Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)- (дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы

Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)- (дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве стимулятора желудочно-кишечной перистальтики. Сущность изобретения продуктопроизводные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамид ф-лы I, где R¹, R², R³, L и A имеют соответсвующие значения. Реагент 1: соединение ф-лы II, где R¹, R², R³, L и A имеют соответсвующие значения. Реагент 2: L - W, L - имеют соответствующие значения. W - атом галогена или сульфонилоксигруппа; или альдегид L=0, где L=0 являются соединением ф-лы L - H, у которого два соседних атома водорода в C₁-C₆ алкандииле или C₃-C₆ циклоалкандииле заменены = 0, или алкен ф-лы NC-CH=CH₂. Процесс проводят в среде реакционно инертного растворителя, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента с последующими превращениями одного целевого продукта в другой по желанию и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли, или в виде стереохимически изомерной формы. Структура ф-л I и II (см. чертеж). 1 ил., 5 табл.

Изобретение относится к способу получения новых химических веществ, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, и касается производных N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензо- фуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)карбоксамида, обладающих активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики.

Известны производные (3-гидрокси-4-пиперидинил)бензамида, обладающие стимулирующей активностью желудочно-кишечной перистальтики.

Производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин)карбо- ксамида по изобретению превосходят указанные известные соединения по фармацевтической активности указанного вида.

Соединения по изобретению имеют формулу I L-N R₂ (I) где А является радикалом формулы -СН₂-СН₂- (а-1) -СН₂-СН₂-СН₂- (а-2) или -СН₂-СН₂-О- (а-3) причем один или два атома водорода в указанном радикале (а-1) могут быть замещены С_1-4-алкильным радикалом R¹ является галоидом, R² амино-группой, R³ водородом или С_1-4-алкилом, L С_3-6-циклоалкилом, С_3-6-алкенилом или L является радикалом формулы -AIk -R⁵ (b-1) -AIk -X-R⁶ (b-2) -AIk -Y-C/=O/-R⁸ (b-3) или -AIk -Y-C/=O/ -NR¹⁰R¹¹ (b-4) где каждый AIk является С_1-6-алкандиилом, и R⁵ является водородом, циано, С_3-6-циклоалкилом, фенилом, необязательно замещенным галоидом или Het, R⁶ является водородом, С_1-6-алкилом, С_3-6-циклоалкилом, галоидфенилом, необязательно замещенным С_1-4-алкилкарбонилом, 3-циано-2-пиридинилом, 2-метил-5-пиридилом, 4-гидрокси-2-пиримидинилом, 2-метил-3-пиразинилом или 3,4-дигидро-4-оксо-2-хиназолинилом; Х является О или NH, R⁸ является водородом, С_1-6-алкилом, 2,4,6-триметоксифенилом, 3,4,5-триметоксифенилом, 2,6-дихлорфенилом или С_1-6-алкокси; Y является NR⁹ или простой связью; указанный R⁹ является водородом, С_1-4-алкилом или фенилом; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является С_1-6-алкилом или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать пирролидинильное кольцо; Het является системой простого циклического эфира, выбранной в группе, состоящей из ; R¹² ; или где R¹² является водородом или С_1-4-алкилом; или Het является гетероциклической системой, выбранной в группе, состоящей из пиридинила или бензимидазолила, замещенного С_1-6-алкилом, или Het является моноциклической амидной системой, выбранной в группе, состоящей из где R¹⁴ является водородом или С_1-6-алкилом, R¹⁵ является галоидом, С_1-6-алкилом или фенилом, G¹ является -СН₂-СН₂-, СН=СН- или -С(=О)-СН₂- или Het является бициклической амидной системой, выбранной в группе, состоящей из ; N ; или где R¹⁶ является С_1-6-алкилом или фенилметилом, R¹⁷ является С_1-6-алкилом и R¹⁸ является водородом или галоидом, G³ является -S-(CH₂)₂- или -S-CH=CH-, G⁴ является -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCI-CH=CH-, -CH=N-CH=CH- или -N=CH-N=CH-.

В объем изобретения входят также соли и стереоизомеры указанных соединений.

Объектом изобретения является также способ получения указанных соединений, согласно которому осуществляют N-алкилирование пиперидина формулы II H-N R₂ (II) где R¹, R², R³ и А имеют значения, указанные в формуле (I), промежуточным продуктом формулы L-W (III), где L имеет значения, указанные в формуле (I), а W является галоидом или сульфонилоксигруппой; или альдегидом формулы L' 0 (IV), L' 0 является соединением формулы L-H, у которого два соседних атома водорода в С_1-6-алкандииле или С_3-6-циклоалкандииле замененыО; или алкеном формулы NC-CH= CH₂ (V), в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, иодидной соли или восстанавливающего агента; и необязательно, при желании, восстанавливают соединение формулы NC Alk N R₂ (I-c) где R¹, R², R³, A и AIk определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии катализатора и в атмосфере водорода, в результате получают соединение формулы H₂N Alk N R₂ (I-d) и затем вводят указанное соединение формулы (I-d) в реакцию с реагентом формулы R-W, где R является R⁶, -С/=O/-R⁸ или -C/=O/R¹⁰R¹¹ и W является галоидом или метилтиогруппой, необязательно в реакционно инертном растворителе, необязательно в присутствии основания, при этом получают соединение формулы R - Alk N R₂ (I-e) где R¹, R², R³, R⁹ AIk и А определены в формуле (I), или, при желании, проводят деацетализацию соединения формулы R Alk N R₂ (I-f) где R¹, R², R³, R⁸ AIk и А определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы RAlk N R² (I-g) или, при желании, превращают соединение формулы C_1-6 алкил O __ - Alk N R₂ (I-h) где R¹, R², R³, R⁶, AIk и А определены в формуле (I), в реакционно инертном растворителе в присутствии кислоты, при этом получают соединение формулы R NH Alk N R₂ (I-i) и, при желании превращают соединение формулы (I) в его терапевтически активную нетоксичную соль присоединения при обработке кислотой, или наоборот, превращают кислую соль в свободное основание при обработке щелочью, и/или получают стереохимически изомерную форму.

В используемых здесь определениях "галоид" является общим для фтора, хлора, брома и иода; "алкил С₁-С₆" определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и аналогичные; "циклоалкил С₃-С₆" является родовым определением для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; "циклоалканон С₅-С₆" является родовым для циклопентанона и циклогексанона; "алкенил С₃-С₆" определяет углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 углеводородных атомов, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и аналогичные; и, когда алкенил С₃-С₆ замещен у гетероатома, тогда атом углерода указанного алкенила С₃-С₆, связанный с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; "алкандиил С₁-С₆" определяет двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Имеется в виду, что упомянутые соли включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние могут удобным образом получаться с помощью обработки формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например галоидуглеводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и аналогичные, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и аналогичные; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутандионовая, (Е)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутандио- новая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этаносульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты. Наоборот, форма соли может с помощью обработки щелочью превращаться в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут также превращаться в их терапевтически активные нетоксичные формы солей с металлами или амином с помощью обработки соответствующими органическими или неорганическими основаниями.

Термин "аддитивная соль" также включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.

Соединения формулы (I) имеют, по крайней мере, два асимметричных атома углерода в своей структуре, а именно атомы, расположенные в 3- и 4-положении пиперидинового ядра. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) подпадают под объем изобретения. Кроме того, соединения изобретения могут образовывать цис/транс изомеры, более конкретно, заместители в указанных 3- и 4-положениях пиперидинового ядра могут иметь или транс- или цис-конфигурацию; такие цис/транс изомеры также подпадают под объем изобретения.

Реакция N-алкилирования соединения (II) соединением (III) удобным образом проводится в реакционно инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и аналогичные, алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и аналогичные, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и аналогичные, сложный эфир, например этилацетат, -бутиролактон и аналогичные, кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и аналогичные; простой эфир, например 1,4-диоксан-1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и аналогичные, в полярном апротонном растворителе, например N, N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфортриамиде, 1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне, 1,3-диметил-2-имидазолидиноне, 1,1,3,3-тетраметилмочевине, нитробензоле, 1-метил-2-пирро- лидиноне и аналогичных, или в смеси таких растворителей.

Для улавливания кислоты, которая выделяется в течение хода реакции, может использоваться добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, карбоксилат, амид, окись, гидроокись или алкоголят щелочного или щелочно-земельного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, окись кальция, ацетат натрия, амид натрия, гидроокись натрия, метилат натрия и аналогичные или органического основания, такого как, например, амин, например, N,N-диметил-4-пиридинамин, N, N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октан, 4-этилморфолин и аналогичные. В некоторых случаях может быть подходящим добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла, или кроун эфира, например 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекана и аналогичных. Перемешивание и несколько повышенные температуры могут усиливать скорость реакции. Дополнительно, может быть благоприятным проведение указанного N-алкилирования в инертной атмосфере, такой как, например, свободный от кислорода аргон или азотный газ. Альтернативно указанное N-алкилирование может осуществляться при применении известных в данной области техники условий реакций с катализом фазового переноса. Такие условия включают перемешивание реагентов с подходящим основанием и необязательно в инертной атмосфере, как описана выше, в присутствии подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, галогенид, гидроокись, кислый сульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфония, и аналогичные катализаторы. Для усиления скорости реакции могут быть подходящими несколько повышенные температуры.

На данном и следующих этапах получения реакционные продукты могут выделяться из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очищаться в соответствии с методиками, обычно известными в технике, такими как, например, экстракция, перегонка, кристаллизация, тритурирование или хроматография.

Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга с использованием известных в технике приемов превращения функциональных групп. Некоторые примеры таких процедур будут приведены ниже.

Соединения формулы (I), содержащие гидрокси-функцию, могут О-алкилироваться в соответствии с известными в технике приемами О-алкилирования, например с помощью перемешивания с соответствующим алкилирующим агентом, если необходимо, в присутствии гидрида натрия.

Соединения формулы (I), содержащие защитное диоксолановое кольцо, могут деацетализироваться, давая соответствующие оксосоединения. Такая деацетализация может проводиться в соответствии с процедурами, широко известными в данной области техники, например с помощью реакции исходных веществ в водно-кислотной среде.

Соединения формулы (I), содержащие циано-заместитель, могут превращаться в соответствующие амины с помощью перемешивания и, если необходимо, нагревания исходных циано-соединений в среде, содержащей водород, в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, платина на угле, никель Ренея и аналогичные катализаторы, и необязательно в присутствии основания, такого как, например, амин, например, N,N-диэтилэтанамин и аналогичные, или гидроокись, например гидроокись натрия и аналогичные. Подходящими растворителями являются, например, алканолы, например метанол, этанол и аналогичные; простые эфиры, например тетрагидрофуран и аналогичные, или смесь таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и промежуточных соединений формулы (II) могут быть получены с использованием известных в технике приемов. Диастереоизомеры могут разделяться с помощью физических методов разделения, таких как, селективная кристаллизация и приемы хроматографии, например распределение в противотоке, и энантиомеры могут отделяться друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами и их оптически активированными производными.

Цис- и транс-диастереомерные рацематы могут далее расщепляться на их оптические изомеры, цис (+), цис (-), транс (+) и транс (-) с применением известных методик.

Чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция происходит стереоспецифическим образом.

Соединения формулы (I), содержащие алкеновый фрагмент, могут присутствовать в "Е" или "Z" форме, причем указанные Е- и Z-обозначения имеют значения, описанные в J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970).

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и возможные стереоизомерные формы обладают благоприятными свойствами стимулирования желудочно-кишечной перистальтики. В частности, настоящие соединения обнаруживают значительное действие по усилению перистальтики на ободочную (толстую) кишку. О последнем свойстве четко свидетельствуют результаты, полученные в описанном ниже испытании по "сокращениям, вызванным восхождением ободочной кишки".

Стимулирующее действие предлагаемых соединений формулы (I) на перистальтику (двигательную активность) желудочно-кишечной системы может дополнительно подтверждаться, например, различными испытаниями, описанными в The Journal Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775-783 (1985) и в Drug Development Research, 8. 243-250 (1986). Испытание "опустошение из желудка жидкой пищи у крыс", описанное в последней статье, и испытание "опустошение из желудка бескалорийной пищи у собак после назначения лидамидина" дополнительно обнаружили, что характерные представители ряда соединений также значительно ускоряют опустошение желудка.

В дополнение к сказанному, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и возможные стереоизомерные формы имеют особенный рецептор-связывающий профиль. Некоторые группы соединений изобретения, особенно соединения, в которых радикал А не замещен алкилом С₁-С₆, имеют плохую 5НТ₃ антагонистическую активность, индуцированную высокими дозами серотонина на подвздошной кишке морской свинки. Большинство соединений изобретения не показывают какого-либо явного заметного сходства рецептор-связывания с серетонэргическим 5НТ₁ и серотонэргическим 5НТ₂ рецепторами и не имеют почти или вообще никакой допаминэргической антагонистической активности.

Ввиду своих полезных свойств усиления желудочно-кишечной перистальтики на основе указанных соединений могут быть приготовлены разнообразные формы для целей приема.

Для приготовления фармацевтических композиций изобретения эффективное количество конкретного соединения, в форме основания для кислотно-аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, предлагаемого к назначению. Эти фармацевтические композиции представлены в форме единичных доз, предпочтительно для назначения орально, ректально или с помощью парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в виде оральных дозировок могут применяться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и аналогичные, в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, или твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, смазочные агенты, дезинтегрирующие агенты и аналогичные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их приема таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятные формы оральных дозированных единиц, и в этом случае очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, для того, чтобы способствовать растворимости. Инъецируемые растворы, например, могут приготавливаться, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут также приготавливаться инъецируемые суспензии, в этом случае могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные. В композициях, подходящих для назначения через кожу, носитель необязательно включает агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с небольшими количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение к коже и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут назначаться различными путями, например трансдермальным путем, локально, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли соединений (I) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими формами основания являются очевидно более подходящими для приготовления водных композиций.

Особенно благоприятно изготавливать упомянутые фармацевтические композиции в форме дозированных единиц для легкости их назначения и равномерности доз. Форма дозированных единиц относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включающие таблетки в виде ядра или с нанесенным покрытием), капсулы, пилюли, порошки, вафли, инъецируемые растворы или суспензии, количества, составляющие полную чайную ложку, столовую ложку, и аналогичные, и сегрегированные множественные сочетания их.

Ввиду их способности стимулировать перистальтику желудочно-кишечной системы, в частности их способности усиливать двигательную активность толстой кишки, описываемые соединения полезны для приведения в норму или для улучшения опорожнения желудка и кишечника у субъектов, страдающих расстроенной перистальтикой, например, пониженной перистальтикой желудка и/или тонких, и/или толстых кишок.

Ввиду полезности предлагаемых соединений их предлагают для лечения теплокровных животных, страдающих расстройствами двигательной активности желудочно-кишечной системы, такими, как, например, гастропарез, диспепсия, сопровождающаяся метеоризмом, безъязвенная диспепсия, псевдонепроходимость, и особенно нарушенное прохождение содержимого через толстую кишку. При этом предусматривается общее назначение эффективного для стимуляции двигательной активности желудочно-кишечного тракта количества соединения формулы (I), N-окиси, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или его возможной стереоизомерной формы теплокровным животным. Некоторые конкретные соединения изобретения также обладают терапевтической ценностью при лечении двигательной активности верхнего пищеварительного тракта и расстройства гастроэзофагеального рефлюкса.

Соединения по изобретению являются малотоксичными. Специалисты в данной области техники могли бы легко определить эффективное количество, стимулирующее двигательную активность, по результатам испытаний, представленным ниже.

В общем считается, что эффективная доза составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, и более предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг массы тела. Примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения во всех его аспектах.

Экспериментальная часть.

А. Получение промежуточных продуктов.

П р и м е р 1.

а). К раствору 8,1 мас.ч. 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкар- боновой кислоты в 218 мас.ч. трихлорметана и 3,43 мас.ч. N, N-диэтилэтанамина по каплям добавлялось 3,63 мас.ч. этилхлороформата, при поддержании температуры ниже 10^оС. После перемешивания в течение 1/2 ч при 10^оС все добавлялось к раствору 6,26 мас.ч. этил-4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбокси- лата в 145 мас. ч. трихлорметана при 10^оС. Перемешивание продолжалось в течение 1/2 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь промывалась водой, 5% гидроокисью натрия и водой, затем сушилась, фильтровалась и выпаривалась. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 12,3 мас.ч. (93,2%) этил-цис-4-[(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бен- зофуранил)карбониламино]-3-метокси-1- пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 1).

b). Смесь 12,3 мас.ч. промежуточного продукта 1, 15,9 мас.ч. гидроокиси калия и 156 мас.ч. 2-пропанола перемешивалась в течение 12 ч при температуре обратного потока. Реакционная смесь выпаривалась и к остатку добавлялась вода. Все выпаривалось снова и остаток разбавлялся водой. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; СН₂Cl₂/CH₃OH-/NH₃) 90 10). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 7,24 мас.ч. (71,0%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-(3-мето- кси-4-пиперидинил)-2,2-диметил-7-бензо- фуранкарбоксамида, т.пл. 179,3^оС (промежуточный продукт 5).

Аналогичным образом были также получены промежуточные продукты, перечисленные в табл. 1.

П р и м е р 2.

а). Раствор 9,1 мас.ч. 5-хлор-2,3-дигидро-4-бензофуранамина [описан в J. Het. Chem. 17(6) 1333 (1980)] 9,6 мас.ч. N-бромсукцинимида и 130,5 мас.ч. бензола перемешивался в течение 1 ч при температуре обратного потока. Растворитель выпаривался и остаток растворялся в 387,4 мас.ч. трихлорметана. Раствор промывался водой (2 х 200 мас.ч.). Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; С₆Н₁₄/СН₂Cl₂ 50 50). Элюент желаемой фракции выпаривался с получением 11,8 мас.ч. (87,9%) 7-бром-5-хлор-2,3-дигидро-4-бензофуранамина (промежуточный продукт 8).

b). К охлаждаемой (-70^оС) и перемешиваемой смеси 15,6 мас.ч. раствора н. бутиллития в гексане 2,5 молярности и 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана по каплям добавлялся раствор 4 мас.ч. промежуточного продукта 8 в 26,7 мас.ч. тетрагидрофурана в потоке азота. Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при приблизительно -60^оС и вливалась в насыщенную суспензию двуокиси углерода (лед) в 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана. Массе давалась возможность нагреться до комнатной температуры с одновременным перемешиванием и добавлялось 80 мас. ч. воды. Водный слой нейтрализовался соляной кислотой, и образовавшийся осадок отфильтровывался и сушился в вакууме при 60^оС с получением 1,1 мас.ч. (32,2%) 4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты; Т.пл. 258,4^оС (промежуточный продукт 9).

Аналогичным образом была получена 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиок- син-5-карбоновая кислота (промежуточный продукт 10).

П р и м е р 3.

а). Смесь 40 мас. ч. метил-4-(ацетиламино)-5-хлор-2-(2-пропинокси)бензоата и 172 мас.ч. феноксибензола перемешивалась в течение 45 мин при 230^оС. После охлаждения реакционная смесь вливалась в петролейный эфир. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 97 3). Элюент желаемых фракций выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила с получением 11,9 мас.ч. метил 5-(ацетиламино)-6-хлор-2Н-1-бензопиран-8-карбокси- лата (промежуточный продукт 11).

b). Смесь 31,3 мас.ч. промежуточного продукта 11,31 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина и 395 мас.ч. метанола гидрировалась при нормальном давлении при комнатной температуре с 4 мас.ч. 10% катализатора палладия на угле. После того как рассчитанное количество водорода поглощалось, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток суспендировался в воде, и продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 97,5 2,5). Элюент желаемой фракции выпаривался, и остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 19,1 мас.ч. (69,7%) метил-5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата.

Т.пл. 175,1^оС (промежуточный продукт 12).

с). Смесь 19,1 мас.ч. промежуточного продукта 12, 10,22 мас.ч. N-хлорсукцинимида и 237 мас.ч. ацетонитрила перемешивалось в течение 1 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в 300 мас.ч. воды. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза) и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 17,8 мас.ч. (81,5%) метил-5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата. Т.пл. 184,2^оС (промежуточный продукт 13).

d). Смесь 1,34 мас.ч. промежуточного продукта 13, 2,62 мас.ч. гидроокиси калия и 20 мас.ч. воды перемешивалась в течение 3 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь подкислялась до рН 4 концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,65 мас. ч. (60,7%) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопир- ан-8-карбоновой кислоты. Т.пл. 225,9^оС (промежуточный продукт 14).

П р и м е р 4.

а). К раствору 104,6 мас.ч. метил-2-гидроокси-4-(ацетиламино)бензоата в 470 мас. ч. N, N-диметилформамида порциями добавлялось 24 мас.ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к смеси добавлялся раствор 55,2 мас.ч. 3-хлор-2-метил-1-пропена в 47 мас.ч. N,N-диметилформамида. Перемешивание продолжалось в течение 3 дней при 50^оС. Реакционная смесь выпаривалась, и остаток растворялся в дихлорметане. Данный раствор промывался водой, 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 65,8 мас.ч. (50%) метил-4-(ацетиламина)-2-[(2-метил-2-пропенил)окси]бензоата (промежуточный продукт 15).

b). Смесь 72 мас.ч. промежуточного продукта 15 и 226 мас.ч. 1-метил-2-пирролидинона перемешивалась в течение 1,5 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты промывались водой, сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 35,4 мас.ч. (49,8%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-2-метил-2-пропенил)бензоата. Маточная жидкость выпаривалась, и остаток последовательно суспендировался в воде и перекристаллизовывался из 2,2'-оксибиспропана с получением дополнительно 17,6 мас.ч. (24,8%) метил-4-(ацетиламина-2-гидрокси-3-2-метил-2-про-пенил)бензоата. Общий выход: 53,0 мас.ч. 74,6% (промежуточный продукт 16).

с). Смесь 126 мас.ч. промежуточного продукта 16 и 1220 мас.ч. муравьиной кислоты перемешивалась в течение 20 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в смесь лед-вода и все экстрагировалось дихлорметаном (2 раза). Объединенные экстракты промывались 10% гидроокисью натрия и водой и затем сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 105,5 мас.ч. (83,8%) метил-4-(ацетиламина)-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкар- боксилата (промежуточный продукт 17).

d). Смесь 10,5 мас.ч. промежуточного продукта 17, 5,87 мас.ч. N-хлорсукцинимида и 158 мас.ч. ацетонитрила перемешивалась в течение 1 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь вливалась в ледяную воду. Продукт экстрагировался дихлорметаном (2 раза), и объединенные экстракты сушились, фильтровались и выпаривались. Остаток суспендировался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 11,9 мас. ч. (99,9%) метил-4-(ацетиламина)-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилат а (промежуточный продукт 18).

е). Смесь 11,9 мас.ч. промежуточного продукта 18, 22,4 мас.ч. гидроокиси калия и 200 мас. ч. воды перемешивалась в течение 3 ч при температуре обратного потока. После охлаждения реакционная смесь подкислялась до рН 4-5. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 8,1 мас.ч. (83,8%) 4-амина-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновой кислоты (промежуточный продукт 19).

В. Получение конечных соединений.

П р и м е р 5. Смесь 3,9 мас.ч. промежуточного продукта 2, 2,54 мас.ч. карбоната натрия, 1 кристаллик йодистого калия и 144 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивалась в течение 1 ч при температуре обратного потока с использованием водного сепаратора. После добавления 3,2 мас.ч. 1-(2-хлорэтил)-3-этил-2,3-дигидро-1Н-бензи- мидазол-2-она, перемешивание продолжалось в течение ночи при температуре обратного потока. Реакционная смесь промывалась водой. Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH 96 4). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из 2,2'-оксибиспропана. Продукт сушился в вакууме при 70^оС с получением 2,30 мас.ч. (37,3% ) цис-4-амино-5-хлор-N-[1-(2-(3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)э тил)си-4-пиперидинил] -2,3-дигидро-7-бензофу- ранкарбоксамидо. Т.пл. 173,7^оС (соединение 1).

П р и м е р 6. Смесь 4,2 мас.ч. монобромгидрата 3-(2-бромэтил)-2-метил-4Н-хиназолин-4-она, 3,3 мас. ч. промежуточного продукта 2, 4,24 мас.ч. карбоната натрия, 160 мас.ч. 4-метил-2-пентанона и нескольких кристалликов йодистого калия перемешивалась в течение 20 ч при температуре обратного потока. Растворитель выпаривался и остаток распределялся между трихлорметанолом и водой. Органический слой промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался дважды с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CHCl₃/CH₃OH 97 3; HPLC; силикагель; C₆H₅-CH₃) изо-С₃Н₇OH 80 20). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Продукт отфильтровывался и сушился в вакууме при 60^оС с получением 3,10 мас.ч. (60,5%) цис-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[3-мето- кси-1-(2-(2-метил-4-оксо-3(4Н)-хиназолин) этил)-4-пиперидинил] -7-бензофуранкарбок- самида.

Т.пл. 274,9^оС (соединение 30).

П р и м е р 7. Смесь 4,07 мас.ч. промежуточного продукта 7, 3,82 мас.ч. карбоната натрия и 200 мас.ч. 4-метил-2-пентанона перемешивалась при нагревании с обратным холодильником (с водным сепаратором) в течение 1 ч. Затем добавлялось 2,7 мас. ч. 6-хлор-2-(3-хлорпропил)-2Н-пиридазин-3-она и перемешивание при температуре обратного потока продолжалось в течение ночи. Реакционная смесь выпаривалась и остаток брался в дихлорметан. Данный раствор промывался водой, сушился, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (силикагель; CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 95 5). Элюент желаемой фракции выпаривался и остаток отверждался в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывался и сушился с получением 3,9 мас.ч. (63,7%) цис-5-амино-6-хлор-N-[1-(3-(3-хлор-1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил)пропил)- 3-мединил]-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-8-кар- боксамида.

Т.пл. 149,5^оС (соединение 136).

П р и м е р 8. Смесь 3,4 мас.ч. промежуточного продукта 7, 3,16 мас.ч. тетрагидро-2-фуранметанолметансульфоната (сложный э