления превращения (метаболизма) арахидоновой кислоты.

Примеры иллюстрируют способы получения и фармакологическое исследование соединений изобретения.

П р и м е р 1. 1-[2-нитро-4^'-(2-хинолинилметокси)-[1,1^I'-бифенил]-4-ил-этанон.

А. 4-Ацетил-4^'-метокси-2-нитробифенил.

Перемешиваемую смесь 4-иодоанизола (43,65 г, 0,187 моль), 4-бромо-3-нитроацетофенона (40,6 г, 0,116 моль) и медного порошка (медная бронза, 36 г, 0,567 моль), хранящуюся в атмосфере азота, поместили в масляную баню, нагретую до 80^оС. Температуру медленно подняли до 110^оС, затем смесь выдерживали при этой температуре в течение 5 дней (ТСХ, 8:2 гексан-этилацетат). После охлаждения смесь растворили в дихлорметане и отфильтровали через прокладку из целита. Фильтрат и промывные воды упарили, а оставшееся густое масло темно-коричневого цвета пропустили через флеш-хроматографию (силикагель марки Merck 60, предварительно пропитанный дихлорометаном, элюирование проводили, использовав смесь 9:1 гексан-этилацета, для удаления примесей, а для выделения основного продукта смесь 8:2 гексан-этилацетат), в результате получили 16,2 г (32% выход) озаглавленного соединения (твердое вещество желтого цвета, т.пл. 124-126^оС).

ЯМР (СDCl₃, 400 МГц): 2,67 (С, 3Н, СОСН₃), 3,85 (с, 3Н, ОСН₃), 6,97 (д, 2Н, J 8,74 Гц, ArН), 2,27 (д, 2Н, J 8,74 Гц, ArH), 7,56 (д, 1Н, J 8 Гц, ArH), 8,15 (д, 1Н, J 8 Гц, ArH), 8,34 (с, 1Н, ArH). МС/ЭИ, м/з/:271/M⁺/.

В. 4-Ацетил-4^'-гидрокси-2-нитробифенил.

К перемешиваемому раствору бромида алюминия AlBr ₃(12,6 г, 47,4 ммоль) в бензоле (45 мл) по каплям в атмосфере азота добавляют раствор метилового эфира (5 г, 18,45 ммоль) вещества стадии А в бензоле (12 мл) в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч (ТСХ, 8: 2 гексан-этилацетат). Смесь охлаждают в ледяной бане, и образовавшийся комплекс разрушают, добавляя по каплям 6 н.HCl (примерно 37 мл). Отделяют органический слой и водную фазу реэкстрагируют эфиром (3х), объединенные вытяжки концентрируют до малого объема и экстрагируют снова 2,5 г. NaOH (2х50 мл + 1х10 мл). Щелочные экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной HCl (до рН 2). Твердое вещество собирают и высушивают (4,27 г, 90%). Его используют в следующей стадии без дальнейшие очистки.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,67 (с, 3Н, СОСН₃), 5,03 (уширение, 1Н, ОН), 6,91 (д, 2Н, J 8,56 Гц, ArH), 7,23 (д, 2Н, J 8,57 Гц, ArH), 7,55 (д, 1Н, J 7,9 Гц, ArH), 8,15 (д, 1Н, J 8,1 Гц, ArH), 8,34 (с, 1Н, ArH).

МС (ЭИ, м(з): 257(6.р. М⁺).

С. 1-[2-нитро-4^'-[2-хинолинил)-1,1^'-бифенил-4-ил]этанон.

Смесь фенола (4,4 г, 17,12 ммоль), полученного в стадии В, порошкообразного карбоната калия (2,37 г, 17,12 ммоль), 18-краун-6 эфира (0,453 г, 1,71 ммоль) и ацетонитрила (38 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин. 2-Хлорметилхинолин (3,34 г, 18,83 ммоль), свободное, свежеприготовленное из хлористоводородной соли, основание добавляют, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч (ТСХ, 7: 3 гексан-этилацетат). Добавляют 10% избыток карбоната калия, 18-краун-6 и хлорметилхинолина, кипячение продолжают еще в течение 4 ч. Растворитель отгоняют, и остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3х). Экстракты промывают и сушат над безводным сульфатом магния. Остаток подвергают флеш-хроматографированию (силикагель марки Merck 60, предварительно пропитанный дихлорметаном и проэлюированный для увеличения полярности смесями 7: 3, 1: 1 и 1:3 гексан-этилацетат, а затем чистым этилацетатом). После флеш-хроматографии получили 2,59 г чистого продукта названного соединения. После перекристаллизации из толуола получили твердое вещество желтого цвета с т.пл. 160-162^оС (2,05 г, 30%).

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,66 (с, 3Н, СООН₃), 5,43 (с, 2Н, ОСН₂Ar), 7,10 (д, 2Н, J 8,7 Гц, ArH), 7,27 (д, 2Н, J 8,7 Гц, ArH), 7,56 (м, 2Н, ArH), 7,68 (д, 1Н, J 8,49 Гц, ArH), 7,75 (дт, 1Н, ArH), 7,84 (д, 1Н, J 8,1 Гц, ArH), 8,09 (д, 1Н, J 8,5 Гц, ArH), 8,14 (дд, 1Н, ArH), 8,22 (д, 1Н, J 8,49 Гц, ArH), 8,34 (с, 1Н, ArH). МС (ЭИ, м(з): 398(М⁺), 256,158,142.

Анализ на С₂₄Н₁₈N₂О₄ Рассчитано, С 72,35; Н 4,55. N 7,03.

Найдено, С 71,96; Н 4,75; N 6,80.

П р и м е р 2. 2-фторо-4'-(2-хинолинилметокси)-[1,1^'-бифенил]-4-уксусная кислота.

А. 4-Ацетил-4^'-метокси-2-аминобифенил.

К перемешиваемому теплому раствору хлорида двухвалентного олова (49,4 г, 218,9 ммоль) в смеси концентрированной HCl (72 мл) и этанола (99 мл) добавляют в течение 45 мин нитропроизводного примера 1 А (10,7 г, 39,5 ммоль). Полученный раствор желтого цвета нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч (ТСХ, 1:1 гексан-этилацетат). Этиловый спирт удаляют, и остаток выливают в смесь 50% NaOH (360 мл) и льда. Образовавшийся твердый продукт экстрагируют (дихлорметан, 3х), экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают твердое вещество желтого цвета (9,31 г, 97,8%), т.пл. 152-154^оС.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,59 (с, 3Н, СОСН₃), 3,80 (с, 3Н, ОСН₃), 6,97 (д, 2Н, J 8,7 Гц, ArH), 7,23 (д, 1Н, J 7,4 Гц, ArH), 7,40 (д, 2Н, J 8,7 Гц, ArH), 7,48 (д, 1Н, J 7,3 Гц, ArH), 7,49 (с, 1Н, ArH). МС (ЭИ, м/з/:(М-СН₃)⁺, 226, (М-СН₃)⁺, 198 (М-СОСН₃)⁺, 83.

В. 4-Ацетил-4^'-метокси-2-фторобифенил.

К перемешиваемой охлаждаемой льдом смеси анилина (9,2 г, 38,2 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл), воды (9,8 мл) и HBF₄ (49% 35,1 мл) медленно добавляют раствор нитрита натрия (2,82 г, 48,85 ммоль) в воде (5 мл). В процессе добавления температура снаружи поддерживается ниже 5^оС. Смесь затем перемешивают дополнительно в течение 20 мин при 0-5^оС. Образовавшийся диазоний фтороборат отфильтровывают и промывают 10%-ным раствором HBF₄ и 10%-ным раствором метанола в эфире и высушивают в вакууме. Соль разлагают при нагревании при 70^оС в ксилоле (95 мл). После прекращения разложения смесь нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч (ТСХ, 1:1 гексан-этилацетат, УФ). Ксилол удаляют, и остаток экстрагируют этилацетатом (3х) и эфиром. Объединенные экстракты промывают 10%-ным раствором карбоната натрия, высаливают и сушат над безводным сульфатом магния. Удаление растворителя приводит к образованию масла янтарного цвета (6,03 г), которое подвергают очистке методом флеш-хроматографии (силикагель марки Merck 60, предварительная пропитка дихлорметаном, элюирование смесью 95:5 гексан-этилацетат). Названное соединение получили в виде твердого вещества желтого цвета в количестве 3,12-4,75 г (33-51% в зависимости от опыта); т.пл. 100-101^оС.

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 2,62 (с, 3Н, СОСН₃), 3,86 (с, 3Н, ОСН₃), 7,00 (д, 2Н, J 8,9 Гц, ArH), 7,50-7,80 (м, 5Н, ArH).

МС (ЭИ/м(з): 244(М)⁺, 229(b.p. М-СН₃)⁺.

С. 2-Фторо-4^'-метокси-[1,1^'-бифенил]-4-уксусная кислота.

Смесь серы (0,468 г, 14,6 ммоль), морфолина (2,57 мл) и кетона, полученного в стадии А (3,95 г, 16,2 ммоль) нагревают в течение 17 ч с обратным холодильником (ТСХ, обработанный кислотой слой силикагеля, 8:2 гексан-этилацетат). При охлаждении добавляют ледяную уксусную кислоту (9,9 мл), серную кислоту (1,6 мл) и воду (4 мл) и продолжают нагревание с обратным холодильником в течение 30 ч. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют эфиром (3х). Объединенные экстракты концентрируют до небольшого объема и экстрагируют 10% -ным раствором карбоната натрия. Щелочные экстракты осторожно подкисляют на холоду, добавляли концентрированную HCl (до рН 2). Кислоту, название которой дано в заголовке, экстрагируют эфиром (3х), и экстракты промывают и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получают твердое вещество коричневого с рыжеватым оттенком цвета (2,37 г, 56,3% т.пл. 140-142^оС).

ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 3,68 (с, 2Н, СН₂СОО), 3,85 (с, 3Н, ОСН₃), 6,96-7,50 (м, 7Н, ArH). МС (ЭИ/м(з): 260(М)⁺, 215 (b,p. М-СООН)⁺.

D. 2-Фторо-4^'-гидрокси-[1,1^'-бифенил]-4-уксусная кислота.

К раствору метилового эфира (1,31 г, 5,04 ммоль) стадии С в ледяной уксусной кислоте (17 мл) по каплям добавили 48%-ный раствор HBr в уксусной кислоте (25 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч (ТСХ, 7:3 гексанэтилацетат). Добавили немного воды, и смесь проэкстрагировали эфиром (3х). Экстракты промыли, высушили над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя получили указанное соединение в виде коричневато-рыжеватого вещества (1,13 г, 92%), т.пл. 208-210^оС.

ЯМР (DMCO-d₆, 400 МГц): 3,61 (с, 2Н, СН₂СОО), 6,83 (д, 2Н, J 8,64 Гц, ArH), 7,1-7,42 (м, 5Н, ArH), 9,61 (с, 1Н, СООН). МС(CI м(з): (М)⁺ 246, 201 (М-СООН)⁺.

Е. 2-Фторо-4^'-гидрокси-[1,1^'-бифенил]-4-уксусной кислоты метиловый эфир.

Раствор кислоты из стадии D (1,1 г, 4,47 ммоль) в метиловом спирте (10 мл), содержащий пара-толуолсульфокислоту. Н₂О (0,159 г) нагревают с обратным холодильник