Производные бензола, содержащие гетероцикл, способы их получения и гербицидное средство

Производные бензола, содержащие гетероцикл, способы их получения и гербицидное средство

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве, т.к. обладают гербицидной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные бензола, содержащие гетероцикл, ф-лы 1, где R-циклоалкил C₃-C₈ который может быть замещен алкилом C_1-15 ; Z-группа ф-лы 2 или 3. Получают взаимодействием производного анилина с 3, 4, 5, 6-тетрагидрофталевым ангидридом или производного фенола с соединением R-Y. Гербицидное средство, в котором в качестве активного ингредиента используют соединение ф-лы 1 в количестве 0,5 - 50 мас.%, остальное - целевые добавки. Структура соединений ф-л 1, 2, 3: 6 с. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к производным бензола, замещенным гетероциклическим кольцом, представленным общей формулой XZ (1) где R циклоалкильная группа, имеющая 3-8 атомов углерода; Х атом галогена; Z группа формулы -N или -N в которой циклоалкильная группа может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, к процессу их получения и к гербициду, содержащему их в качестве активного ингредиента. Более конкретно, изобретение относится к N-замещенным 3,4,5,6-тетрагидрофталимидным производным и N-замещенным фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазоль- ным производным, характеризующимся наличием циклоалкилоксигруппы в 5-положении фенильного кольца у атома азота.

До настоящего времени в качестве производных N-замещенных фенил-3,4,5,6-тетрагидрофталимида, имеющих гербицидную активность, известны были, например, N-(2-фтор-4-хлор-5-изопропоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид (патент Японии N 63-20428) или N-2-фтор-4-хлор-5-алкилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид (патент Японии N 58-72563), но не были известны соединения, имеющие циклоалкилокси группу в 5-положении фенильного кольца у атома азота.

Японские патентные заявки (Кокаи) NN 63-68562, 63-68563 и 63-280060 раскрывают, например, соединения, которые отличаются от соединений настоящего изобретения тем, что они имеют метильную группу в тетрагидрофталимидо фрагменте, и в которых фенильное кольцо у атома азота замещено 2,4-дагалоид-5-циклоалкоксигруппой, но не известны подробные примеры получения и испытаний их активности.

Японская патентная заявка (Кокаи) N 55-139359 раскрывает соединения, которые отличаются от соединений настоящего изобретения тем, что заместителем во 2-положении фенильного кольца является атом хлора.

Известные в технике производные тетрагидрофталимида проявляют гербицидную активность, но эти соединения не считаются достаточными для использования в качестве активных ингредиентов, используемых на практике гербицидных средств.

Обращаясь к 2N-замещенным производным фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола, например, известно, что 2N-(2-фтор-4-хлор-5-изопропоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол (японская патентная заявка Кокаи N 59-59666) или 2N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-4,5,6,7-те- трагидро-2Н-индазол (японская патентная заявка Кокаи N 52-51365) обладают гербицидной активностью. Однако эти соединения не считаются достаточными для использования в качестве активного ингредиента практических гербицидных средств.

В процессе недавних поисков и исследований новых сельскохозяйстенных агентов разрабатывали сельскохозяйственые агенты нового типа, которыми можно заменить обычные сельскохозяйственные агенты, требующие при обработке применения высоких доз, чтобы избежать загрязнения окружающей среды и нарушения экологии. Для данной цели важно исследовать и изучить новые соединения, которые обнаруживают превосходные действия в низких дозах. Кроме того, важной проблемой является поиск новых соединений, которые проявляют селективную гербицидную активность только против сорняков и обнаруживают превосходные эксплуатационные характеристики со значительно уменьшенным вредным воздействием в отношении важных сельскохозяйственных культур.

Предлагаемые производные бензола, замещенные гетероциклическим кольцом и представленые формулой XZ (1) где R циклоалкильная группа, имеющая 3-8 атомов углерода; Х атом галогена; Z группа -N или -N в которых циклоалкильная группа может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, обладают высоким гербицидным эффектом в отношении сорняков при обработке при низкой дозе и оказывают заметно уменьшенное вредное действие на основные культуры.

Соединения настоящего изобретения обладают превосходной гербицидной активностью при применении в низких дозах против разнообразных вредных сорняков, например широколистных сорняков, таких как обычная марь белая, слабостебельчатый амарант, лимнохарис, звездчатка средняя и др. и травянистых сорняков, таких как ежовник и щетинник зеленый и др. при применении на листве и на почве в полевых условиях и не обнаруживают при этом какого-либо гербицидного повреждения, которое вызывало бы проблемы, связанные с основными культурами, например широколистными культурами, такими как соя, хлопок, и др. и травянистыми культурами, такими как кукуруза и др.

Соединения настоящего изобретения проявляют также превосходную активность против различных пагубных сорняков на рисовых полях, например травянистых видов, таких как полевица ползучая и др. широколистных сорняков, таких как обыкновенный ложный очный цвет, ротала индийская, повойничек или сущеница топяная и др. осоковых сорняков, таких как японский камыш озерный, игольчатая болотница и др. и Sigitarria pygmaea Mig и др. при применении в низких дозах, при этом ущерб, причиняемый гербицидом пересаженному рису, является весьма незначительным. Высокая селективность соединений настоящего изобретения в отношении растений риса является совершенно непредсказуемой с учетом обычных тетрагидрофталимидных производных и производных тетрагидроиндазола. Данная характерная черта очевидно является следствием циклоалкокси группы, введенной в 5-положение фенильного кольца.

Ниже описываются способы получения соединений настоящего изобретения и промежуточных продуктов для них.

N-замещенные производные фенил-3,4,5,6-тетрагидрофталимида настоящего изобретения могут быть легко получены с помощью взаимодействия производного анилина, представленного формулой XNH₂ (2) где R циклоалкильная группа, имеющая 3-8 атомов углерода; Х атом галогена, в которой циклоалкильная группа может замещаться алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, с 3,4,5,6-тетрагидрофталевым ангидридом в инертном растворителе. В качестве инертных растворителей могут использоваться такие растворители, как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, уксусная кислота и др. или смешанные растворители из указанных. Температура реакции выбирается из интервала между комнатной температурой и 150^оС, реакция предпочтительно осуществляется при 50-120^оС. После реакции требуемое соединение может легко выделяться с помощью приемов обработки в чистом виде и с помощью перекристаллизации из растворителя спиртового типа, такого как метанол и др.

Производное анилина, представленное общей формулой (2) являющееся промежуточным продуктом, может получаться, например, с помощью следующих альтернативных способов синтеза.

Способ синтеза I NH ______ XNR² OR² ______ N где R и Х указаны выше; R¹ алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода; R²- алкильная группа с 1-6 атомами углерода, алкильная группа с 3-4 атомами углерода или аралкильная группа, имеющая 7-8 атомов углерода; Y атом хлора, брома или иода, метилсульфонилоксигруппа или n-толилсульфонилоксигруппа.

Способ синтеза II N где R, X и Y значения, указанные выше.

Более конкретно, согласно способу синтеза I производное анилина (3) подвергается реакции с хлорформатным эфиром в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, окись магния и др. в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, N,N-диметилформамид и др. с превращением его в карбаматное производное (4). Затем карбаматное производное (4) превращается в фенольное производное (5) с помощью селективного гидролиза карбонатной группы путем обработки в проточном растворителе в присутствии основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия. Получающееся в результате фенольное производное (5) подвергается взаимодействию с соединением, представленным общей формулой R-Y (6) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, окись магния и др. посредством чего циклоалкилокси группа может бытиь введена в 5-положение фенильного кольца. Реакция предпочтительно проводится в соответствующем растворителе, кроме того, может использоваться такой растворитель, как ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, N, N-диметилформамид и др. Полученное таким образом карюаматное производное (7) может превращаться в производное анилина, представленное общей формулой (2) с помощью реакции в водном растворе гидроокиси натрия путем гидролиза карбаматного эфира или в случае когда R² в общей формуле (7) представляет, например, бензильную группу с помощью гидрогенолиза с использованием каталитической реакции с палладием на угле.

Производные анилина, представленные общей формулой (3), являющиеся исходными материалами, описываются в японской патентной заявке (Кокаи) N 62-174065 и могут получаться с помощью процесса, показанного в примерах, описанных ниже. Соединения, представленные формулой (6), являются промышленно доступными или могут быть легко получены из промышленно доступных соединений.

Согласно способу синтеза II нитрофенольное производное (8), описанное в японской патентной публикации N 1-61099, превращается в нитробензольное производное, представленное общей формулой (9) с помощью реакции его с соединением, представленныам формулой R-Y (6), в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, окись магния, гидроокись калия, гидрид натрия, метилат натрия и др. а затем получающееся в результате нитробензольное производное может превращаться в производное анилина (2) с помощью процедуры, используемой обычно для восстановления ароматического нитросоединения в аминогруппу, например процесса, использующего сульфит натрия, восстанавливающее железо, порошок цинка, или процесса каталитического восстановления сиспользованием окиси платины или палладия на угле.

N-замещенное производное фенил-3,4,5,6-тетрагидрофталимида настоящего изобретения может получаться с помощью реакции фенольного производного, представленного общей формулой XN (10) где Х имеет те же значения, с соединением, представленным формулой (6). Реакция предпочтительно проводится в растворителе, таком как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, ацетон, метанол и др. в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, окись магния, метилат натрия и др.

Фенольные производные общей формулы (10) как исходные материалы для указанной реакции описываются в японской патентной заявке (Кокаи) N 58-83672 и могут быть получены по способу синтеза III.

Cпособ синтеза III + O ______ N _____ XN где Х и R¹ имеют значения, определенные выше.

Более конкретно, производное анилина, представленное формулой (3), подвергается взаимодействию с 3,4,5,6-тетрагидрофта- левым ангидридом в инертном растворителе, таком как бензол, толуол, уксусная кислота и др. для превращения его в производное тетрагидрофталимида (11), а затем карбонатная группа в 5-положении фенильного кольца его селективно гидролизуется в присутствии основания, с помощью чего может получаться фенольное производное, представленное общей формулой (10). Примеры оснований, которые могут использоваться, включают карбонат калия, гидроокись калия, гидроокись натрия и др. и реакция предпочтительно проводится в протонном растворителе, таком как метанол, этанол, вода и др. при температуре от комнатной до примерно 100^оС из соображений хороших показателей выхода продукта.

2N-замещенные производные фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола настоящего изобретения могут получаться, например, согласно способу синтеза.

Способ синтеза IV X где R и Х имеют значения, указанные выше; Y атом хлора, атом брома, иода, метилсульфонилоксигруппа или n-толуолсульфонилоксигруппа.

Более конкретно производное индазола настоящего изобретения может получаться с помощью хлорирования производного индазолинона, представленного общей формулой (12), с использованием хлорирующего агента, такого как хлорокись фосфора, пятихлористый фосфор и др. Реакция может осуществляться в органическом растворителе, но предпочтительно она проводится без растворителя для хороших выходов. Температура реакции выбирается в интервале 100-200^оС. Кроме того, производное индазола настоящего изобретения может быть получено с помощью взаимодействия 3-хлор-2N-(2-фтор-4-галоид-5-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагид- ро-2Н-индазола, представленного общей формулой (13), с соединением, представленным общей формулой (6), в соответствующем растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры нагревания, предпочтительно при 30-100^оС. Растворитель, который может использоваться, включает такой растворитель, как ацетонитрил, ацетон, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, метанол и др. и смешанные растворители из указанных. В качестве основания может использоваться карбонат калия, карбонат натрия, окись магния, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия и др.

Производное индазола, представленое общей формулой (13), в качестве исходного материала известно из японской патентной заявки (Кокаи) N 59-170071 и японской заявкиN 62-30761.

Производное индазолона, представленное общей формулой (12), может быть получено согласно способу синтеза V.

Способ синтеза V XNH₂ X N где Х, R и Y имеют те же значения, что определены выше; R³ алкильная группа, имеющая 1-6 атомов углерода.

Производное анилина (2), которое может быть получено с помощью процесса, показанного на схеме способа синтеза I или II, подвергается реакции с нитритом натрия в кислотных условиях с использованием соляной кислоты, серной или борфтористой кислоты для получения диазониевой соли, затем восстановлением диазониевой соли восстанавливающим агетом, таким как хлористое олово, для превращения его в производное гидразина (14). В описанной реакции без каких-либо проблем могут использоваться ацетон, ацетонитрил и др. которые используются при получении диазониевых солей.

Получающееся в результате производное гидразина (14) может превращаться в 2N-замещенный фенил-1,2,4,5,6,7-гексагидро-3Н-индазол-3-он (12) с помощью подвержения его реакции циклизации-конденсации с 2-алкоксикарбонилциклогексаноном, представленным формулой (15). Реакция предпочтительно проводится в органическом растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, уксусная кислота и др. Температура реакции предпочтительно выше, чем азеотропная температура используемого растворителя и воды ввиду хорошей эффективности реакции, и реакция предпочтительно проводится с использованием устройства для удаления воды, такого как аппарат Дина-Старка. Реакция протекает достаточно без использования катализатора, но предпочтительно она проводится в присутствии основного соединения, такого как триэтиламин, пиридин и др. поскольку при этом реакция может эффективно промотироваться.

Примеры соединений (1) настоящего изобретения включают соединения, показанные ниже.

(1) Соединение Х R Соединения, где Z -N 1 F Циклопропильная группа 2 F Циклопентильная группа 3 F 2-Метилциклопентильная 4 F 3-Метилциклопентильная 5 F Циклогексильная группа 6 F 2-Метилциклогексильная 7 F Циклогептильная группа 8 F Циклооктильная группа 9 Cl Циклопропильная группа 10 Cl Циклопентильная группа 11 Cl 2-Метилциклопентильная 12 Cl 3-Метилциклопентильная 13 Cl Циклогексильная группа 14 Cl 2-Метилциклогексильная 15 Cl Циклогептильная группа 16 Cl Циклооктильная группа 17 Br Циклопропильная группа 18 Br Циклопентильная группа 19 Br 2-Метилциклопентильная группа 20 Br 3-Метилциклопентильная группа 21 Br Циклогексильная группа 22 Br 2-Метилциклогексильная группа 23 Br Циклогептильная группа 24 Br Циклооктильная группа Соединения, где Z -N 25 Сl Циклопропильная группа 26 Cl Циклопентильная группа 27 Cl 2-Метилциклопентильная группа 28 Cl 3-Метилциклопентильная группа 29 Cl Циклогексильная группа 30 Сl 2-Метилциклогексильная группа 31 Cl Циклогептильная группа 32 Cl Циклооктильная группа 33 Cl 2-Метилциклооктильная группа 34 F Циклопропильная группа 35 F Циклопентильная группа 36 F 2-Метилциклопентильная группа 37 F 3-Метилциклопентильная группа 38 F Циклогексильная группа 39 F 2-Метилциклогексильная группа 40 F Циклогептильная группа 41 F Циклооктильная группа 42 F 2-Метилциклооктильная группа 43 Br Циклопропильная группа 44 Br Циклопентильная группа 45 Br 2-Метилциклопентильная группа 46 Br 3-Метилциклопентильная группа 47 Br Циклогексильная группа 48 Br 2-Метилциклогексильная группа 49 Br Циклогептильная группа 50 Br Циклооктильная группа 51 Br 2-Метилциклооктильная группа Соединения настоящего изобретения обладают отличительными эксплуатационными характеристиками в качестве гербицидного агента.

При использовании соединений настоящего изобретения в качестве гербицидного агента соединения могут быть применены сами по себе, но обычно они могут использоваться в качестве гербицидного агента в смеси с одним или более вспомогательными агентами. Обычно соединения могут предпочтительно использоваться в форме препаратов, например смачиваемых порошков, эмульгируемых агентов, порошков, гранул, текучих препаратов и др. известным способом с помощью преобразования соединений в готовые препаративные формы с различными носителями, разбавителями, растворителями, поверхностно-активными агентами, стабилизаторами и др. в качестве вспомогательных агентов.

Растворители в качестве одного из вспомогательных агентов в гербицидной композиции, включающей соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, включают, например, воду, спирты, кетоны, простые эфиры, алифатические и ароматические углеводороды, галоидированные углеводороды, амиды кислот, сложные эфиры, нитрилы. Растворитель может использоваться один или в смеси двух или более растворителей.

Разбавители, которые могут использоваться, включают минеральные порошки, например глины, такие как каолин и бентонит, тальк, такие как тальк или пирофиллит, окиси, такие как диатомовая земля и белая сажа, и растительные порошки, такие как соевая мука и СМС. Кроме того, поверхностно-активный агент может использоваться в качестве распределяющего агента, диспергирующего агента, эмульгирующего агента и агента, способствующего проникновению. Поверхностно-активные агенты включают, например, неионные поверхностно-активные агенты, катионные и амфотерные поверхностно-активные агенты. Эти поверхностно-активные агенты могут использоваться по одному или в виде смеси двух или более агентов в зависимости от полезности.

Предпочтительный способ применения гербицидного агента, содержащего соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, включает обработку почвы, водно-поверхностную обработку и применение на листве и проч. Особенно превосходный эффект может получиться с помощью применения перед прорастанием или на стадии прорастания сорняков, подлежащих уничтожению.

Гербицидный препарат, включающий соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента, может использоваться в смеси или в сочетании с другими активными ингредиентами, которые не оказывают пагубного воздействия на гербицидную активность активных ингредиентов настоящего изобретения, например, другими гербицидными агентами, инсектицидами, противомикробными агентами, регуляторами роста растений и др.

Предлагаемое изобретение поясняется с помощью следующих примеров.

П р и м е р 1.

CNH₂ + O CN Раствор 2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксианилина (0,50 г, 2,18 ммоль) и 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (0,398 г, 2,61 ммоль) в уксусной кислоте (3,0 мл) перемешивался в течение 3 ч в условиях дефлегмации. Добавляли воду (20 мл) к получающейся реакционной смеси и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3 раза). Органический слой сушили, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получающееся в результате желтое маслянистое вещество очищалось с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: гексан/этил ацетат 8/1) с получением N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-3,4,5,6-тет- рагидрофталимида в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества (0,513 г, 1,41 ммоль, 65% выход). К нему добавлялся этанол (1,0 л) для перекристаллизации с получением продукта в виде белого твердого вещества. Т.пл. 69,0-75,2^оС.

¹Н-ЯМР спектр (СDCl₃, ТМС, млн./дол.): 1,30-2,10 (12Н, м), 2,40 (4Н, м), 4,68 (1Н, м), 6,75 (1Н, д, I_НF 7,0 Гц), 7,20 (1Н, д. I_HF 9,0 Гц), ИК-спектр (КВr диск, см^-1): 1725, 1505, 1430, 1385, 1200.

П р и м е р 2.

ClN + _ Br CN Циклопентилбромид (1,2 г, 8,1 ммоль) добавляли к раствору N-(2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталими- да (2,0 г, 6,76 ммоль) и карбоната калия (0,60 г, 4,34 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при температуре дефлегмации. После завершения реакции к полученной в результате смеси добавляли 1 н. соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3 раза). Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному в результате реакции бледно-желтому маслянистому веществу добавляли этанол (5 мл). Выпавший в осадок N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид в виде белого твердого вещества (0,75 г, 2,06 ммоль, 30,5% выход) отделяли фильтрованием. Данные спектрального анализа и другие данные являются такими, как показаны в примере 1.

П р и м е р 3.

ClN + _ OTs CN К раствору N-(2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимида (2,0 г, 6,76 ммоль) и карбоната калия (0,60 г, 4,34 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли циклопентил п-толуолсульфонат (1,90 г, 8,11 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 80^оС. По завершении реакции к полученной в результате смеси добавляли 1 н. соляную кислоту (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3 раза). Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному бледно-желтому маслянистому веществу добавляли этанол (5 мл) и выпавший в осадок N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид в виде белого твердого вещества (0,77 г, 2,12 ммоль, 31,4% выход) отделяли фильтрованием. Данные спектрального анализа и другие данные являются такими, как описаны в примере 1.

П р и м е р 4.

Me Раствор 2-фтор-4-хлор-5-(3-метилциклопентил)оксианилина (1,76 г, 7,22 ммоль) и 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (1,32 г, 8,68 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) перемешивался в течение 4 ч при пониженном давлении. Полученная в результате реакции смесь добавлялась к 1 н.соляной кислоте (50 мл) и экстрагировалась эфиром (3 порциями по 50 мл). Органический слой сушили, растворитель отгоняли и полученное в результате красно-коричневое маслянистое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат8/1). Полученный в результате N-(2-фтор-4-хлор-5)3-метилциклопентил (оксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества перекристаллизовывался из метанола, давая белое твердое вещество (0,93 г, 2,38 ммоль, 33,0% выход).

Т.пл. 68,0-70,0^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (СDCl₃, ТМС, млн./дол.): 1,01 и 1,08 (всего 3Н, каждый д. I 6,0 Гц), 1,25-2,20 (11Н, м), 2,49 (4Н, м.), 4,70 (1Н, м.), 6,72 (1Н, д. I_HF 6,0 Гц), 7,20 (1Н, д. I_HF 9,0 Гц).

ИК-спектр (КВr диск, см^-1): 1720, 1500, 1430, 1375, 1195.

П р и м е р 5.

2-Фтор-4-хлор-5-(2-метилциклопентил) оксианилин (660 мг, 2,71 ммоль), 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (503 мг, 3,31 ммоль) и уксусная кислота (10 мл) загружали в круглодонную колбу (50 мл), нагревали в течение 5 ч при температуре дефлегмации. По завершении реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3), органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния.

Осушенный агент отделяли фильтрованием, растворитель отгоняли при пониженном давлении, полученное в результате бледно-коричневое маслянистое вещество очищали хроматографией на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат 9/1), в результате получали N-(2-фтор-4-хлор-5-)2-метилциклопентил (оксифенил)-3,4,5,6-тетрагидрофталимид (1,00 г, 2,65 ммоль, 98% выход).

Бесцветное прозрачное маслянистое вещество.

Cпектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ТМС, част./млн.): 1,13 (3Н, д. I 7,0 Гц), 1,40-2,15 (10Н, м.), 2,25-2,50 (4Н, м.), 4,25 (1Н, м.), 4,52 (1Н, м.), 6,72 (1Н, д. I_HF 7,3 Гц), 7,30 (1Н, д. I_HF 10,2 Гц).

ИК-спектр (чистый, см^-1): 2970, 1725, 1500, 1425, 1375, 1195.

П р и м е р 6.

NH₂+ O N 2-Фтор-4-хлор-5-циклогексилоксиани- лин (213 мг, 0,874 ммоль), 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид (134 мл, 0,874 ммоль) и уксусная кислота (10 мл) загружали в круглодонную колбу (50 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. После завершения реакции реакционный раствор охлаждался до комнатной температуры, к нему добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Осушающий агент отделяли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (332 мг). Продукт очищали хроматографией на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: гексан/этилацетат 19/1), в результате N-(2-фтор- 4-хлор-5-циклогексилоксифенил)-3,4,5,6-тетра- гидрофталимид в виде белого твердого вещества (230 мг, 0,609 ммоль, 70% выход). Путем перекристаллизации из смеси гексан/хлороформ продукт выделяли в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 102-103^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (СDCl₃, ТМС, част./млн.): 1,20-2,50 (4Н, м.), 4,18 (1Н, м.), 6,79 (1Н, д. I_HF 7,3 Гц), 7,23 (1Н, д. I_HF 10,2 Гц).

ИК-спектр (КВr диск, см^-1): 2950, 1715, 1495, 1425, 1375, 1190.

П р и м е р 7.

CN 2-Фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифе-нилгидразин (24,5 г, 0,10 моль), 2-этоксикарбонилциклогексанон (17,0 г, 0,10 моль) растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и перемешивали в течение 2 ч при температуре дефлегмации. По завершении реакции растворитель отгоняли, при этом получали неочищенный продукт (37 г). Продукт промывали смешанным растворителем бензол/гексан, при этом получали 2N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифе- нил)-1,2,4,5,6,7-гексагидро-3Н-индазол-3-он в виде белого твердого вещества (25,3 г, 72,3% выход). Т.пл. 151-152^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃ CF₃CO₂H, ТМС, млн./дол.): 1,40-2,03 (12Н, м.), 2,37 (2Н, м.), 2,55 (2Н, м.), 4,65 (1Н, м.), 6,97 (1Н, д. I_HF= 9,0 Гц).

ИК-спектр (КВr, диск, см^-1): 2950, 2400, 1770, 1600, 1505, 880.

МС-спектр (м/e): 352 (М⁺, 6%), 350 (М⁺, 18%), 284 (100%), 81 (38%), 41 (66%).

Хлорокись фосфора (6,6 г, 43,0 моль) добавляли к полученному в результате 2N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-1,2,4,5, 6, 7-гексагидро-3Н-идазол-3-ону (15,0 г, 42,8 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при нагревании при 160^оС. После охлаждения реакционной смеси охлажденный льдом разбавленный водный раствор гидроокиси натрия (50 мл) добавляли к полученной смеси и смесь экстрагировали метиленхлоридом (200 мл х 4). Экстракт промывали разбавленной водной гидроокисью натрия (400 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (400 мл), сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагельной колонке (проявляющий растворитель: этилацетат/гексан 1/9 1/5), при этом получали 3-хлор-2N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индаз ол в виде белого твердого вещества (4,3 г, 26,5% выход). Т.пл. 88-91^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ТМС, част./млн.): 1,05-2,10 (12Н, м.), 2,30-2,85(4Н, м.), 4,73 (1Н, м.), 6,95 (1Н, д. I_HF 6,0 Гц), 7,23 (1Н, д. I_HF 9,0 Гц).

ИК-спектр (КВr диск, cм-1): 2960, 1510, 1195.

МС-спектр (м/e): 372 (М⁺, 12,1% ), 370 (М⁺, 11,6%), 368 (М⁺, 17,0%), 300(100%), 265 (52,7%), 41 (64%).

Элементный анализ (вычисленные значения: C₁₈H₁₉N₂OClF, ): С 58,39 (58,55); Н 5,04 (5,19); N 7,49 (7,59).

П р и м е р 8.

Раствор 3-хлор-2N-(2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-ин- дазола (220 мг, 0,731 ммоль), 3-метилциклопентил n-толуолсульфоната (250 мг, 0,999 ммоль) и карбоната калия (120 мг, 0,870 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) перемешивали в течение 4 ч при нагревании в условиях дефлегмации. После завершения реакции реакционный раствор выливали в 1 н. соляную кислоту (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлористого натрия (100 мл) и сушили над сульфатом магния. Осушающий агент отделяли с помощью фильтрования и растворитель отгоняли из фильтрата с получением неочищенного продукта (0,29 г). Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагельной колонке (проявляющий раствор: этилацетат/гексан 1/9) и получали 3-хлор-2N-(2-фтор-4-хлор-5-)3-метилцикло- пентил(оксифенил)-4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол в виде белого твердого вещества (242 мг, 86,4% выход).

¹Н-ЯМР спектр (СDCl₃, ТМС, млн.дол.): 1,03 и 1,08 (общее 3Н, каждый д. I 6,0 Гц), 1,17-2,4 (11Н, м.), 2,4-2,83 (4Н, м.), 4,80 (1Н, м.), 6,98 (1Н, д. I_HF 6,0 Гц), 7,38 (1Н, д. I_HF 9,0 Гц).

ИК-спектр (чистый, см^-1): 2970, 1505, 1200.

Ссылочный пример 1.

NH₂ NHOEt _____ ClNHOEt CNHOEt CNH₂ Этилхлорформат (16,3 г, 150 ммоль) добавляли к раствору 2-фтор-4-хлор-5-метоксикарбонилоксианилина (22,0 г, 100 ммоль) и карбоната калия (13,8 г, 100 ммоль) в ацетоне (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 5 ч при 60^оС. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток подкисляли с помощью добавления 1 н. соляной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органический слой промывали водой, сушили и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием.

Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси хлороформа и гексана, получая этил N-(2-фтор-4-хлор-5-метоксикарбонилоксифенил)карбамат в виде белых кристаллов (23,3 г, 80,2% выход).

Т.пл. 143,8-147,2^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (СDCl₃, ТМС, млн.дол.): 1,13(3Н, т. I 6,5 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,23 (2Н, кв. I 6,5 Гц), 6,80 (1Н, шир.с.), 7,15(1Н, д. I_HF 10,5 Гц), 8,12 (1Н, д. I_HF 8,0 Гц).

ИК-спектр (КВr диск, см^-1): 1770, 1730, 1545, 1290, 1235, 1215.

Полученный в результате этил N-(2-фтор-4-хлор-5-метоксикарбонилоксифенил) карбамат (45,2 г, 155 ммоль) подвергали реакции с карбонатом калия (21,4 г, 155 ммоль) и водой (100 мл) в течение 2 ч при нагревании в течение 2 ч при температуре дефлегмации. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3 раза). Органический слой промывали водой, сушили, растворитель отгоняли при пониженном давлении и осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси хлороформ-гексан с получением этил N-(2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенил)-карбамата в виде белых кристаллов (35,2 г, 97% выход). Т.пл. 151,5-154,2^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (СDCl₃, ТМС, част./млн.): 1,32 (3Н, т. I 7,2 Гц), 4,23 (2Н, кв. I 7,2 Гц), 5,84 (1Н, с.), 6,80 (1Н, шир. с.), 7,04 (1Н, I_HF 10,5 Гц), 7,85 (1Н, д. I_HF7,5 Гц).

ИК-спектр (КВr, см^-1): 3440, 1710, 1560, 1430, 1250.

Затем раствор полученного в результате этил N-(2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенил)карбамата (10 г, 42,8 ммоль) и карбоната калия (8,87 г, 64,2 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали в течение часа при 80^оС. К полученной смеси добавляли по каплям циклопентилбромид (9,57 г, 84,2 ммоль) с последующим взаимодействием в течение 7 ч. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток подкисляли добавлением 1 н. соляной кислоты (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3 раза). Органический слой промывали водой, сушили и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)-карбамата (12,7 г, 98% выход). Т.пл. 92,8-97,8^оС.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ТМС, част. /млн. ): 1,33 (3Н, т. I 7,0 Гц), 1,40-2,10 (8Н, м. ), 4,32 (2Н, кв, I 7,0 Гц), 4,88 (1Н, м.), 4,32 (2Н, кв. шир.с.), 7,15 (1Н, д. I_HF 10,5 Гц), 7,92 (1Н, д. I_HF 7,0 Гц).

ИК-спектр (КВr, см^-1): 1710, 1535, 1495, 1415, 1255.

При использовании n-толилсульфоната вместо циклопентилбромида в указанной реакции можно получить N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)карбамат с выходом 95% К полученному таким образом этил N-(2-фтор-4-хлор-5-циклопентилоксифенил)кар- бамату добавляли этиловый спирт (50 мл) и 2 н. водный раствор гидроокиси натрия (100 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при нагревании на масляной бане при 110^оС. После завершения реакции растворитель отгоняли и остаток экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3 раза). Органический слой промывали насыщенным водным хлористым натрием, сушили и