Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот

Производные {[2- (амино -3,4- диоксо -1- циклобутен -1-ил) амино] алкиловых}кислот

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве противоконвульсивных и нейрозащищающих веществ в случаях, сопровождающихся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот. Сущность изобретения: продукт ф-лы I, где R₁ водород, C₁-C₆ алкил или фенилалкил с C₇-C₁₂ R₂ - водород C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или фенилалкил с C₇-C₁₂ или R₁ и R₂ вместе группа: CH₂-CH₂-(CH₂)-CR₆R₇-CH₂ или -(CH₂)-CR₈R₉-CR₁₀R₁₁-CH₂- в которых R₆ R₈ R₁₀ независимы друг от друга водород, C₁-C₆ алкил или гидроксил, R₇, R₉, R₁₁ независимы друг от друга водород или C₁-C₆ алкил; А- C₁-C₆ -алкилен или C₂-C₆ -алкенилен; Х группа -C(O)OR₃ при R₃ водород, C₁-C₆ -алкил или P(O)(OR₄)(OR₅) при R₄, R₅ независимы друг от друга водород, C₁-C₆ -алкил, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-ил или 5-тетразолил, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединения ф-лы II, где R₁ см. выше, R₁₂ -алкокси, аралкоксизамещенная группа, содержащая C₁-C₅ или C₇-C₁₂ Реагент 2: соединение ф-лы: HNR₂-A-X где R₂ А и Х см. выше. Условия реакции: в среде растворителя при комнатной температуре или при нагревании. Структура соединений ф-лы I и II: I II. 1 табл.

Возбудительные аминокислоты такие, как глютаминовая кислота, как было установлено, являются важными нейропередатчиками (Джонсон, Р.Л. Кернер, Дж. Ф. J.Med.Chem. 1988, т. 31, стр. 2057), которые в избытке принимают участие в последовательности событий, приводящих к нейронным нарушениям после церебральной ишемии (Чой, Д.У. Trends Neurosci, 1988, т. II, стр. 465). Одним из важнейших подтипов рецептора возбудительной аминокислоты является НМДА-рецептор, который определяется выбранным агонистом, N-метил-D-аспартовой кислотой (NMDA). Блокирование действия эндогенного агониста выбранным антагонистом НМДА-рецептора, 4-(3-фосфонпропил)-2-пиперазинкарбоновой кислотой (СРР), как было установлено, предотвращает ишемические нарушения в головном мозге у песчанок (Боаст, К.А. и др. Brain Research 1988, т. 442, стр. 345). Кроме того НМДА-индуцированные конвульсии могут быть предотвращены при помощи СРР у мышей (Леман, Дж. и др. J. Pharmacol Exp. Ther. 1987, т. 240, стр. 737). Наконец, конкурирующие НМДА-антагонисты такие, как СРР, как было установлено предотвращают симптомы, напоминающие заболевание Паркинсона, индуцированные при помощи МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) у крыс (Турский, Л. и др. Nature 1991, т. 349, стр. 414). По этим причинам НМДА-рецепторные антагонисты рассматриваются в качестве подходящих материалов для лечения эпилепсии, удара (Ингелсен, Б. Acta Neurol Scand 1986, т. 74, стр. 337) и нейтродегенеративных нарушений таких, как заболевание Элзхаймера (Марагос, У. Ф. и др. Trend Neurosci 1987, т. 10, стр. 65) и заболевание Паркинсона.

Химические материалы, известные в качестве конкурирующих антагонистов НМДА-рецепторов, содержат функциональности -амино-карбоновой кислоты и алкилфосфиновой кислоты, которые разделены совокупностью блоков ("распорок"). "Непреукрашенным" примером является 2-амино-5-фосфонвалериановая кислота (АР5) [1] (Уоткинс, Дж.К. Эванс, Р.Х. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 1981, т. 21, стр. 165), которая содержит насыщенную углеродную цепь. Более сложные примеры, которые содержат элементы, увеличивающие структурную жесткость и, следовательно, мощность воздействия, включают СРР (см. выше), цис-4-(фосфонметил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту (СGS-19755) (Леман, Дж. и др. J. Pharmacol Exp. Ther. 1988, т. 246, стр. 65) [2] и (Е)-2-амино-4-метил-5-фосфон-3-пентеновую кислоту (СGP-37849) (Шмутц, М. и др. Abs. Soc. Neurosci. 1988, т. 14, стр. 864) [3] Хотя были предприняты усилия найти группы, которые являются биоизостерическими с группой алкилфосфоновой кислоты (Ченард, Б.Л. и др. J.Med.Chem. 1990, т. 33, стр. 1077), ни одного примера антагонистов НМДА-рецептора не появилось в литературе, который бы подтверждал биоизостерическое замещение функциональности -аминокарбоновой кислоты.

В соответствии с изобретением предлагается группа N-замещенных производных 3,4-диамино-3-циклобутен-1,2-диона, которые являются НМДА-антагонистами, которые "узнаются" соответствующими рецепторами и которые предотвращают НМДА-индуцированную летальность ин виво. Эффективные при использовании в качестве противоконвульсивных агентов и нейрозащищающих агентов в случаях, сопровождающихся избыточным высвобождением возбуждающих аминокислот, соединения, являющиеся предметом изобретения, представляются структурной формулой I где R₁ является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, или фенилалкилом с 7-12 атомами углерода; R₂ является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, алкенилом с 2-6 атомами углерода или фенилалкилом с 7-12 атомами углерода; или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют Z, которым являются -СН₂СН₂-, -СН₂С(R₆)(R₇)CH₂- или -CH₂C(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-, где R₆, R₈ и R₁₀являются независимо друг от друга водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода, или гидроксилом, а R₇, R₉ и R₁₁ являются независимо друг от друга водородом или алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; А является алкиленом с 1-6 атомами углерода или алкениленом с 2-6 атомами углерода; Х является СО₂R₃, в которой R₃ является водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, Р(О)(OR₄)OR₅), в которой R₄ и R₅ являются независимо друг от друга водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илом или 5-тетразолилом; или их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

Примерами алкила для R₁-R₅ и R₆-R₁₆ см. выше, являются линейные или разветвленные группы такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и гексил. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 4 углеродов. Примерами алкенила для R₂ являются линейные или разветвленные группы такие, как винил, проп-1-енил, алкил, металлил, бут-1-енил, бут-2-енил и бут-3-енил.

Примерами фенилалкильных групп для R₁ и R₂ являются такие группы, в которых алкильная составляющая является линейной или разветвленной цепью такой, как бензил, фенэтил, 3-фенил-пропил, 4-фенил-бутил. В предпочтительном варианте алкильная составляющая такой группы содержит 1-4 атома углерода.

Предпочтительными значениями для R1 и R₂ являются, независимо друг от друга, водород, метил, аллил, металлил и бензил, а когда R₁ и R₂, взяты вместе, как Z, они являются -СН₂СН₂-, -СH₂C(R₆)(R₇)CH₂- или -СН₂С(R₈)(R₉)-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-, где R₆, R₈ и R₁₀ независимо являются водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода или гидроксилом, а R₇, R₉ и R₁₁ независимо друг от друга являются водородом или алкилом с 1 до 6 атомам и углерода. Примерами алкиленовых групп для А являются линейные или разветвленные группы, в предпочтительном варианте группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие, как: -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂, -СН₂СН(СН₃)-, -(СН₂)₃- и -(СН₂)₄-. Примерами алкениловых групп для А являются цис и транс-группы, в предпочтительном варианте содержащие 2-4 атомов углерода такие, как -СН₂-СН= СН-, -СН= С(СН₃)-, -С(СН₃)= СН, -СН=СН-СН₂- и -СН₂--СН=СН-СН₂- и -СН₂-СН= С(СН₃)-. В предпочтительном варианте А является алкиленом с 1-4 атомами углерода или транс-2-бутиленом. Предпочтительными значениями для Х является карбоксил, фосфонил или 5-тетразолил.

Приемлемые с фармацевтической точки зрения соли соединений, являющихся предметом изобретения, включают соли щелочных металлов (натрий, калий или литий), щелочно-земельных металлов (кальций или магний) и соли аммония.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ получения соединений формулы I.

Поэтому в соответствии с изобретением предлагается способ получения соединения формулы I, который включает: а) взаимодействие соединения формулы II где R₁ определен выше; OR₁₂ представляет любую алкокси или аралкокси-замещаемую группу такую, как те, что имеют 1-6 и 7-12 атомов углерода, соответственно, например, метокси, этокси, бензилокси, с соединением формулы III HNR₂-A-X, в которой R₂, А и Х были определены выше, или его солью, или его защищенной формой, если необходимо удалить любую защищающую группу, чтобы получить соединение формулы I, где R₂ был определен выше, если необходимо изолировать в форме приемлемой с фармацевтической точки зрения или b) взаимодействие соединения формулы IV где Х, R₂ и R₁₂ определены выше, или его соли или защищенной формы с соединением формулы V Н₂NR₁, где R₁ был определен выше, и удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы I или его соль; или с) взаимодействие соединения формулы VI где R₁₂ уже был определен выше, и которые могут быть как одинаковыми, так и различными, с соединением формулы VII H₂N-Z-NH-A-X, где Х определен выше, или его солью, или его защищенной формой, Z и A уже были определены выше, если требуется удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединениe, имеющее формулу (I), в которой R₁ и R₂, взятые вместе, являются Z, А и Х, были определены выше; или d) снятие защиты, селективное, если это необходимо, и циклизация соединения формулы VIII где Х, Z, R₁₂ и А уже были определены выше, или Х может быть -СN, или его соли, его защищенной формы, а Р является амино-защищающей группой, которую в предпочтительном варианте селективно удаляют, если Х защищена, чтобы получить соответствующее соединение, имеющее формулу (I), где R₁ и R₂ являются Z, если кроме того, требуется удаление любой защищающей группы на Х; или е) взаимодействие соединения формулы IX где R₁, R₂ и А уже были определены выше, с азидом таким, как азид щелочного металла, например, NaN₃ или азид трибутилолова, чтобы получить соответствующее соединение формулы I, в которой Х является 5-тетразолилом; или f) превращение соединения формулы (I), в которой R₃, R₄ и R₅являются алкильными группами, чтобы получить соединения формулы (I), в которой R₃, R₄ и R₅ являются водородом, или их соли; или g) подкисление соли соединения формулы I, чтобы получить свободную кислоту или подщелачивание кислоты формулы I, чтобы получить ее соль; или h) термолиз соединения формулы X где R₁ определен выше; Х₁ является СО₂R₃ или -РО(OR₄)(OR₅), где R₃, R₄ и R₅ все являются алкилом, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидин-2-илом или защищенным 5-тетразолилом, а -А₁- представляет алкилен с 2-6 атомами углерода, замещенный -S(O)m-арильным радикалом, где m представляет 1 или 2, если требуется удаление любой защищающей группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы (I), в которой А является алкениленом с 2-6 атомами углерода. Примерами арила являются одновалентные ароматические углеводороды, содержащие от 7 до 12 атомов углерода, например, фенол, толил и т.п.

В некоторых из упомянутых реакций, когда желательно получить Х в форме карбокси или алкилфосфиновой кислоты, может оказаться необходимым или важным защитить такие группы во время реакции или использовать его производное С₁-С₆ алкилового сложного эфира, например, трет-бутилового сложного эфира, а затем их удалить. Примерами карбокси защищающих групп являются бензиловые сложные эфиры или сложные эфиры с 7 и более атомами углерода.

Аналогично, когда Х является 5-тетразолилом, эта группа может быть защищена при помощи стандартных приемов, например, используя тритиловую защищающую группу, которая может быть удалена подкислением или гидрогенизацией. Кроме того, когда R₆, R₈ и R₁₀ являются окси, соответствующая защита во время реакции может быть осуществлена октильной, бензоильной, трет-бутильной, тритильной, а в предпочтительном варианте бензильной группой.

Что касается способа а), то вытеснение алкокси или аралкокси-заместителя из соединения формулы II может быть соответствующим образом осуществлено в отсутствие основания или с основанием таким, как гидрат окиси щелочного металла (например, NaOH) при нагревании или без него в присутствии инертного растворителя такого, как этанол. Когда Х является кислотной составляющей в соединении формулы III при щелочных реакционных условиях, продуктом будет соль, которая может быть выделена как таковая или превращена в свободную кислоту при помощи подкисления. Когда Х является функцией карбоновой кислоты, она может быть защищена, например, в форме сложного эфира или как соль с катионом.

Что касается способа б), то замещение OR₁₂-группы может быть осуществлено с использованием аммиака или амина формулы Н₂NR₂ в присутствии инертного растворителя такого, как этанол с нагреванием или без него, группу Х защищают, если это необходимо.

Что касается способа с), то бициклические соединения формулы I могут быть получены при помощи осуществления двух реакций замещения, используя диамин формулы VII, в предпочтительном варианте при помощи нагревания инертного растворителя такого, как этанол. Если азот защищен, то реакцию можно осуществить в две стадии через промежуточное соединение формулы VIII с последующим снятием защиты и циклизацией, как это описано в способе d). Примерами амино-защищающих групп являются бензилоксикарбонил и его замещенные производные, удаляемые при помощи гидрогенизации.

Способ е) может быть осуществлен с использованием азида щелочного металла в инертном растворителе таком, как диметилформамид в присутствии хлорида аммония при нагревании, если оно необходимо. Если используют азид трибутилолова, то реакцию можно осуществить в инертном растворителе таком, как толуол, затем осуществляют подкисление.

Что касается процесса f), то когда любой из R₃ или R₄ и R₅ является алкильной группой, то они могут быть удалены при помощи гидролиза и других известных приемов, чтобы получить соответствующие свободные кислоты или их соли.

Термолиз соединений формулы Х может быть осуществлен при помощи нагревания инертного растворителя с высокой температурой кипения такого, как толуол в присутствии бикарбоната натрия для того, чтобы получить соединения формулы I, в которой А является алкениленом. Аналогичным образом, этот способ может быть использован для того, чтобы получить исходные материалы, используемые в описанном способе, где это желательно, чтобы получить соединения, в которых А представляет алкенилен.

В соответствии с изобретением предлагаются также промежуточные соединения для получения соединений формулы (I). К этим промежуточным соединениям относятся соединения, имеющие формулы IV, VIII, которые приведены и определены выше, и, кроме того, промежуточные соединения для соединений формулы IV, которые являются промежуточными соединениями, имеющими формулу XI Эти промежуточные соединения могут быть представлены одной общей формулой XII или их соли, где Х₂ представляет СN, СООR₁₄, где R₁₄ является водородом, алкилом с 1-6 атомами углерода или карбоксильной защищающей группой, -РО(OR₁₅)(OR₁₆), в которой R₁₅ и R₁₆ являются водородом или алкилом с 1-6 атомами углерода, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинилом или, возможно, защищенным 5-тетразолилом, R₁₂ и А уже были определены выше, а R₁₃представляет водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, фенилалкил с 7-12 атомами углерода или -Z-NHP, где Р является амино-защищающей группой; Z определен выше.

Кроме того, в соответствии с изобретением предлагается способ получения промежуточных соединений формулы VI, которая определена выше, с соединением формулы XIII HR₁₃N-A-X₂ где А, R₁₃ и Х₂ определены выше, чтобы получить соответствующее соединение формулы XII, или N-алкилирование соединения формулы в которой R₁₂, А и Х₂ уже были определены выше, в присутствии сильного основания, например, NaH, с соединением формулы R₂-галоген, в которой галоген является галогеном таким, как хлор или бром, а R₂ определен выше, за исключением водорода, чтобы получить соответствующее соединение формулы ХII.

Исходные материалы, используемые в любом из упомянутых способов для получения финальных продуктов и промежуточных соединений, являются соединениями или они могут быть получены при помощи приемов, аналогичных для известных соединений.

Соединения изобретения получают при помощи известных приемов, включающих (I) замещение алкокси-заместителя 3-амино-4-алкокси-3-циклобутен-1,2-диона аминокислотой (Н₂NAX) в присутствии эквивалентной массы гидрата окиси натрия, чтобы получить производные, в которых R₂ является водородом; (2) взаимодействие 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-диона с амином (Н₂NR₂) с последующим N-алкилированием с необходимым трет-бутилгалокарбоксилатом (галоАСО₂-трет-бутилом) в диметилформамиде, используя гидрид натрия в качестве основания с последующим замещением оставшегося алкокси-заместителя при помощи необходимого амина (Н₂NR₁) и снятием защиты трет-бутилового сложного эфира кислотой такой, как муравьиная кислота и (3) аналогичным образом, 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дион может взаимодействовать с соответствующей аминокислотой (H₂N-A-PO₃Et₂), чтобы заместить одну алкокси группу, а это промежуточное соединение может быть N-алкилировано в диметилформамиде с соответствующим алкилгалоидом (R₂-гало) в присутствии гидрида натрия и/или другой алкокси-заместитель может быть замещен соответствующим амином (Н₂NR₁). Полученный в результате сложный эфир фосфоната превращают в свободную кислоту при помощи бромтриметилсилана. Используя диамин такой, как Н₂N-(СН₂)n-NHCH₂CH₂PO₃Et₂ (n= 2-4), с 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-дионом получают сложные эфиры диоксодиазабициклоэтилалкилфосфоновой кислоты такие, которые проиллюстрированы в примере 7, см. ниже. Сложный эфир фосфоната превращают в свободную кислоту при помощи известного приема. Исходные диаминовые реагенты получают в результате взаимодействия N-защищенных алкилендиаминов с диэтиловым сложным эфиром (2-оксоэтил/алкилфосфоновой кислоты в присутствии цианоборогидрида натрия в метаноле при рН 6,5 с последующим удалением N-защищающей группы такой, как бензилоксикарбонил при помощи гидрогенизации.

Кроме того, (4) исходные моно-защищенные диаминфосфонатные реагенты получают при помощи взаимодействия N-защищенных алкилендиаминов с Br-A--PO₃Et₂ в присутствии карбоната натрия в этаноле. Монозащищенный диаминфосфонат такой, как (защищающая группа (-NH-(CH₂)_n-NH-A-PO₃Et₂(n=2-4) взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить одну алкоксигруппу. Удаление бензилоксикарбонил N-защищающей группы при помощи гидрогенизации или трет-бутилоксикарбонил N-защищающей группы при помощи обработки муравьиной кислотой приводит к циклизации. Полученные в результате сложные эфиры диоксодиазабициклоалкилалкилфосфоновой кислоты подвергают гидролизу в свободную кислоту при помощи бромтриметилсилана; (5) моно N-бензилоксикарбонил диамин может быть алкилирован при помощи Br-A-CO₂-трет-Bu в присутствии диизопропилэтиламина в диметилформамиде. Промежуточное соединение, СВZ-NH-(СН₂)_n-NH-A-CO₂-трет-Bu, взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить алкокси группу. Удаление N-защищающей группы при помощи гидрогенизации промежуточного соединения приводит к циклизации. Трет-бутиловую группу расщепляют при помощи муравьиной кислоты, чтобы получить свободную кислоту; и (6) моно N-трет-бутилоксикарбонилдиамин может быть алкилирован с Вr-А-СN при помощи известного приема. Промежуточное соединение ВОС-NH-(СН₂)_n-NH-A-CN взаимодействует с 3,4-диалкокси-3-циклобутен-1,2-дионом, чтобы вытеснить одну алкоксигруппу. Удаление N-защищающей группы при помощи обработки муравьиной кислотой приводит к циклизации. Нитрил превращают в тетразол при помощи нагревания с азидом натрия и хлоридом аммония в диметилформамиде. Если алкиленовый мостик диамина содержит гидроксильную группу, ее можно защитить на эту реакцию.

Во всех упомянутых реакциях реагенты являются либо известными, либо доступными на рынке, либо их можно получить легко при впомощи приемов, известных каждому специалисту в области медицинской химии.

Соединения изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода (например, когда любой из R₆-R₁₀ является алкилом или любой из R₆, R₈ и R₁₀ является гидроксилом), поэтому предлагаемые соединения могут существовать в различных стереоизомерических формах. Все стереоизомерические формы включены в область притязании изобретения. Такие соединения могут быть, например, рацематами оптически активных форм. Оптически активные формы могут быть получены в результате разделения рацематов или при помощи асимметрического синтеза.

П р и м е р 1. N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)бета-аланин.

Раствор 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона (2,0 г, 14 ммолей) в этаноле (100 мл) обрабатывали -аланином (1,26 г, 14 ммолей), растворенным в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (14 мл, 14 ммолей). Спустя 5,5 ч при комнатной температуре образовавшийся желтый твердый материал фильтровали, промывали этанолом и концентрировали под высоким вакуумом, чтобы получить чистое соединение из заголовка примера в виде соли натрия, полугидрата (2,6 г, 86% от теоретического, температура точки плавления 280-282^оС); ИК (КВr, см^-1): 1810; МС (-FAB) 205 (М-Н, 13), 183 (М-Na, 44), 175 (17), 148 (100); ¹Н-ЯМР (D₂O, 400 МГц): 3,59 (широкий синглет, 2Н), 2,31 (триплет, J=6 Гц, 2Н); ¹³С-ЯМР (D₂О, 400 МГц): долей на миллион 182,01, 181,61, 179,30, 168,94, 168,54, 41,18, 37,97.

Вычислено, С 39,08; Н 3,75; N 13,02.

С₇Н₇NaN₂O₄ 1/2 H₂O Найдено, C 38,78; Н 3,48; N 12,86.

а) При помощи такой же процедуры, конденсируя стехиометрические количества 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона с этилгликоколатом, получают этиловый сложный эфир N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)гликокола, температура точки плавления 231-233^оС.

Вычислено, С 48,49; Н 5,09; N 14,14.

С₈Н₁₀N₂O₄ Найдено, С 48,40; Н 4,90; N 14,02.

b) Замена гликоколом -аланина в процедуре из примера 1 дает N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)гликокол в виде соли натрия, 4/3 Н₂О, температура точки плавления 210-215^оС (разлож.).

Вычислено, С 33,34; Н 3,58; N 12,96.

С₆Н₅NaN₂O₄ 4/3 Н₂О Найдено, С 33,36; Н 3,26; N 13,12.

с) Аналогичным образом, замена 4-аминобутановой кислотой -аланина в процедуре из примера 1 дает 4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил/амино]бутановую кислоту в виде соли натрия, частичного гидрата, температура точки плавления 240-243^оС (разлож.).

Вычислено, С 41,67; Н 4,44; N 12,15.

С₈Н₉NaN₂O₄ 0,58 Н₂О Найдено, С 41,27; Н 4,04; N 12,03.

П р и м е р 2. 2-[2-[(2-Амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]этил] 1,2,4-оксади- азолидин-3,5-дион.

Раствор 3-амино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-диона (0,56 г, 4,0 ммоля) в этаноле (20 мл) добавляли в бромгидрат 2-(2-аминоэтил)-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-диона (0,90 г, 4,0 ммолей) в этаноле (100 мл). Реакционную смесь обрабатывали 1 н. раствором гидрата окиси натрия (8 мл, 8 ммолей) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Полученный осадок фильтровали, растворяли в воде и пропускали через ионообменную колонну (АГ 50W-Х2, 100-200 меш (0,149-0,074 мм), Н⁺-форма), элюируя водой. Элюент сушили замораживанием, в результате чего получали соединение из заголовка примера в виде твердого вещества кремового цвета, частичного гидрата (0,45 г, 45% температура точки плавления 225^оС (разлож.), ИК (КВr, см^-1) 3300, 3140, 1820, 1740, 1720, 1640; МС (+FAB) 241 (МН⁺); ¹Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 12,4 (широкий синглет, NH), 7,5 (широкий синглет, 3NH), 4,0-3,5 (мультиплет, 4Н); ¹³С-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): долей на миллион 183,72, 183,63, 170,06, 168,96, 158,17, 152,72, 50,41, 41,68.

Вычислено, C 38,70; Н 3,61; N 22,56.

С₈Н₈N₄О₅ 0,45 Н₂О Найдено, 39,10; Н 3,24; N 22,19.

а) Те же реакционные условия, что описаны в примерах 1 и 2, примененные к аланину и 4-этокси-3-метиламино-3-циклобутен-1,2-диону, давали N-[2-(метиламино)-3,4-диоксо-1-циклобутенил] бета-аланин в виде соли натрия, 1/4 Н₂О, температура точки плавления 310^оС (разлож.).

Вычислено, С 42,77; Н 4,26; N 12,47.

С₈Н₉NaN₂O₄ 1/4H₂О Найдено, С 42,77; Н 3,88; N 12,53.

b) Аналогично, 3-бензиламино-4-этокси-3-циклобутен-1,2-дион, когда он взаимодействовал с -аланином, дает 3[[3,4-диоксо- 2[(фенилметил)амино]-1-циклобутенил] амино] пропановую кислоту в виде натриевой соли, 1/2 Н₂О, температура точки плавления 298-302^оС (разлож.).

Вычислено, С 55,08; Н 4,62; N 9,18.

С₁₄Н₁₃NaN₂O₄ 1/2 Н₂О Найдено, C 54,74; Н 4,53; N 9,06.

П р и м е р 3. N-(2-Амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)-гликокол.

Раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (5,2 г, 31 ммолей) в этаноле (80 мл) обрабатывали при комнатной температуре аллиламином (2,3 мл, 31 ммоль), который растворяли в этаноле (40 мл), в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, чтобы получить сырой 1-(2-пропениламино)-2-этокси-3,4-диоксо-1-цик- лобутен в виде светло-желтого твердого вещества (5,6 г). Сырое промежуточное соединение растворяли в безводном диметилформамиде (50 мл) и по каплям добавляли в суспензию 60% гидрида натрия (1,5 г, 37 ммолей) в безводном диметилформамиде (50 мл) в атмосфере азота. Анион быстро охлаждали трет-бутил бромацетатом (6,0 мл, 37 ммолей) и реакционную смесь перемешивали 1,5 ч, сливали в воду (500 мл), экстрагировали этилацетатом (2х200 мл) и сушили (сульфат магния), чтобы получить 1,1-диметилэтиловый сложный эфир N-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)- гликокола. Очистку осуществляли при помощи оперативной хроматографии (диаметр 10 см, элюирование 20% этилацетатом в петролейном эфире), после чего получали желтое масло (4,56 г, 50%); ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): 5,88-5,72 (мультплет, 1Н), 5,35-5,22 (мультплет, 2Н), 4,80-4,68 (мультплет, 2Н), 4,35, 4,08 (дублет, J=7 Гц, 2Н), 4,28, 3,95 (синглет, 2Н), 1,48 (синглет, 9Н), 1,45 (триплет, J=7 Гц, 3Н).

Этаноловый раствор аммиака (25 мл) добавляли в колбу, содержащую 1,1-диметилэтиловый сложный эфир N-(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)- гликокола (2,5 г, 8,5 ммолей), при комнатной температуре. Спустя 5 ч реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (5 см диаметром, элюирование 5% метанолом в дихлорметане), чтобы получить 1,1-диметил-этиловый сложный эфир N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)гликокола в виде белого твердого вещества (1,6 г, 71% температура точки плавления 175-176^оС).

ИК (КВr, см^-1): 3300, 3140, 1810, 1740, 1670, 1650; МС (Е1): 266 (М⁺, 34), 210 (24), 165 (100), 109 (54), 95 (89), 68 (68); ¹Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6,70 (широкий синглет, NH₂), 5,84-5,77 (мультиплет, 1Н), 5,26 (дублет, J=17 Гц, 1Н), 5,19 (дублет, J=10 Гц, 1Н), 4,3-4,0 (широкий мультиплет, 4Н), 1,39 (синглет, 9Н).

Снятие защиты с 1,1-диметил этилового сложного эфира N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)-N-(2-пропенил)гликола (1,6 г, 6,0 ммолей) осуществляли при помощи перемешивания в муравьиной кислоте (20 мл) в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали, подвергали азеотропии дихлорметаном и сопровождающейся трудностями рекристаллизации (при этом несколько раз удаляли масло), чтобы получить соединение из заголовка примера, 1/4 гидрат, в виде не совсем белого твердого вещества (0,80 г, 62% температура точки плавления 172-175^оС).

ИК (КВr, см^-1): 3330, 3180, 1810, 1720, 1640; МС (Е1): 210 (М⁺, 75), 165 (34), 109 (41), 95 (100), 68 (63).

¹Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 12,94 (широкий синглет, ОН), 7,70 (синглет, NH₂), 5,86-5,77 (мультиплет, 1Н), 5,26 (дублет, J=17 Гц, 1Н), 5,19 (дублет, J=10 Гц, 1Н), 4,3-4,0 (широкий мультиплет, 4Н).

Вычислено, С 50,35; Н 4,93; N 13,05.

С₉Н₁₀N₂O₄ 1/4 Н₂О Найдено, С 50,13; Н 4,82; N 12,86.

а) Следуя процедуре из примера 3, за тем исключением, что 2-метилаллиламин использовали в качестве исходного реагента, получали N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)-N-(2-метил-2-пропенил)гликокол, температура точки плавления 184-186^оС.

Вычислено, С 53,14; Н 5,44; N 12,39.

C₁₀Н₁₂N₂О₄ 0,1 Н₂О Найдено, C 53,09; Н 5,38; N 12,16.

b) Аналогичным образом, используя бензиламин в качестве исходного реагента, по процедуре из примера 3 получали N-(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)-N-(фе- нилметил)гликокол, температура точки плавления 177-179^оС.

Вычислено, С 60,00; Н 4,65; N 10,76.

С₁₃Н₁₂N₂O₄ Найдено, С 59,74; Н 4,60; N 10,61.

П р и м е р 4. [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]этил] фосфиновая кислота.

В раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (4,00 г, 23,5 ммолей) в этаноле (100 мл) добавляли диэтиловый сложный эфир 2-аминоэтилалкилфосфиновой кислоты (5,43 г, 30,0 ммолей) в этаноле (100 мл) в течение 1 ч. После выдерживания в течение ночи реакционную смесь предварительно адсорбировали на силикагеле и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (5,5 см диаметр, градиентное элюирование при помощи 2,5-10% изопропанола в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты в виде масла, которое отверждается после выдерживания (3,98 г, 55% температуре точки плавления 66-68^оС).

ИК (КВr, см^-1): 3400, 3180, 1800, 1700, 1600; МС (+FAB): 306 (МН⁺, 100), 278 (14), 137 (14), 109 (35).

¹Н-ЯМР (СDСl₃, 400 МГц): 6,58, 6,46 (широкий синглет, NH), 4,75 (широкий мультиплет, 2Н), 4,21-4,07 (мультиплет, 4Н), 4,00, 3,75 (широкий мультиплет, 2Н), 2,08 (дублет триплетов, J=17,5 и 6,5 Гц, 2Н), 1,46 (широкий мультиплет, 3Н), 1,35 (триплет, J=7 Гц, 6Н).

Раствор диэтилового сложного эфира [2-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты (1,69 г, 5,5 ммолей) в 100% этаноле (100 мл) помещали в колбу, снабженную воронкой и входным отверстием для азота. Насыщенный этано- ловый раствор аммиака (190 мл) помещали в капельную воронку и добавляли в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всего в течение 24 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество подвергали рекристаллизации из метанола в этилацетате, чтобы получить диэтиловый сложный эфир [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил(амино] этил] фосфи- новой кислоты в виде желтого твердого вещества (27г, 82% температура точки плавления 150-152^оС (разлож.)).

ИК (КВr, см^-1): 1805, 1650; МС (+FAB): 277 (MH⁺, 100), 182 (20), 109 (15).

¹Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 7,5 (широкий синглет, 3 NH), 4,1-3,9 (мультиплет, 4Н), 3,7-3,6 (мультиплет, 2Н), 2,11 (дублет триплетов, J=17,5 и 7,5 Гц, 2Н), 1,22 (триплет, 6Н).

Вычислено, С 42,92; Н 6,27; N 10,01.

C₁₀H₁₇N₂O₅P 1/5 H₂O Найдено, С 42,90; Н 6,05; N 10,00.

Cуспензию диэтилового сложного эфира [2-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] этил] фосфиновой кислоты, одна пятая гидрат (0,90 г, 3,2 ммолей) в сухом 1,2-дихлорэтане (47 мл) помещали в колбу, которая снабжена дефлегматором и из которой предварительно откачивали воздух и заполняли азотом. В колбу через шприц добавляли бромтриметилсилан (2,6 мл, 19,8 ммолей) и реакционную смесь дефлегмировали 10 мин. Затем смесь концентрировали под вакуумом, чтобы получить твердое вещество цвета ржавчины, которое растворяли в деионизированной воде (80 мл). Воду промывали диэтиловым простым эфиром (2х100 мл) и концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество цвета ржавчины подвергали рекристаллизации из метанола и воды в этилацетате, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде темно-желтого твердого вещества (0,360 г, 50% температура точки плавления 230-239^оС (разлож.)).

ИК (КВr, см^-1): 1790.

¹Н-ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 7,5 (широкий синглет, 3 NH), 3,67 (широкий синглет, 2Н), 1,85 (дублет триплетов, J=7,5 Гц, 2Н).

Вычислено, С 32,21; Н 4,24; N 12,52.

С₆Н₉N₂O₅P 1/5 H₂O Найдено, С 32,20; Н 4,00; N 12,46.

а) Следуя процедуре из примера 4 за тем исключением, что диэтиловый сложный эфир аминометилфосфиновой кислоты использовали в качестве реагента, получали [[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутенил)ами- но]метил]фосфиновую кислоту в форме три четверти гидрата, температура точки плавления 220-250^оС (разлож.).

Вычислено, С 27,35; Н 3,90; N 12,76.

С₅Н₇N₂O₅Р 3/4 Н₂О Найдено, С 27,72; Н 3,39; N 12,39.

b) Снова используя диэтиловый сложный эфир 3-аминопропилалкилфосфиновой кислоты в качестве реагента в процедуре из примера 4, получали [3-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]пропил]фосфи- новую кислоту, температура точки плавления 220-230^оС (разлож.).

Вычислено, С 36,91; Н 4,74; N 11,96.

С₇Н₁₁N₂O₅P Найдено, С 35,94; Н 4,57; N 11,76.

с) С диэтиловым сложным эфиром 4-аминобутилалкилфосфиновой кислоты в качестве реагента в процедуре из примера 4 получали [4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] бутилфосфиновую кислоту, 0,25 гидрат в качестве продукта, температура точки плавления 220-242^оС (разлож.).

Вычислено, С 38,03; Н 5,38; N 11,09.

С₈Н₁₃N₂O₅P 1/4 Н₂О Найдено, С 38, 09; Н 5,01; N 11,09.

П р и м е р 5. [(Е)-4-[(2-амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил] фосфиновая кислота.

Раствор диэтилового сложного эфира [(Е)-4-(N-фталимидо)-2-бутен-1-ил] алкилфосфиновой кислоты (8,58 г, 25,4 ммолей) в оболочке азота получали по способу Коннела и др. J.Org.Chem. т. 54, стр. 3359 (1989) в этаноле (75 мл), затем обрабатывали 85% гидрата гидразина (5 мл) и доводили до дефлегмации на 15 мин. Фактически твердую реакционную смесь концентрировали и разделяли между 2,5 н. раствором гидрата окиси натрия (250 мл) и дихлорметаном (150 мл) при перемешивании в течение 30 мин. После разделения водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (2х150 мл) и соединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали, чтобы получить диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-амино-2-бутен-1-ил]фосфиновой кислоты (5,32 г, 25 ммолей); этот материал растворяли в этаноле (100 мл) и добавляли в течение 1,5 ч в этаноловый раствор (100 мл) 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (4,32 г, 25,4 ммолей). После выдерживания в течение ночи реакционную смесь концентрировали и подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии (7,5 см диаметр, элюирование 3%-ным этанолом в дихлорметане), чтобы получить диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил] фосфиновой кислоты в виде светло-желтого масла (7,15 г, 85%); ¹Н-ЯМР (СDCl₃, 200 МГц): 6,5 (широкий синглет, NH), 5,75-5,66 (мультиплет, 2Н), 4,77 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 4,23 (широкий синглет, 2Н), 4,2-4,0 (мультиплет, 4Н), 2,61 (дублет дублетов, J=22 и 7 Гц, 2Н), 1,46 (триплет, J=7 Гц, 3Н), 1,33 (триплет, J=7 Гц, 6Н).

Этаноловый раствор аммиака (235 мл) соединяли с диэтиловым сложным эфиром [(Е)-4-[(2-этокси-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино] -2-бутенил] фосфиновой кислоты (7,15 г, 21,6 ммолей) и раствор перемешивали 3 дня, а затем выпаривали. В результате рекристаллизации из метанола в этилацетате удаляли желтые примеси, но оперативная хроматография (7,5 см диаметр, элюирование 5% метанолом в дихлорметане) требовалась для того, чтобы исключить более полярные примеси. После рекристаллизации этого материала с метанолом в этилацетате (финальный объем 200 мл) получали диэтиловый сложный эфир [(Е)-4-[2-амино-3,4диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]-2-бутенил]алкилфосфиновой кислоты в виде хлопьеобразного твердого вещества (4,43 г, 68% температура точки плавле