Бензизотиазол- или бензизоксазол-3-карбоксамиды или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью

Бензизотиазол- или бензизоксазол-3-карбоксамиды или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и фармацевтическая композиция, обладающая антипсихотической активностью

Реферат

 

Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих антипсихотической активностью. Сущность изобретения: продукт бензизотиазол- или бензизоксазол-3-карбоксамиды ф-лы I, где R₁ -Н или низший алкил; R₂ низший алкил или группа ф-лы II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, где А низший алкилен, группа ф-лы -CH₂CH=CH-CH₂-CH₂ CCH₂-; Х-О или S; W-N или группа СН; Z-H, низшая алкоксигруппа или галоген, а сплошная линия указывает место присоединения группы к обозначенному члену ф-лы или их фармацевтически приемлемые соли и фармкомпозиции с подходящим носителем, содержащие 1 360 мг соединения I на единичную дозу. Соединения I получают взаимодействием соединения X, где R₂-Cl, Br, I или группа OSO₂R₆ где R₆ -алкил, фенил или топил, с соединением ф-лы XI или взаимодействием соединения ф-лы XII, где Hal-Cl или Br, с соединением ф-лы XIII. Структура ф-л I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII: 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается бензизотиазол- и бензоизооксазол-3-карбоксамидов формулы I (где) R₁ водород или низший алкил; R₂ низший алкил или группа одной из формул (Z), (Z), N (Z) (Z) (Z), N (Z) (Z) где R₃ водород; А низший алкилен, группа формулы -СНR₄CH=chr₄- или -СНR₄C chr₄-; R₄ водород; Х кислород или сера; W азот или СН; Z водород, низший алкил, низшая алкоксигруппа или галоген, где сплошная черта (---) указывает место присоединения группы к обозначенному члену формулы; а также оно касается геометрических и оптических изомеров упомянутых соединений или же их фармацевтически приемлемых солей, предназначенных для лечения психических расстройств как самостоятельно, так и в сочетании с инертными адъювантами.

Бензизотиазол- и бензизоксазол-3-карбоксамиды, отвечающие изобретению, порождают также ряд производных от них соединений, где а. R₂ группа одной из формул: (Z), (Z), (Z) b. R₂ группа одной из формул: N (Z), N или (Z) с. R₂ группа формулы: (Z) d. R₂ группа формулы По всему тексту описания изобретения и в приложенных к нему пунктах формулы изобретения термин "алкил" означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, не содержащий ненасыщенных структурных элементов и включающий 1-7 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3-гексил, 4-гептил и т.п. термин "алкоксигруппа" означает одновалентный заместитель, содержащий группу алкила, присоединенную через кислород простого эфира, имеющий свободную валентную связь от кислорода этой эфирной группы и представляющий собой метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, 1,1-диметилэтокси-, пентокси-, 3-метил-пентокси-, 2-этилпентокси-группу и т.п. термин "галоген" относится к семейству, в которое входят хлор, фтор, бром и йод. Термин "низший" относится к любой из упомянутых групп и означает группу, содержащую до 6 атомов углерода включительно.

Соединения, отвечающие изобретению, по своей молекулярной структуре несимметричны и существуют в виде оптических антиподов или их рацемических форм. Оптический антипод может быть получен из соответствующих рацемических форм по стандартной методике оптического разделения, включающей, например, разделение диастереомерических солей указанных соединений, характеризующееся присутствием основной аминогруппы и оптически активной кислоты, или же синтезом из оптически активных веществ-предшественников.

Изобретение охватывает все оптические изомеры и их рацемические формы. Формулы таких соединений приведены для того, чтобы специалист мог ориентироваться во всевозможных оптических изомерах этих соединений, определенных указанным образом.

Обозначения "Е" и "L" указывают на то или иное расположение заместителей, связанных с группировкой С=С 1-пиперазинил-2-бутенов согласно изобретению. В бутенах "Е" атомы водорода расположены по обе стороны от двойной связи, т.е. транс-позиции по отношению друг к другу. В бутенах "Z" атомы водорода расположены по одну сторону от двойной связи, т.е. в цис-позиции по отношению друг к другу.

Бензоизотиазол- и бензоизоксанол-3-карбоксамиды, отвечающие изобретению, предпочтительно получают алкилированием галоалкиламида формулы I где R₁, А, Х имеют указанные значения; Наl хлор, бром или йод, со вторичным амином формулы II HNW-R₂ где R и W имеют указанные значения.

В N-метилпирролидоне, диполярном апротонном растворителе, при повышенных температурах в интервале 50-200^оС, предпочтительно в температурном интервале 120-190^оС. Помимо N-метилпирролидона можно использовать и другие диполярные апротонные растворители, такие как, например, диметилацетамид, диметилформамид, гексаметилфосфорамид и диметилсульфоксид при температуре конденсации, обеспечивающие удовлетворительную скорость реакции в температурном интервале, когда они совместимы с растворителем.

Можно использовать также основание, а именно карбонат или бикарбонат щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбонат или бикарбонат лития, натрия или калия как самостоятельно, так и в сочетании с промотором алкилирования: йодидом щелочного металла, а именно, йодидом лития, натрия или калия. Предпочтительным основанием и предпочтительным промотором конденсирования являются соответственно карбонат калия и йодид натрия.

Если алкилирование протекает под действием основания и промотора алкилирования, то растворителем может служить ацетонитрил, причем алкилирование проводят в температурном интервале от 50^оС до температуры обратной перегонки реакционной среды, предпочтительно в температурном интервале от 75^оС до температуры обратной перегонки.

По другому варианту бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамиды, отвечающие настоящему изобретению, получают конденсированием кислого галида формулы III где Х имеет приведенные значения, Наl представляет собой хлор или бром, с гетероциклическим амином формулы II HA-NW-R₂ где R₁, R₂, А и W имеют приведенные значения.

В присутствии кислого акцептора: третичного амина, такого как триалкиламин, а именно триметиламин, триэтиламин или трипропиламин, или же гетероциклического амина, а именно пиридина, пиколина, лутидина или коллидина, в подходящем растворителе. К подходящим растворителям относятся, например, дихлорметан, трихлорометан. 1,1- и 1,2-дихлороэтан, причем предпочтителен дихлорометан; а также ароматические растворители, например, бензол, толуол и ксилол, причем предпочтителен толуол. Предпочтительными кислыми акцепторами являются триалкиламины. Наиболее предпочтительным акцептором является триэтиламин.

Бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамиды, отвечающие изобретению, получают также аминированием сложного эфира бензоизотиазол- или бензоизоксазол-3-карбоновой кислоты, имеющего формулу IY где R₅ алкил; Х имеет приведенные значения, аминоалканом формулы Y HOH где А и R₁ имеют приведенные значения, с образованием гидроксилалкиламинокарбоксамида формулы YI который переводят в отвечающие изобретению бензоизотиазол- и бензоизоксазол-карбоксамиды. Предпочтительно проводить аминирование в ароматическом растворителе, например, в бензоле, толуоле, ксилоле или метилоле или же в спирте, например, этиловом, 2-пропиловом или 1-бутиловом, при температурах 100-140^оС. Предпочтительным растворителем является толуол. Если реакцию аминирования проводят при комнатной температуре, то для этого лучше использовать реактор, работающий под давлением.

Гидроксилалкиламинокарбоксамид YI превращают в конечный продукт, а именно в бензоизотиазол- или бензоизоксазол посредством обработки гидроксилалкилкарбоксамида YI сульфонилхлоридом формулы YII R₆SO₂Hal где R₆ алкил, фенил или толуол; Наl хлор или бром, в присутствии кислотного акцептора, например, триалкиламина или триэтиламина, в ароматическом растворителе; бензоле, толуоле или ксилоле, при температуре реакции в интервале 0-25^оС с образованием сульфоната формулы YIII гидроксилалкилкарбоксамида YI: где А, R₁, R₆, Х определены выше, обрабатываемого (лучше без выделения в чистом виде) пиперидином или пиперазином II, взятым в том виде, как он есть или в виде раствора в эфирном растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксиэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре реакции от 25^оС до температуры обратной перегонки реакционной среды. Предпочтительным эфирным растворителем является тетрагидрофуран, а предпочтительной температурой проведения реакции температура обратной перегонки.

На стадии сульфонирования можно использовать дополнительный растворитель, такой как тетрагидрофуран.

Предпочтительными сульфонирующими реагентами 7 являются алкилсульфонилхлориды, из которых наилучший метансульфонилхлорид.

В качестве промежуточных продуктов, предназначенных для приготовления искомых бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов, были получены следующие сульфонаты N-(гидроксиалкил)-бензоизоксазол- и бензоизотиазол-3-карбоксамида: а. Метаносульфонат N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида; b. Метаносульфонат N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-1,2-бензоизоксазол-3-карбоксамида; с. Метаносульфонат N-(1-метилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)-1,2-бензоизоксазол-3-карбоксамида; d. Метаносульфонат N-(1-метилэтил)-N-(3-гидроксипропил)-1,2-бензоизоксазол-3-карбоксамида.

Исходные материалы и вспомогательные вещества для синтеза бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамида согласно изобретению либо имеются в продаже, либо их можно получить методами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, 3-галокарбонилбензоизотиазолы III и 3-галоалкиламинокарбонил-бензоизотиазолы I получают способом, который описали Аморетти и сотр. см. Amoretti L. et al. IL FARМACO (Ed. Sc.), 1972, V. 27, р. 855. Соответствующие бензоизоксазолы, например, исходные вещества формул I и III, где Х кислород, получают адаптированием методик, которые описали Аморетти и сотр. см. там же, р. 859-861, или раскрыли Сато и Хираиин, см. патент США N 4758503, 1988.

В частности, 3-галоалкиламинокарбонильный бензоизотиазол или бензоизоксазол II, где R₁ метил, А алкил с 2-4 атомами углерода, а Х, Y, Hal и n определены выше, получают алкилированием бензоизотиазол- или бензоизоксазол-3-карбоксамида IX, в котором R₁ метил, а Х, Y и n определены выше, дигалоалканом Х формулы НаlAHal, где A и радикалы Наl- те, что описаны выше, в присутствии гидрида щелочного металла, например, гидрида натрия или его масляной эмульсии, в диполярном апротонном растворителе, например, в диметилформамиде, при температуре реакции, находящейся в интервале 0-25^оС.

Необходимые реагенты имеются в свободной продаже и указаны в каталогах или же их можно приготовить обычными методами. Так, например, 4-(4-фторобензоил)пиперидин, реагент для получения отвечающих изобретению бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов, где R₂имеет формулу где W представляет собой СН, описан в патенте США N 3576810, 1971; 4-(6-Хлоро-1,2-бензоизоксазол-3-ил)пиперидин, служащий субстратом при получении конечных искомых соединений согласно изобретению, т.е. соединений, в которых R₂ имеет формулу N (Z) а W представляет собой СН, рассмотрен в патенте США N 4327103, 1982; 4-(Бензоизотиазол-3-ил)пиперазины, а именно пиперазиновые субстраты для синтеза карбоксамидов, содержащие радикал R₂ формулы N (Z) и радикал W, представляющий собой водород, описан в патенте США N 4452799, 1984.

Реагенты, необходимые для построения молекулярных структур бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов, имеющие радикал А формулы -СН₂СН= СНСН₂- или -СН₂С ССН₂-, а именно, амины формул HH₂CH=CHCH₂NW-R₂ HH₂CCCH₂NW-R₂ где R₁, R₂, W и m определены выше, упомянуты в кассете патентных заявок США, под номером НR 1155.

Бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамиды, отвечающие изобретению, полезны для лечения психических расстройств благодаря способности блокировать возбудимость, вызванную апоморфином, у млекопитающих.

Антиневротическую активность определяют в ходе т.н. "испытания на вскарабкивание мышей" (Сlimbing mice assay) по методике, похожей на ту, что описали Протэ и сотр. см. Protais P. et al. Psychopharmacol. 1976, V. 50, р. 1, а также Косталь, см. Costal B. Eur. J. Pharmacol. 1978, V. 50, р. 39.

Объектами испытаний служили самцы мышей линии СК-1 с массой тела 23-27 г, разбитые на группы согласно стандартной методике лабораторных испытаний. Мышей помещали в проволочные клетки размерами 4 х 4 х 10 дюймов и выдерживали в течение 1 с для адаптирования и привыкания к новой окружающей обстановке. Затем мышам вводили инъекцией подкожно апоморфин при дозировке 1,5 мг на 1 кг живой массы, так что всех подопытных животных эта доза заставляла на 30 мин вскарабкиваться (climb) на стенки клетки. Соединения, подлежащие испытанию на антиневротическую активность, вводили инъекцией в брюшную полость за 30 мин до количественной оценки действия апоморфина при дозировке 10 мг/кг.

Для количественной оценки "вскарабкивания на стенку клетки" брали по 3 значения (для 10, 20 и 30 мин после назначения апоморфина) согласно приведенной шкале.

Мышей, постоянно вскарабкивающихся на стенку еще до инъекции апоморфина, в результатах эксперимента не учитывали.

Развитая форма вскарабкивания на стенку под действием апоморфина выражалась в длительном повисании животных на стенках клеток по большей части в неподвижном состоянии. По контрасту с этим вскарабкивание, вызванное просто двигательным стимулированием, обычно длится лишь несколько секунд. Поведение мышей Баллы вскарабкивающихся на стенку клетки опирается всеми 4-мя лапами на пол 0 ( вскарабкивания на стенку клетки не наблюдается); цепляется 2-мя передними лапами за стенку клетки 1 ( стоит на задних лапах); цепляется за стенку клетки всеми 4-мя лапами 2 (" лезет на стену") и висит Баллы оценки вскарабкивания были суммированы по отдельности (максимальная сумма баллов: 6 на одну мышь для трех считываний). За 100% принимали сумму баллов для контрольной группы, животным которой в брюшную полость вводили разбавитель, а подкожно апоморфин. Значения ЕD₅₀ вычисляли методом линейного регрессионного анализа с 95%-ной достоверностью. В табл. 1 представленa антиневротическая активность, выраженная через показатель ЕD₅₀ для указанных в табл. 1 бензоизотиазоил- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов, а также для двух стандартных антиневротиков.

Антиневротическая активность достигается, когда рассматриваемые бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамиды назначают подопытным животным, нуждающимся в таком лечении, в виде эффективных дозировок 0,01-50 мг на 1 кг живой массы в сутки, через полость рта, а также посредством внутривенной инъекции в ткани извне. В особенности эффективна дозировка 25 мг на 1 кг живой массы в сутки. Следует иметь в виду, что каждое подопытное животное требует регулирования индивидуального режима дозирования (с учетом конкретных особенностей организма) квалифицированным специалистом, который вводит животным указанное соединение или наблюдает за правильностью введения последнего. Следует также иметь в виду, что указанные дозы приведены исключительно для примера и ни в малейшей степени не ограничивают область и практику применения изобретения.

Антиневротический характер рассматриваемых бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов является следствием их парадоксально слабой способности вызывать нежелательные экстрапирамидальные (ехtra pyramidal) побочные эффекты. Степень нежелательной активности, обусловленной экстрапирамидальным побочным эффектом, устанавливают по подавлению стереотипного поведения, вызванного апоморфином, пользуясь методикой, которую описали Анден и сотр. см. Anden N.Е. et al. J.Pharma. Pharmacol. 1967, V. 19, р. 627, а также Эрнст и сотр. см. Ernst A.M. et al. Psychopharmacologia (Berl), 1967, V. 10, р. 316.

По этой методике брали самцов крыс линии Wistar массой тела 125-200 г, которых разбивали на группы с доступом к пище и воде ad libitum. Лекарства готовили на дистиллированной воде, в которую в случае нерастворимости компонентов добавляли поверхностно-активное вещество (ПАВ). Режим назначения можно было варьировать. Объемная дозировка составляла 10 мл на 1 кг массы тела. При первичной оценке численность животных в группе равнялась шести. Лекарство назначали за час до считывания показаний в баллах. Животных размещали по одному в пластмассовых "аквариумах" размерами 24 х 14 х 13 см. Животным контрольной группы вводили только растворитель без лекарства. Готовили раствор гидрохлорида апоморфина с концентрацией 15 мг указанного соединения в 10 мл 0,03% раствора аскорбиновой кислоты, содержащего 30 мкг аскорбиновой кислоты в 100 мл 1%-ного физиологического солевого раствора, что повышало стабильность гидрохлорида апоморфина в растворе. Раствор гидрохлоридa апоморфина назначали подкожно при дозировке 1,5 мг на 1 кг живой массы (объемная дозировка составляла 1 мл на 1 кг живой массы). Через 50 мин после введения лекарства отмечали стереотип поведения животного, стереотипную активность классифицировали как фырканье, облизывание и жевательные движения, повторяющиеся неоднократно в беспрерывном режиме. Если эти проявления иногда прерывались, то таких животных считали защищенными от невротического расстройства.

За показатель эффективности лекарства (в) принимали относительное число таких "защищенных" животных в каждой наблюдаемой группе. В том случае, когда в ходе данного испытания антиневротики показывали незначительный эффект, считали, что это свидетельствует об их слабой способности вызывать нежелательные экстрапирамидальные побочные эффекты и/или о наличии у данных животных дискинезии, замедляющей движения, см. работу Мура и Гершона (Moore N.C. Gershon S. Clinical neuropharmacology, 1989, V. 12, р. 167).

Реакцию на дозировку определяли так же, как и первичную оценку, за исключением того, что группа насчитывала 10 животных, и этим животным дозы лекарства вводили несистематизированно. Животным одной из групп вводили только растворитель. Показатель ЕD₅₀ стереотипного поведения вычисляли методом пробит-анализа (рrobit analysis).

В табл. 2 приведены значения показателя (%) подавления стереотипного поведения, проявляющегося под действием апоморфина, для рассматриваемых бензоизотиазол- и бензоизоксазол-3-карбоксамидов, отвечающих изобретению, а также для двух стандартных лекарств.

Соединения, отвечающие изобретению, включают: а. N-[2-((1-метил)-4-пиперазинил)этил]-6-метил-1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; b. 5-метокси-N-[2-((1-метил)-4-пиперазинил)этил] -1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; с. 5-гидрокси-N-[2-((1-метил)-4-пиперазинил)этил]-1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; d. 7-хлоро-N-[2-((1-метил)-4-пиперазинил)этил]-1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; е. N-2-[(1-метил)-4-пиперазинил)этил)] -6-трифторометил- 1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамид; f. 6,7-дихлоро-N-[2-((1-метил)-4-пиперазинил)этил]-6-метил-1,2- бензоизотиазол-3-карбоксамид; g. N-[2-[1-(3-метилбензил)] -4-пиперазинилэтил] -1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; h. N-[2-[1-(3,4-дихлоробензил)] -4-пиперазинилэтил]-1,2-бензоизотиазол- 3-карбоксамид; i. N-[2-[1-(2-гидроксибензил)]-4-пиперазинилэтил]-1,2-бензоизотиазол-3- карбоксамид; j. N-[2-[1-(4-трифторометил)бензил]-4-пиперазинилэтил]-1,2-бензоизотиазол- 3-карбоксамид; k. N-[4-(1-(2-метоксифенил)-4-пиперазинил)-2-бутенил]-1,2-бензоизотиазол- 3-карбоксамид; l. N-[3-(1-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)-4-пиперазинил)пропил]-1,2-бензоизотиазол- 3-карбоксамид; m. N-метил-N-[2-(бензо[b]тиофен-3-ил)-4-пиперазинил)этил]-1,2-бензоизоксазол- 3-карбоксамид.

Эффективные количества соединений, отвечающих изобретению, можно назначать самыми различными методами, например, через желудочно-кишечный тракт в виде капсул или таблеток, инъекциями в ткани стерильных растворов или суспензий, а в некоторых случаях внутривенным вливанием стерильных растворов. Конечные соединения, представляющие собой свободные основания, эффективны и сами по себе, но их также можно вводить в рецептуры и назначать в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с целью улучшения стабильности, удобства кристаллизации, повышения растворимости и т.п.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли минеральных кислот, например, соляной, азотной, серной и т.п. соли одноосновных карбоновых кислот, таких как, например, уксусная, пропионовая и т. п. а также двухосновных карбоновых кислот, таких как, например, малеиновая, фумаровая, щавелевая и т.п. а кроме того, трехосновных карбоновых кислот, таких как, например, карбоксиянтарная, лимонная и т.п.

Для приема через полость рта активные соединения, отвечающие изобретению, можно назначать, например, в сочетании с инертным разбавителем или съедобным наполнителем. Эти вещества можно заключать в желатиновые капсулы или спрессовывать в таблетки. При терапевтическом назначении через полость рта данные вещества можно сочетать с эксципиентами и использовать в виде таблеток, облаток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, жевательных резинок и т.п. Такие рецептуры должны содержать не менее 0,5% активного соединения, но это содержание может варьировать в зависимости от конкретной придаваемой лекарству формы и обычно составляет 4-75% от массы штучной формы. Количество предлагаемого активного соединения в подобном составе таково, что оно обеспечивает подходящую дозировку. Предпочтительные составы и рецептуры, отвечающие настоящему изобретению, готовят таким образом, что дозировка для приема штучной формы лекарства через полость рта составляет 1,0-300 мг активного соединения.

Таблетки, пилюли, капсулы, облатки и т.п. могут также содержать следующие ингредиенты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; размельчитель, такой как альгиновая кислота, "Примогель" (Primogel), кукурузный крахмал и т. п. смазывающее вещество, такое как стеарат магния или "Стеротес" (Sterotes); глидант (вещество, облегчающее скольжение), такой как коллоидный кремнезем; подслащивающую добавку, такую как сахароза или сахарин, или ароматизатор, такой как мята, метилсалицилат, апельсиновый ароматизатор. Если дозировочной штучной формой является капсула, то кроме веществ указанных выше типов она также содержит жидкий носитель, такой как жирная кислота. Прочие дозировочные штучные формы лекарства могут содержать различные иные вещества, видоизменяющие физическую природу дозировочной штучной формы, например, могут иметь покрытия. Так таблетки или пилюли могут иметь покрытия из сахара, шеллака или иных веществ, образующих оболочки. Сиропы помимо активных компонентов могут содержать сахарозу, являющуюся подслащивающим средством, а также те или иные консерванты, пигменты, красители и ароматизаторы. Вещества, использу- емые при приготовлении указанных составов, должны быть фармацевтически чистыми и в тех дозах, в которых они применяются, нетоксичными.

При терапевтическом назначении инъекциями в ткани организма извне активные соединения, отвечающие изобретению, можно включить в состав раствора или суспензии. Такие рецептуры должны содержать не менее 0,1% упомянутого активного соединения, но это содержание может варьировать в пределах 0,5-50% от массы раствора или суспензии. Содержание активного вещества в подобных составах таково, что оно обеспечивает подходящую дозировку. Предпочтительные составы и рецептуры, отвечающие настоящему изобретению, готовят таким образом, что дозировка для одной штучной формы лекарства, предназначенной для введения в ткани организма извне, составляет 0,5-100 мг активного соединения.

Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, физиологический солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль и иные синтетические растворители, бактерицидные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; противоокислители, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; желатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферные реагенты, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; а также регуляторы тоничности (tonicity), такие как хлорид натрия или декстроза.

Рецептурные составы для непосредственного введения в ткани извне, можно заключать в ампулы, рассасываемые швы или склянки из стекла или пластмассы, вмещающие по нескольку доз.

П р и м е р 1. Гидрохлорид N-метил-N-[4-(1-(4-фторобензоил)-4-пиперидинил)-бутил]-1,2-бензоизотиазол-3- карб В течение 17 ч в газовой среде азота нагревали при 70^оС смесь, содержащую 5,12 г N-метил-N-(4-бромобутил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида, 3,75 г 4-фторобензоилпиперидина, 6,77 г карбоната калия, 0,350 г йодида натрия и 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь разбавляли введением 300 мл воды и 20 мл 5%-ного раствора гидроксида натрия, после чего осуществляли экстрагирование эфиром. Объединенные вместе экстракты промывали водой и рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали с последующим выпариванием фильтрата при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием в качестве вымывающей жидкости раствора метилового спирта в дихлорометане. Подходящие фракции отбирали и выпаривали. Обработкой остатка раствором хлористого водорода в этиловом спирте получали хлористоводородную соль искомого соединения. Рекристаллизацией из дихлорометана и этилацетата было получено (при 45,9% выходе 3,15 г продукта с температурой плавления 148-150^оС dec.

Вычислено, C 61,28; H 5,96; N 8,57.

C₂₅H₂₉ClFN₃O₂S Найдено, C 61,22; H 5,98; N 8,54.

П р и м е р 2. N-[2-(1-(6-Хлоро-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-4-пиперидинил)этил]-1,2- бензоизотиазол-3-карбоксамид.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 2,9 г N-(2-хлороэтил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида и 3,48 г 1-(6-хлоро-1,2-бензоиозоксазол-3-ил)пиперидина в 125 мл обезвоженного N-метилпирролидинона. Спустя 5 ч смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли смесь водой и насыщенный водным раствором карбоната натрия сообщали этой смеси основность, после чего осуществляли экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали в вакууме. Получившийся остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с использованием эфира в качестве вымывающей жидкости. Подходящие фракции собирали вместе и выпаривали. Образовавшийся остаток растирали в присутствии дихлорметана и эфира, в результате чего было получено (при 44,6% выходе) 2,38 г продукта с т.пл. 132-134^оС.

Вычислено, C 59,93; H 4,80; N 12,71.

C₂₂H₂₁Cl₄O₂S Найдено, C 59,98; H 4,91; N 12,65.

П р и м е р 3. N-[3-(1-(6-Хлоро-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-4-пиперидинил)пропил] 1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамид.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 5,0 г N-(3-хлоропропил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида, 5,40 г гидрохлорида 1-(6-хлоро-1,2-бензоизоксазол-3-ил)пиперидина, 5,40 г карбоната калия и 100 мг йодида натрия в 100 мл обезвоженного N-метилпирролидинона. Спустя 36 ч реакционной смеси давали остыть при комнатной температуре и проводили разделение фаз на этилацетатную и водную. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали с последующим концентрированием фильтрата в вакууме. Получившийся остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с использованием этилацетата в качестве разбавителя. Подходящие фракции собирали вместе и концентрировали. Фильтрат обрабатывали раствором хлористого водорода в эфире. Смесь подвергали рекристаллизации из метилового спирта, дихлорометана и эфира, в результате чего было получено (при 29,4% выходе) 2,87 г продукта с температурой плавления 221-223^оС.

Вычислено, C 56,21; H 4,92; N 11,40.

C₂₃H₂₄Cl₂N₄O₂S Найдено, C 55,85; H 4,95; N 11,19.

П р и м е р 4. Гидрохлорид N-метил-N-[4-(1-(6-фторо-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-4-пиперидинил)бутил]-1,2-б ензоизотиазол-3-карбоксамида.

В течение 21 ч в газовой среде азота нагревали при 75^оС смесь, содержащую 4,84 г N-метил-N-(4-бромобутил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида, 3,15 г 1-(6-фторо-1,2-бензоизоксазол-3-ил)пиперидина, 4,50 г карбоната калия, 0,560 г йодида натрия и 200 мл ацетонитрила. Реакционную смесь фильтровали, отфильтрованный корж остатка промывали дихлорметаном, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в дихлорометан, промывали 5%-ным водным раствором гидроксида натрия и водой, обезвоживали над безводным сульфатом натрия и фильтровали с последующим испарением фильтрата при пониженном давлении. Образовавшийся остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с использованием 5-10% -ного раствора метилового спирта в дихлорометане в качестве вымывающей жидкости. Подходящие фракции собирали вместе и концентрировали. Остаток обрабатывали раствором хлористого водорода в этиловом спирте. Рекристаллизацией из дихлорометана и этилацетата было получено (при 39,7% выходе) 2,60 г продукта с т.пл. 204-205^оС dec.

Вычислено, C 59,69; H 5,61; N 11,14.

C₂₅H₂₈ClFN₄O₂S Найдено, C 59,37; H 5,57; N 11,06.

П р и м е р 5. N-[2-(1-(4-(2-Оксо-1-бензоимидазолинил)пиперидинил)этил] -1,2- бензоизотиазол-3-карбоксамид.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 5,0 г 1,2-бензоизотиазол-3-[N-(2-хлороэтил)-карбоксамида и 5,87 г 4-(2-оксо-1-бензоимидазолинил)пиперидина в 150 мл 1-метил-2-пирролидинона. Спустя 18 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, после чего выливали эту смесь в воду. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Соединенные вместе органические экстракты промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали с последующим концентрированием фильтрата в вакууме. Получившийся остаток подвергали рекристаллизации из этилацетата, в результате чего было получено (при 46,0% выходе) 4,03 г продукта с т.пл. 174-177^оС.

Вычислено, C 62,69; H 5,50; N 16,61.

C₁₇H₂₄N₄O₂S Найдено, C 62,54; H 5,43; N 16,39.

П р и м е р 6. Дигидрохлорид N-[2-(1-метил)-4-пиперазинил)этил]-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 3,9 г N-(2-хлороэтил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида и 3,6 мл 1-метилпиперазина в 150 мл обезвоженного N-метилпирролидинона. Спустя 18 ч реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, а затем разбавляли эту смесь водой с последующим экстрагированием этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат собирали вместе и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с использованием смеси метилового спирта и этилацетата, взятых в соотношении 1:1, в качестве промывочной жидкости. Подходящие фракции собирали вместе и концентрировали. Остаток переносили в эфир. Туда же добавляли раствор хлористого водорода в эфире. Рекристаллизацией и осаждением из метилового спирта, дихлорметана и этилацетата было получено (при 37,9% выходе) 2,33 г соли с т.пл. 227-230^оС.

Вычислено, C 47,75; H 5,88; N 14,85.

C₁₅H₂₂Cl₂N₄OS Найдено, C 47,86; H 5,95; N 14,80.

П р и м е р 7. Полугидрат дигидрохлорида N-[2-(1-бензил)-4-пиперазинил)этил]-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 3,0 г N-(2-хлороэтил)-1,2-бензоизотиазол-3-карбоксамида и 2,6 мл 1-бензилпиперазина в 100 мл обезвоженного N-метилпирролидинона. Спустя 5 ч реакционной смеси давали остыть при комнатной температуре, разбавляли ее водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия сообщали этой смеси основность с последующим экстрагированием этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали с последующим концентрированием фильтрата в вакууме. Остаток подвергали хроматографической очистке на силикагеле с использованием этилацетата в качестве вымывающей жидкости. Подходящие фракции собирали вместе и выпаривали. Получившийся остаток растворяли в эфире. Туда же добавляли раствор хлористого водорода в эфире. Осадок подвергали рекристаллизации из метилового спирта, дихлорометана и эфира, в результате чего было получено (при 40,9% выходе) 2,36 г продукта с т.пл. 207-210^оС.

Вычислено, C 54,53; N 5,88; N 12,11.

C₂₁H₂₇Cl₂N₄O_1,5S Найдено, C 54,86; H 5,69; N 12,36.

П р и м е р 8. Дигидрохлорид N-[2-(1-2-метоксифенил)-4-пиперазинил)этил] -бензоизотиазол-3- карбоксамида.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 120^оС смесь, содержащую 2,24 г 1,2-бензоизотиазол-3-[N-(2-хлороэтил) карбоксамида и 1,8 г 1-(2-метоксифенил)пиперазина в 100 г мл обезвоженного 1-метил-2-пирролидинона. Спустя 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия с последующим экстрагированием эфиром. Органические экстракты соединяли вместе, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали с последующим концентрированием фильтрата в вакууме. Получившийся остаток подвергали хроматографированию на силикагеле с использованием эфира в качестве вымывающей жидкости. Подходящие фракции соединяли вместе и концентрировали. Образовавшийся остаток переносили в эфир. Туда же добавляли раствор хлористого водорода в эфире. Осадок подвергали рекристаллизации из эфира и дихлорометана, в результате чего было получено (при 30,6% выходе) 1,34 г продукта с температурой плавления 205-208^оС.

Вычислено, C 53,73; H 5,58; N 11,93.

C₂₁H₂₄N₄O₂S^.2HCl Найдено, C 53,52; H 5,35; N 11,73.

П р и м е р 9. N-[2-(1-(3-Хлорофенил)-4-пиперазинил)этил]-1.2-бензоизотиазол-3- карбоксамид.

В газовой среде азота при перемешивании нагревали до 180^оС смесь, содержащую 4,23 г 1,2-бензоизотиазол-3-[N-(2-хлороэтил)] карбоксамида и 4,15 г 1-(3-хлорофенил)пиперазина в 125 мл обезвоженного 1-метил-пирролидинона. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор карбоната натрия. Водную фазу экстрагировали эфиром, после чего объединенные вместе органические экстракты промывали водой, обезвоживали над безводным сульфатом магния и фильтровали с последующим концентрированием фильтрата в вакууме. Получившийся остаток подвергали хроматографированию на силикагеле с использованием эфира в качестве вымывающей жидкости. Подходящие фракции собирали вместе и концентрировали. Образовавшийся остаток переводили в твердое вещество. Рекристаллизацией из эфира и дихлорометана было получено (при 37,2% выходе) 2,62 г продукта с т.пл. 115-117^оС