Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила

Пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности антивирусного вещества. Сущность изобретения: продукт - пуринил- или пиримидинилпроизводные метиленциклопентила ф-лы 1: где R₁ - группа ф-лы: 2/ 3/ 4/ 5/ R₂ галоид, C₁-C₃ алкил, -CH=chr₃ R₃ - хлор, иод, бром. Реагент 1: производные пурина или пиримидина. Реагент 2: гидроксиметиленциклопентил. Условия реакции: процесс ведут в присутствии основания - гидрида лития, натрия или калия, в среде апротонного растворителя - диметилформамиде, диметилсульфоксиде или сульфолане. 16 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям пуринил- или пиримидинилпроизводным метиленциклопентила, обладающим антивирусной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Поставлена задача поиск в ряду производных пурина и пиримидина новых соединений активных в отношении различных вирусов, например: HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV.

Задача решается описываемыми пуринил- или пиримидинилпроизводными метиленциклопентила формулы I HOC (I) где R₁ представляет собой _, R₂ фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, н-пропил или группа H C где группа R₃ хлор, бром или иод.

Соединения формулы I (описываемые соединения) являются антивирусными агентами и могут найти применение для лечения вирусной инфекции у млекопитающих, таких как домашние животные (собаки, кошки, лошади и пр.), у домашней птицы (куры, индюшки), а также у людей. Соединения формулы I, где R₁: _{, ,} эффективны против одного или нескольких из следующих вирусов: вирус 1 и 2 герпес симплекс, вирус ветряной оспы и лишая, цитомегаловирус и человеческий вирус иммуно-дефицита. Они также активны против множества других ДНК и ретровирусов. Примеры ДНК вирусов, кроме названных, включают другие вирусы herpes (например, вирус Эпштейна-Барра, вирус ложного бешенства, человеческий вирус herpes 6 и другие), вирусы оспы (например, вирус коровьей оспы, обезьянья оспа и миома), паповавирусы (например, вирусы папилломы), вирус гепатита В и аденовирусы. Примеры ретровирусов, кроме названных, включают те, которые патогенны для человека, такие как человеческие Т-клеточные лимфотропные вирусы -I и -II и также патогенные для других животных, такие как кошачий вирус лейкемии, и вирус инфекционной анемии и оспы у лошадей. Считается, что все другие соединения формулы I активны против одного или нескольких вирусов из следующих: вирус herpes simplez 1 и 2, вирус ветряной оспы опоясывающего лишая, цитомегаловируса и ретровирусы и другие ДНК вирусы, описанные выше.

Соединения этого изобретения можно назначать парентерально (например, внутривенно, внутрибрюшинно или внутримышечно), орально или наружно. Соединения можно назначать орально или парентерально в количестве, эффективном для лечения инфекции. Дозировка будет зависеть от серьезности инфекции и составлять в пределах от 1,0 до 50 мг/кг массы тела. Необходимую дозу можно назначать ежедневно несколько раз через определенные интервалы.

При инфекциях глаз или других наружных инфекциях (например, рта и кожи) композиции можно применять к инфицированной части тела пациента наружно в виде мази, крема, аэрозоли, геля, порошка, лосьена, суспензии или раствора (например, глазные капли). Результаты испытаний приведены в таблице.

П р и м е р 1. [1S-(13,4)]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)-2-метилен- циклопентил]-6Н-пурин-6-он.

А. (-)-Диизопинокамфеилборан.

(-)-Диизокамфеилборан был получен в соответствии с процедурой Н.С. Brown et al. J. Org. Chem. 49, 945 (1984), исходным соединением был (1R)-(+)- -пинен с [ ]_D²³ +48^о (в чистом виде). (1R)-(+)- -пинен (158,8 мл, 1 моль) добавлялся к перемешанному раствору 10М боранметилсульфид комплекса в метилсульфиде и 1000 мл сухого тетрагидрофурана при 0^оС в аргоне. После добавления колба закупоривалась и выстаивалась при 5^оС. После 16 ч добавлялось дополнительное количество (1R)-(+)- -пинена (15,8 мл, 1 моль), и суспензия перемешивалась 8 ч при 5^оС. Растворители удалялись каняляцией и оставшийся твердый осадок промывался затем тремя 130 мл порциями сухого эфира (через канюлю) и высушивался в вакууме до получения 205 г (-)-диизопинокамфеилборана.

В. (1S-транс)-2-[(Фенилметокси)метил]-3-циклопентен-1-ол.

Соединение с известным названием и соединения с названиями в разделах С и D были получены модификацией способа К. Biggadike et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 549 (1988). Циклопентадиен (28,68 г, 0,434 моль), поддерживающийся при температуре -30^оС, добавлялся в течение 1 ч к перемешанной смеси 22,5 г 40% натриевого песка в минеральном масле (0,391 гат) в сухой тетрагидрофуран (156 мл) при -10^оС в азоте. После добавления смесь пропускалась к дополнительной воронке при 0^оС и добавлялась в течение 1,3 ч к перемешанному раствору бензилхлорметилэфира (65,2 мл, 0,469 моль) в тетрагидрофуране (130 мл) при -50^оС в азоте. После добавления реакции перемешивалась при -45^оС 1,3 ч и затем охлаждалась до -60^оС. Тетрагидрофуран (390 мл) добавлялся к реакционной смеси, а затем добавлялся вышеописанный препарат (-)-диизопинокамфеилборана (136 г, 0,477 моль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 1 ч при -60^оС, согревалась до -10^оС в течение 1,5 ч, затем перемешивалась 16 ч при 5^оС. После концентрации реакционной смеси в вакууме к половине ее первоначального объема был добавлен эфир (390 мл). Перемешанная смесь охлаждалась до 0^оС, а затем в течение 45 мин при поддержании температуры при 0^оС добавлялось 3 н. гидроокиси натрия (156 мл, 0,469 моль). Затем в течение 1 ч при поддержании температуры ниже 12^оС добавлялась 30% перекись водорода (156 мл). После добавления реакция перемешивалась 1 ч при 10^оС, затем слои разделялись. Водный слой промывался эфиром (300 мл), все другие слои объединялись, промывались водным хлоридом натрия, высушивались (сульфат натрия), и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (5000 мл) с использованием петролейного эфира-эфира (2:1) дала 10 г фракцию нужного продукта с примесями, 15,72 г фракцию чистого нужного продукта и 2,7 г фракцию нужного продукта с примесями. Фракции в 10,0 г и 2,7 г соединялись с 4,7 г нужного продукта с примесями из нескольких таких же реакций и смесь хроматографировалась на 1500 мл силикагеля Мерка с использованием петролейного эфира эфира (2:1 и затем 1:1), чтобы получить дополнительно 8,00 г чистого нужного продукта.

С. [1S-(1 235 )]-2-[(Фенилметокси)-метил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан-3-ол.

Раствор 3М т-бутил гидроперикси в 2,2,4-триметилпентане (87 мл, 0,261 моль) был добавлен к раствору (1S-транс)-2-[(фенилметокси)метил]-3-циклопентен-1-ола (29,63 г, 0,145 моль) и ванадил ацетилацетонату (400 мг) в сухом дихлорметане (60 мл) в азоте в течение 75 мин при поддержании температуры при 25^оС. Смесь перемешивалась при комнатной температуре 16 ч и затем охлаждалась до 0^оС. В течение 1 ч при поддержании температуры ниже 20^оС добавлялся насыщенный водный сульфит натрия (150 мл), и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре 1,5 ч. Слои разделялись и водный слой экстрагировался дихлорметаном (50 мл). Органические слои объединялись, промывались водой (50 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл), элюированного градиентом 33 50% эфира в петролейном эфире, дала выход 24,19 г чистого искомого продукта. Такая же хроматография неочищенных фракций на силикагеле Мерка (400 мл) с использованием петролейного эфира эфира (1:1) дала дополнительно 2,71 г нужного продукта при общем выходе 26,90 г. Желаемый продукт имел []_D²² +44,6^о (с, 1,0, CHCl₃) и оптическую чистоту СА. 87% (см. К. Biggardike et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 549 (1988).

D. [1S-(1235 )]-3-(Фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксаби- цикло-[3.1.0] гексан.

К смеси 60% гидрида натрия в минеральном масле (5,11 г, 0,128 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (247 мл) при комнатной температуре в азоте по каплям в течение 20 мин добавлялся раствор [1S-(123 5 )]-2-[(фенилметокси)-метил] -6-оксабицикло[3.1.0] гексан-3-ола (25,58 г, 0,116 моль) в тетрагидрофуране (123 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 2 ч и при 40^оС 1 ч, затем охлаждалась до комнатной температуры. Добавлялись бензил бромид (15,2 мл, 0,128 моль) и йодид тетрабутиламмония (412 мг) и реакция перемешивалась 3 ч при комнатной температуре. Был добавлен этанол (20 мл) и после 10 мин растворители удалялись в вакууме. Остаток заливался водой (200 мл) и эфиром (200 мл) и слои разделялись. Водный слой экстрагировался эфиром (200 мл) и органические слои объединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл) с использованием градиента 33 50% эфира в петролейном эфире дала 27,21 г нужного продукта.

Е. [1S-(1 2 35)]-5-[2-Амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилме- токси)-2- [(фенилметокси)метил]циклопентанол Гидрид лития (80 мг, 10 ммоль) добавлялся к перемешанному раствору [1S-(1 2 35 )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксобицикло[3.1.0] гекса-на (6,2 г, 20 ммоль) и 2-амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурина (9,64 г, 40 ммоль) в сухом диметилформамиде (80 мл) при 60^оС в азоте. Температура увеличивалась до 125^оС и реакция перемешивалась при этой температуре 10 ч, а затем при комнатной температуре 6 ч. Добавлялась уксусная кислота (572 л, 10 ммоль) и после 10 мин реакционная смесь концентрировалась в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (2000 мл) с использованием градиента дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане дала 9,03 г чистого очищенного нужного продукта. Хроматография этого материала на колонне SilicaRCC-7 (1000 мл) с использованием градиента хлороформа к 12% этанолу в хлороформе дала 6,63 г чистого искомого продукта.

F. [1S-(1235 )]-5-[2-[(4-Метоксифенил)-дифенилметил]амино]-6-(фен- илметокси)-9Н- пурин-9-ил] -3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]циклопентанол.

п-Анизилхлордифенилметан (3,37 г, 10,9 ммоль), триэтиламин (2,35 мл, 16,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (40 мг) добавлялись к раствору [1S-(12 3 5 )] -5-[2-амино-6-(фенилметокси)-9Н-пурин-9-ил] -3-фенилметокси)-2- [(фенилметокси)метил)]циклопентанола (5,45 г, 9,89 ммоль) в сухом дихлорметане (75 мл) в азоте, и смесь перемешивалась при комнатной температуре 3 ч. Реакция промывалась 5% водным бикарбонатом натрия (30 мл) и затем водой (10 мл), высушивалась (сульфат натрия) и концентрировалась в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне SilicaARCC-7 (600 мл) с насадкой (наполненной хлороформом) в хлороформе и элюированной хлороформом этанолом (99: 1) дала 1,5 г чистого искомого продукта. Хроматография неочищенных фракций на колонне Silica AR CC-7 (700 мл) с насадкой в хлороформе и элюированной хлороформом-этанолом (99,5:0,5), позволила получить дополнительно 4,54 г чистого нужного продукта.

G. [2R-(2 3 5 )]-5-[2-[[(4-Метоксифенил)-дифенилметил]амино]-6-(фенилмет- окси)- 9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-1- циклопентанон.

К раствору [1S-( 1235)]-5-[2-[[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино] -6-(фенилметокси)- 9Н-пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил] циклопентанола (4,10 г, 4,88 ммоль), высушенному концентрацией в вакууме из сухого толуола в сухом диметилсульфоксиде (12 мл) при комнатной температуре в азоте добавлялись 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,09 г, 14,9 ммоль) и метилфосфиновая кислота (0,239 г, 2,49 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 4 ч, и затем выстаивалась при -20^оС 16 ч. После согревания до комнатной температуры добавлялся дигидрат щавелевой кислоты (60 мг) в метаноле (8 мл), и смесь перемешивалась 2,5 ч. Реакция фильтровалась и фильтрат разбавлялся дихлорметаном и водой. Органический слой промывался водой (3х70 мл), высушивался сульфат натрия и концентрировался в вакууме до остатка. Остаток заливался дихлорметаном (10 мл), фильтровался и концентрировался в вакууме до остатка. (¹Н ЯМР спектр указывал присутствие непрореагировавшего 1,3-дициклогексилкарбодиимида). Остаток растворялся в диметилсульфоксиде (9 мл) и затем обрабатывался метилфосфиновой кислотой (150 мг) в метаноле (6 мл) и дигидратом щавелевой кислоты (60 мг). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 4 ч и доводилась как описано ранее, чтобы получить сырой искомый продукт в качестве остатка (3,73 г).

Н. Цинк-титан тетрахлорид-дибромметановый комплекс (препарат 1).

Этот комплекс готовился в соответствии с процедурой L.Lоmbardo, Tetr. Let. 23, 4293 (1982). Тетрахлорид титана (11,5 мл, 0,105 моль) медленно по каплям добавлялся к перемешанной смеси цинковой пыли (28,76 г, 0,44 моль) и дибромметана (10,1 мл, 0,143 моль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) при -40^оС в азоте. Смесь согревалась до 5^оС 30 мин, затем перемешивалась при 5^оС 4 дня в аргоне. Суспензия хранилась при -20^оС в азоте и согревалась до комнатной температуры перед использованием.

I. [1S-(134 )]-N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]-6-(фенилметокси)-9-[2-метилен- 4-фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]-циклопентил]-9Н-пурин-2- амин.

К раствору [2R-(235 )]-5-[2-[[(4-метоксифенил)дифенилметил]амино]-6-(фе- нилметокси)-9Н- пурин-9-ил]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил] -1- циклопентанону (1,80 г, 2,19 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл) в азоте добавлялась суспензия из цинк титан тетрахлорид дибромметанового комплекса в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (40 мл, 12,3 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре 3 ч и медленно выливалась в смесь насыщенного водного бикарбоната натрия (200 мл) и дихлорметана (200 мл). После перемешивания 20 мин смесь фильтровалась через Celite. Celite промывался дихлорметаном и слои в фильтрате разделялись. Водный слой экстрагировался дихлорметаном, и объединенные органические слои выушивались (сульфат магния) и выпаривались до остатка. Остаток помещался в дихлорметан и фильтровался через Celite. Концентрация фильтрата давала сырой искомый продукт в виде остатка (1,43 г).

J. [1S-(134 )]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3- [(фенил- метокси)-метил]циклопентил]-6H-пурин-6-он.

Смесь сырого [1S-(1 3 4 )]-N-[(4-метоксифенил)дифенилметил]-6-(фенилме-токси)-9-[2-метилен-4-(фенилм еток[(фенилметокси)-метил циклопентил] -9Н-пурин-2-амина (2,5 г), тетрагидрофурана (25 мл), метанола (25 мл) и 3 н. соляной кислоты (12,5 мл) нагревалась при 50^оС 2,5 ч и охлаждалась до комнатной температуры. рН доводилось до 7,3 1 н. гидроокисью калия и смесь экстрагировалась этилацетатом (3 х 120 мл). Экстракт этилацетата высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка, который подавался на силикагелевую колонну Мерка (340 мл) с насадкой в 3% этаноле в хлороформе. Элюирование градиентом 3-20% этанола в хлороформе дало 316 мг искомого продукта в качестве остатка.

К. [1S-(134 )]-2-Амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-ме- тилен- циклопентил]-6Н-пурин-6-он.

К перемешанному раствору [1S-(1 34 )]-2-амино-1,9-дигидро-9-2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[фенилметокси) метил]циклопентил]-6Н-пурин-6-ону (304 мг, 0,673 ммоль) в сухом дихлорметане (12 мл) при -78^оС в азоте добавлялось 1М трихлорида бора в дихлорметане (6,7 мл, 6,7 ммоль). Реакция перемешивалась при -78^оС 2 ч, и затем при -40^оС 30 мин. После охлаждения реакции до -78^оС медленно в течение 10 мин добавлялся метанол (60 мл). После согревания до комнатной температуры смесь концентрировалась в вакууме и затем концентрировалась 4 раза из 40 мл порций метанола. Остаток растворялся в метаноле (5 мл), рН доводилось до 6,8 с использованием 1 н. гидроокиси калия. После концентрации в вакууме полученная суспензия подавалась в колонну 16 мл СНР-20Р со смолой (Mitsubishi chemical Industries Ltd. 75 150 микрон) с насадкой в воде. Элюирование градиентом воды к 3% ацетонитриду в воде и концентрация фракцией в вакууме позволило получить желаемый продукт в виде твердого вещества (115 мг) с т.пл. > 220^оС и [ ]_D²² +34^о (с, 0,3, вода).

Рассчитано для C₁₂H₁₅N₅O₃ 0,9 H₂O, C 49,12; H 5,77; N 23,87.

Получено, C 49,17; H 5,87; N 23,81.

П р и м е р 2. [1S-(134 )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленци- клопентил]-5-метил- 2,4-(1H,3H)-пиримидиндион.

А. [1S-(1, 2,34 )]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]циклопентил] -5-метил-2,4)1Н,3Н)-пиримидиндион Смесь из 3,10 г (10 ммоль) [1S-(12 35 )]-3-(фенилметокси)метил-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (высушенного концентрацией в вакууме из трех 10 мл порций сухого полуола) и тиамина (2,52 г, 20 ммоль) в 40 мл сухого диметилформамида в аргоне помещалась в масляную баню при 55^оС и перемешивалась 5 мин. Добавлялся гидрид натрия (240 мг 60% гидрида натрия в минеральном масле, 6 ммоль), температура доводилась до 140^оС. После 62 ч смесь охлаждалась до комнатной температуры и остужалась добавлением 0,45 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель удалялся в вакууме (55^о/1 мм) и остаток растирался в порошок дихлорметаном и фильтровался. Испарение фильтрата дало остаток (4,95 г), который подавался на силикогелевую колонну Мерка (140 г) с насадкой в дихлорметане. Элюирование дихлорметаном и затем 3% метанолом в дихлорметане дало 1,89 г чистого искомого продукта и 2,03 г неочищенного продукта. Хроматография фракции 2,03 г на 120 г силикогеля Мерка с использованием дихлорметана и затем 3% метанола в дихлорметане дала 0,90 г дополнительно чистого продукта, что в общем итоге составило 2,79 г.

В. [1S-(134 )]-5-Метил-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме-тил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

К раствору 2,74 г (6,28 ммоль) [1S-(1234 )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-5-метил-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндиона (высушенного концентрацией в вакууме из двух порций в 25 мл сухого толуола) в 12,5 мл сухого диметилсульфоксида при комнатной температуре в аргоне было добавлено 3,88 г (18,8 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 0,301 г (3,14 ммоль) метилфосфиновой кислоты. Реакция перемешивалась при комнатной температуре 3 ч, выдерживалась при -20^оС всю ночь и перемешивалась при комнатной температуре 2 ч. Добавлялись метанол (2,5 мл) и дигидрат щавелевой кислоты (25 мг) и реакция перемешивалась 4 ч. Реакционная смесь фильтровалась и твердые вещества промывались дихлорметаном. Фильтрат разбавлялся до 250 мл дихлорметаном, промывался водой (3 х 100 мл), высушивался (сульфат натрия) и выпаривался до остатка (3,64 г). (¹Н ЯМР анализ показал часть неразложившегося 1,3-дициклогексилкарбодиимида). Остаток высушивался концентрацией в вакууме из 25 мл сухого толуола. К высушенному остатку добавлялось 12 мл сухого диметилсульфоксида, 83 мг (0,86 ммоль) метилфосфиновой кислоты, 6 мл сухого метанола и 25 мг дигидрата щавелевой кислоты. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в аргоне 4 ч, фильтровалась и промывалась дихлорметаном. Фильтрат разбавлялся дихлорметаном до 250 мл, промывался водой (5 х 100 мл), высушивался (сульфат натрия) и выпаривался до получения 2,83 г сырого искомого продукта в качестве остатка.

С. [1S-(134 )-5-Метил-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион.

К сырому [1S-(134 )]-5-метил-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси) метил] циклопентил] -2,4(1Н, 3Н)пиримидиндиону (2,81 г) (высушенному концентрацией в вакууме из трех порций в 25 мл сухого толуола) в 100 мл сухого дихлорметана в аргоне добавлялось 41 мл суспензии из комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (12,6 ммоль). Реакция перемешивалась при комнатной температуре 4 ч, затем удалялось 0,7 мл аликвоты. К аликвоте добавлялся насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре 5 мин. Смесь экстрагировалась дихлорметаном (3х), и экстракт дихлорметана высушивался (сульфат магния) и выпаривался до остатка. Остаток заливался дихлорметаном, фильтровался через Celite и выпаривался до остатка, ИК-спектр которого (дихлорметан) показывал слабую полосу при 1755-1745 см^-1, указывающую о наличии исходного кетона. К реакции добавлялся дополнительно комплекс цинк титан тетрахлорид дибромметан (10 мл, 3 ммоль) и перемешивание продолжалось 1,5 ч. Исследование реакции ИК-анализом показало очень слабую полосу при 1755-1745 см^-1.

Реакция выливалась в 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана (250 мл), энергично перемешивалась 15 мин и фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись и водный слой экстрагировался дихлорметаном. Объединенные экстракты дихлорметана высушивались (сульфат магния) и выпаривались до остатка, кторый заливался дихлорметаном. После фильтрации дихлорметан концентрировался до остатка (2,44 г), который подавался на силикогелевую колонну Мерка (200 г) с насадкой в хлороформе. Элюирование колонны хлороформом (1000 мл) и затем этилацетат-хлороформом (15:85) дало 690 мг искомого продукта в виде остатка.

D. [1S-(134 )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил] -5-метил- 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

К перемешанному раствору [1S-(1, 3 4 )]-5-метил-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (463 мг, 1,07 ммоль) в 19 мл сухого дихлорметана при -70^оС в аргоне в течение 5 мин добавлялось 10,7 мл 1М трихлорида бора в дихлорметане. Реакция подогревалась до -40^оС в течение 2,5 ч и затем охлаждалась до -70^оС. В течение 5 мин по каплям добавлялся сухой метанол (20 мл), затем охлаждающая ванна убиралась. После 30 мин перемешивания реакция концентрировалась в вакууме до остатка. Остаток концентрировался 4 раза из порций в 20 мл сухого метанола и затем растворялся в метаноле (10 мл) и воде (6 мл). рН доводилось до 7,0 с применением 0,5 и гидроокиси калия, и метанол удалялся в вакууме. Водная суспензия подавалась на колонну (32 мл) СНР 20Р с насадкой в воде. Элюирование водой, и затем 5% и 10% метанолом в воде давало 194 мг искомого продукта в виде аморфного остатка. Этот остаток объединялся с дополнительными 70 мг нужного продукта из другой реакции и лиофилизировался из воды для получения 215 мг нужного продукта с т.пл. 52-60^оС и [ _D²² +59^о (с, 0,3, вода).

Рассчитано для С₁₂H₁₆H₂O₄ 0,4 H₂O, C 55,53; H 6,53; N 10,80.

Получено, C 55, 49; H 6,29; N 10,84.

П р и м е р 3. [1S-(134 )]-4-Амино-1-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-мети-ленциклопентил] 2(1Н)-пиримидинон.

А. [1S-(1234 )]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

К раствору [1S-(1235 )]-3-(фенилметокси)-2-[(фенилметокси)метил]-6-оксабицикло[3.1.0] гексана (3,28 г, 10,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (40 мл) добавлялся урацил (2,37 г, 21,2 ммоль) и 60% гидрид натрия в минеральном масле (254 мг, 6,34 ммоль). Суспензия держалась при 140^оС 5 дней в азоте и затем охлаждалась до комнатной температуры. Добавлялась уксусная кислота (1,2 мл) и растворители удалялись в вакууме. Хроматография остатка на силикогелевой колонне Мерка (400 мл с насадкой в дихлорметане, элюированного градиентом дихлорметана к 5% метанолу в дихлорметане) дала 2,68 г нуного продукта в виде остатка.

В. [1S-(1 34 )]-1-[2-Оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

Раствор [1S-(1 234 )]-2-гидрокси-4-[(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (2,58 г, 6,11 ммоль) высушенный концентрацией в вакууме из сухого толуола), 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,77 г, 18,3 ммоль) и метилфосфиновой кислоты (293 мг, 3,05 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивался при комнатной температуре в азоте 5 ч. Добавлялся дигидрат щавелевой кислоты (75 мг) в метаноле (10 мл), реакция перемешивалась 4 ч и фильтровалась. Осадок промывался дихлорметаном (80 мл), и фильтрат и промывка объединялись, экстрагировались водой (3 х 50 мл), высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка. Остаток растворялся в 20 мл хлороформа, фильтровался через Celite и концентрировался в вакууме для получения 2,62 г сырого нужного продукта.

С. [1S-(134 )]-1-[2-Метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

Суспензия из комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан в тетрагидрофуране (препарат 1, пример 1Н) (45 мл, 13,5 ммоль) добавлялась к раствору сырого [1S-(134 )]-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил]-циклопентил] 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (2,61 г, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (40 мл), и смесь перемешивалась 3 ч в азоте при комнатной температуре. Добавлялось дополнительно 0,3М комплекса цинк титан тетрахлорид дибромметан (10 мл) и реакция перемешивалась 3 ч при комнатной температуре и затем выстаивалась при -80^оС 16 ч. Реакция согревалась до комнатной температуры и выливалась в насыщенный водный бикарбонат натрия (250 мл) и дихлорметан (250 мл). Смесь перемешивалась 1 ч и фильтровалась через Celite. Слои в фильтрате разделялись и органический слой экстрагировался водой (2 х 100 мл). Все органические слои объединялись, высушивались (сульфат натрия) и концентрировались в вакууме до остатка (2,5 г). Хроматография этого остатка на силикагеле Мерка (400 мл, с насадкой в хлороформе) элюированием градиентом хлороформа к 30% этилацетату в хлороформе дало 700 мг нуного продукта в виде остатка.

D. [1S-(134 )]-1-[2-Метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2 (1Н)-пиримидион.

К перемешанному раствору [1S-(1 , 34 )]-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)-метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (494 мг, 1,18 ммоль) в сухом пиридине (4 мл) при комнатной температуре в азоте добавлялся 4-хлорфенил дихлорфосфат (518 л, 3,19 ммоль). После 5 мин добавлялся 1,2,4-триазол (448 мг, 6,49 ммоль) и реакция перемешивалась 5 дней. Растворители удалялись в вакууме и остаток растворялся в дихлорметане (100 мл) и экстрагировался водой (2 х 20 мл) и 5% бикарбонатом натрия (2 х 20 мл). Органический слой высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме для получения 586 мг сырого искомого продукта.

Е. [1S-(134 )]-4-Амино-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2(1Н)-пиримидинон.

Концентрированная гидроокись аммония (12 мл) добавлялась к раствору сырого [1S-(1 34 )]-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил] -4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2(1Н)-пи-римидинона (586 мг) в диоксане (12 мл, очищенного пропусканием через основной глинозем). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 16 ч. Добавлялась еще гидроокись аммония (1 мл) и реакция перемешивалась еще 3 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток растворялся в дихлорметане (75 мл). Раствор дихлорметана экстрагировался 5% гидроокисью натрия (2 х 20 мл), высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на колонне Мерка (100 мл, с насадкой в хлороформе) с элюированием градиентом 2% к 8% метанола в хлороформе дала 177 мг нужного продукта в виде остатка.

F. [1S-(1 3 ,4 )]-4-Амино-1-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)-2-метиленцикло- пентил] 2(1Н)-пиримидион.

К раствору [1S-(1 34 )]-4-амино-1-[2-метилен-4-(фенилметокси)-3-[(фенилме- токси)-метил] циклопентил] -2(1Н)-пиримидинона (164 мг, 0,393 ммоль) в сухом дихлорметане (8 мл) при -78^оС в азоте добавлялся в течение 3 мин 1М трихлорида бора в дихлорметане (3,93 мл, 3,93 ммоль). Реакция перемешивалась 1,5 ч при -78^оС, затем в течение 5 мин добавлялся метанол. После согревания реакции до комнатной температуры 20 мин растворители удалялись в вакууме и остаток концентрировался из метанола (3 х 15 мл). Остаток растворялся в воде и метаноле и рН доводилось до 7 с использованием 1 н. гидроокиси калия. Метанол удалялся в вакууме и водная суспензия подавалась к колонне СНР 20Р с насадкой в воде (70 мл). Элюирование колонны градиентом воды к 20% метанолу в воде дало 48 мг нужного продукта в виде твердого вещества с т.пл. 75-78^оС и [ ]_D²² +51^о(с, 0,29, вода).

Рассчитано для C₁₁H₁₅N₃O₃ 1,34 H₂O, C 50,56; H 6,82; N 16,08.

Получено, C 50,58; H 6,31; N 16,06.

П р и м е р 4. [1S-(134 )]-1-[4-Гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленцик- лопентил]-5- йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

А. [1S-(1234 )]-1-[2-Гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)ме- тил циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

К раствору [1S-(1234 )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)-метил] циклопентил] -2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (1,32 г, 3,12 ммоль) в сухом диоксане (50 мл) добавлялся йодин (1,59 мг, 6,25 ммоль) и 0,8 н. азотная кислота (4,1 мл, 3,34 ммоль). Реакция нагревалась при 90^оС 3 ч и после охлаждения реакции до комнатной температуры добавлялся насыщенный раствор тиосульфата натрия до получения слегка оранжевого цвета. Добавлялась вода (50 мл) и смесь экстрагировалась дихлорметаном (3 х 70 мл). Органический экстракт высушивался (сульфат натрия) и концентрировался в вакууме до остатка. Хроматография этого остатка на силикогелевой колонне Мерка (100 мл с насадкой в дихлорметане) с использованием градиента дихлорметан к 3% этанолу в дихлорметане дала 895 мг нужного продукта в виде остатка.

В. [1S-(13 ,4 )]-5-йодо-1-[2-оксо-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметокси)метил] циклопентил]-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.

Раствор [1S-(123 ,4 )]-1-[2-гидрокси-4-(фенилметокси)-3-[(фенилметок- си)метил] циклопентил]-5-йодо-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (687 мг, 1,25 ммоль, высушенного концентрацией в вакууме из сухого толуола) в сухом дихлорметане (4 мл) добавлялся к суспензии пиримидин дихромата (801 мг, 2,13 ммоль, высушенного в вакууме над пентоксидом фосфора) и пропущенный через 3А молекулярные сита (801 мг, высушенный при 325^оС). Реакция перемешивалась при комнатной температуре в азоте 2 ч и фильтровалась через фильтровальную бумагу Ватмана-1. Осадок промывался дихлорметаном и фильтрат концентрировался в вакууме до остатка, который обрабатывался звуком в 30 мл этилацетата. Фильтрация смеси через 0,2 м нейлоновый фильтр (Rainin 66) c Celite и стекловолокном и концентрация в вакууме дали 544 мг сырого нужного продукта в виде остатка.

С. Комплекс цинк тетин тетрахлорид дибромметан (препарат 2).

Этот комплекс был получен модификацией процедуры L.Lombardo, Tetr. Let. 23, 4293 (1982). Тетрахлорид титана медленно по каплям (5,75 мл, 0,0523 ммоль) добавлялся к перемешанной смеси цинковой пыли (10,59 г, 0,162 ммоль) и дибромметана (4,96 мл, 0,071 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (150 мл) при -40^оС в азоте. После добавления смесь согревалась до 5^оС в течение 30 мин и затем перемешивалась при 5^оС в аргоне 4 дня. Суспензия хранилась при -20^оС в аргоне и согревалась до комнатной температуры перед использ