2040519 - Циклические иминопроизводные, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли, обладающие противотромботическим действием

Циклические иминопроизводные, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли, обладающие противотромботическим действием

Реферат

Использование: в качестве веществ, обладающих противотромбоцидным действием. Сущность изобретения: продукт циклические иминопроизводные общей формулы В-Х-А-У-Е, где А незамещенные или замещенные 2-пирролидинон или пирролин-2-он; В незамещенные или замещенные амино, аминометил или амидино или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; У-Е замещенный неразветвленный C_2-5 -алкил, заместители которого могут быть замещены; Х группа формулы -X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-, где X₁ означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком X₂ может находиться атом кислорода или серы, сульфонил, имино и т.д. X₂ неразветвленный C_2-4 -алкилен, C_2-3 -алкенилен, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, незамещенный или замещенный фенилен; X₃ связь или -CO-, -CO-NH- или -NH-CO-, если за X₃ непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В; X₄ связь, неразветвленный C_1-5 -алкилен, незамещенный или замещенный фенилен, X₂ вместе с X₃ и X₄ образует неразветвленный C_3-7 -алкилен, фенантренилен или нафтилен, флуоренилен и т.д. X₅ связь, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли. 1 табл.

Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R₁ и R₂, где R₁ означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R₁ связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R₁ не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R₁ не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R₂ алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х₁ Х₂ Х₃ Х₄ Х₅, где Х₁ означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х₂ может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH₃)-, -N(SO₂CH₃)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO₂-, или между метиленом и смежным остатком Х₂ может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х₁ связан с остатком А, а Х₅ с остатком В; Х₂ неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х₃ связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х₃ непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х₂, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х₂ не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х₃ непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х₄ связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х₂ вместе с Х₃ и Х₄ образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х₅ связь.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены в виде смеси изомеров и могут быть разделены на их энантиомеры и/или диастереомеры.

Полученные смеси цис- и трансизомеров можно разделить на отдельные цис- и трансизомеры путем хроматографии; полученные соединения общей формулы I, имеющиеся в виде рацематов, можно разделять на их оптические антиподы по известному методу, а полученные соединения общей формулы I, по крайней мере с двумя асимметричными атомами углерода можно разделить на их диастереометры известным образом на основе их физических и химических различий, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации. Если диастереомеры имеются в форме рацематов, их можно указанным образом разделять на энантиомеры.

Разделение энантиомеров предпочтительно осуществляют путем колоночной хроматографии на хиральных фазах, или путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, или путем взаимодействия с оптическим активным веществом, образующим соль с рацематическим соединением, в частности с кислотой, и разделения полученной таким образом смеси диастереомерных солей, например, за счет разной растворимости, причем из чистых диастереомерных солей путем обработки пригодных веществом можно получить свободные антиподы. Часто используемыми оптически активными кислотами являются, например, Д- и L-формы винной или дибензоилвинной кислоты, ди-о-толил-винной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорной сульфокислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты.

Кроме того, полученные соединения общей формулы I неорганической или органической кислотой можно переводить в их кислотно-аддитивные соли, в частности для их фармацевтического применения, в физиологически переносимые соли. В качестве кислоты можно использовать, например, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.

Биологическое действие соединения общей формулы I исследовали следующим образом: 1. Связывание фибриногена на тромбоцитах человека.

Извлекаемую путем прокола антекубитальной вены кровь для задерживания свертывания обрабатывают тринатрийцитратом (конечная концентрация 13 мМ) и подвергают центрифугированию при 170 g в течение 10 мин. Богатую тромбоцитами плазму подают на колонну Сефароз 2Б (фирмы Фармасия, Швеция) и элюируют раствором из 90 мМ поваренной соли,14 мМ тринатрийцитрата, 5 мМ глюкозы и 50 мМ трис(оксиметил)аминометана, доведенного до значения рН 7,4. Для опытов связывания используют прошедшие гель-фильтрацию тромбоциты, полученные перед белками плазмы.

К 750 мкл прошедших гель-фильтрацию тромбоцитов добавляют 50 мкл раствора 60 мМ хлорида кальция, 50 мкл раствора 0,6 мМ дифосфата аденозина, 100 мкл раствора вещества или растворителя и 50 мкл раствора фибриногена, содержащего 3 мкг 125-J-фибриногена. Инкубируют при комнатной температуре в течение 20 мин. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 3 мг на мл холодного фибриногена.

Продукт инкубации (900 мкл) с помощью пипетки осторожно подают на 250 мкл силиконового масла (смесь торговых продуктов АР 38 и АR 20 в объемном соотношении 1 2 фирма Вакер Хеми), размещенного в сосудах Эппендорфа, и центрифугируют при 10 000 g в течение 2 мин. Водую фазу и часть масла отбирают шприцом, кончик шприца, содержащий тромбоциты, отрезают и с помощью гамма-счетчика определяют количество связанного фибриногена. На ряде проб с разными концентрациями вещества определяют ту концентрацию, при которой вещество задерживает связывание фибриногена на 50% (концентрацию торможения КТ₅₀).

2. Антитромботическое действие.

Методика. Агрегацию определяют по методу Борна и Кросса на богатой тромбоцитами плазме здоровых людей. Для задерживания свертывания к крови добавляют 3,14%-ный цитрат натрия в объемном соотношении 1:10.

Индуцированная коллагеном агрегация. Снижение оптической плотности суспензии тромбоцитов измеряют фотометрически и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. Скорость агрегации определяют на основе угла наклона кривой плотности. Точка кривой, показывающая наибольшую светопроницаемость, служит для рассчитывания оптической плотности. Количество коллагена выбирают как можно более маленьким, но достаточным для получения необратимой кривой реакции. Используют имеющийся в торговле коллаген фирмы Хормонхеми, г. Мюнхен. Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при 37^оС в течение 10 мин.

На основе полученных данных графически определяют эффективную дозу ЭД₅₀, т. е. дозу, при которой достигается 50%-ное изменение оптической плотности в смысле торможения агрегации. Результаты опыта приведены в таблице.

Кроме того, индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов ex vivo у макака резус в течение более 8 ч задерживает, например, соединение примера 70 (1), подданное через рот в количестве 1 мг/кг.

Новые соединения обладают хорошей переносимостью организмом. Примерная ЛД₅₀ (летальная доза) соединения примера 7 (3) у крысы при внутривенной подаче превышает 100 мг/кг, а примерная ЛД₅₀ соединения примера 70 (1), также у крысы при подаче через рот превышает 2000 мг/кг.

Благодаря тормозящему действию на взаимодействие между клетками или между клетками и матрицами новые соединения общей формулы I и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для борьбы с болезнями и профилактики болезней, при которых возникают агрегации клеток разного размера, или при которых некоторую роль играет взаимодействие между клетками и матрицами, например для борьбы и профилактики венозных и артериальных тромбозов, церебрососудистых болезней, эмболии легочной артерии или ее ветвей, инфаркта миокарда, артериосклероза, остеопороза и метастазирования опухолей или лечения генетически обусловленных или приобретенных нарушений взаимодействия между клетками или между клетками и твердыми структурами. Кроме того, данные соединения пригодны для сопутствующего лечения при тромболизе при использовании фибринолитических лекарств или при вмешательсте в сосуды, например при чрезлюминарной ангиопластии, а также для лечения в случае состояния шока, псориаза, диабета и воспалений.

Для лечения и профилактики указанных болезней соединения применяют в дозах между 0,1 и 30 мкг на кг веса тела, предпочтительно 1-15 мкг на кг веса тела, при 1-4 дозах в день. Для этого новые соединения общей формулы I можно переводить в известные препараты, например таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, аэрозоли или суппозитории, в случае необходимости в сочетании с другими активными веществами, например рецепторными антагонистами тромбоксана, задерживающими синтез тромбоксана веществами или их смесью, антагонистами серотонина, -рецепторными антагонистами, нитратами алкилов, такими как тринитратом глицерина, веществами, задерживающими фосфодиэстеразу, простациклином и аналогичными ему веществами, фибринолитическими лекарствами, например активатором плазминогена ткани, проурокиназой, стрептокиназой, или тормозящими свертывание лекарствами, например гепарином, сульфатом, дерматана, активированным белкком С, антагонистами витамина К, гирудином, ингибиторами тромбина или других активированных факторов свертывания, вместе с одним или некоторыми известными инертными носителями и/или разбавителями, например кукурузным крахмалом, лактозой, сахарозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, смесью воды и глицерина, смесью воды и сорбита, смесью воды и полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой, циклодекстринами, например оксипропил--циклодекстрином, или содержащими жир веществами, например отвержденным жиром, или их пригодными смесями.

Новые соединения общей формулы I получают по следующим известным методам.

П р и м е р 1. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-метил-2-пир- ролидинон.

К суспензии 0,6 г гидрида натрия (55-60%-ной дисперсии в парафиновом масле) в 1 мл сухого диметилформамида добавляют 3,7 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил] -2-пирролидинона в 20 мл сухого диметилформамида. Размешивают при комнатной температуре в течение часа, затем добавляют 2,1 г метилйодида в 3 мл сухого диметилформамида и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Разбавляют ледяной водой и сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, органическую фазу отделяют и водяную фазу дважды экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают на ротационном испарителе. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и сложного эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1.

Выход: 3,2 г (84% теории).

Значение R_f: 0,31 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 4:6).

Рассчитано, C 76,28; H 6,40; N 8,08 Найдено, С 75,99; Н 6,77; N 7,87 Аналогичным образом получают следующие соединения.

(1) (3R, 5S)-3-Аллил-1-[(аминокарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,60 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и метанола в объемом соотношении 9:1).

Рассчитано, С 70,93; Н 5,95; N 10,79 Найдено, С 70,96 Н 5,90 N 10,64 (2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(метоксикарбонил)ме-т ил] Значение R_f: 0,70 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1).

Рассчитано, С 71,27 Н 5,98 N 6,93 Найдено, С 71,19 Н 6,18 N 6,81 (3) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил] -3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пирролиди- нон.

Значение R_f: 0,47 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1).

(4) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3- (4-гексилоксифенил)пропил]-2-пирролиди- нон.

Значение R_f: 0,83 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(5) (3S, 5S)-1-[3-(4-Третбутилфенил)пропил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3 [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(6) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] -1-[3- (3-трифторметилфенил)пропил]-2-пирроли- динон.

Значение R_f: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(7) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил] -1-[3-(2,4-дихлорфенил)-пропил]-3 -[(м Значение R_f: 0,71 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(8) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3- (3-бензилфенил)пропил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,81 (cиликагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(9) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбутил)-3-[(метокси карбонил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,81 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(10) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 1-[3-(4-метилсульфенилфенил)пропил]-2- пирролидинон.

Значение R_f: 0,78 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(11) (3S,5S)-1-(4-Бифенилметил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,81 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(12) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-1-[(пирролидин-N-карбонил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,35 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(13) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-окси- метил]-1-[(морфолин-N-карбонил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,44 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

П р и м е р 2. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинон.

К смеси 132 г 4-циано-4'-окси-бифенилила, 500 мл диметилформамида и 112,2 г поташа при размешивании добавляют раствор 246 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(метансульфонилокси)метил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинона. Продолжают перемешивать при 60^оС в течение 20 ч, затем большую часть диметилформамида упаривают в вакууме. Остаток размешивают с 750 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 500 мл воды. Фазу сложного этилового эфира уксусной кислоты промывают разбавленным раствором поваренной соли, а водные фазы еще раз экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы сгущают и размешивают с 1000 мл простого эфира и затравочными кристаллами. Полученный сырой продукт фильтруют и прoмывают простым эфиром. Из маточных растворов путем хроматографии на силикагеле (элюент:смесь простого эфира и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 10:0,05) получают дальнейшую фракцию. Сырые продукты перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и простого эфира.

Выход: 257 г (85% теории). Т.пл. 74-76^оС.

Аналогичным образом получают следующие соединения.

(1) (3S,5S)-5-[(4'-Бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(меток- сикарбонил)метил]-1-фенил-2-пирролиди- нон.

Т.пл. 157-159^оС.

Значение R_f: 0,50 (силикагель, смесь хлороформа и метанола в объемном соотношении 95:5) Рассчитано, С 71,05 Н 5,62 N 7,10 Найдено, С 70,98 Н 5,66 N 7,07 (2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4''-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(циклогексилпропил)-2 -пир Т.пл. 157-159^оС.

Значение R_f: 0,37 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 7:3) Рассчитано, С 78,91 Н 7,99 N 6,13 Найдено, С 79,00 Н 8,11 N 5,94 (3) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4'-метоксибензил)-2- пирролидинон.

Т.пл. 120-122^оС.

Значение R_f: 0,56 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, С 76,97 Н 6,24 N 6,19 Найдено, C 76,95 Н 6,38 N 6,26 (4) (3S,5R)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)2-пир- ролидинон.

Значение R_f: 0,60 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, С 79,97 Н 6,71 N 6,22 Найдено, С 80,10 Н 7,00 N 6,00 (5) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон.

Т.пл. 99-101^оС.

Значение R_f: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4).

Рассчитано, C 75,88 H 6,06 N 8,43 Найдено, С 75,86 Н 6,26 N 8-36 (6) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-|4'-цианофенил|аминокарбонил)фенил]оксиметил} -1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,65 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).

(7) (3S,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон. Т.пл. 169-171^оС.

Значение R_f: 0,27 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 8:2).

Рассчитано, С 75,88 Н 6,06 N 8,43 Найдено, С 75,72 Н 6,14 N 8,50 (8) (3R, 5S)-3-Аллил-1-[2-(бензилокси)этил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиме-тил] 2-пи Значение R_f: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, С 77,23 Н 6,48 N 6,00 Найдено, С 76,97 Н 6,57 N 5,97 (9) (3S,5R)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон.

Т.пл. 99%-101^оС.

Значение R_f: 0,42 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4).

Рассчитано, С 75,88 Н 6,06 N 8,43 Найдено, С 75,75 Н 6,09 N 8,17 (10) (3S, 5S)-3-[(Третбутилоксикарбонил)метил] -5-[(4'-циано-4-бифенилил)-оксиметил-2- В качестве основания используют третбутилат калия.

Т.пл. 158-159^оС Значение R_f: 0,50 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:9).

Рассчитано, С 70,91 Н 6,45 N 6,89 Найдено, C 71,00 Н 6,69 N 7,04 (11) (S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3,3-диаллил-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этиловогоо эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

(12) (3R,S;4R,S)-3-Аллил-4-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-метоксибензил)- -2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,22 (силикагель; смесь циклогексана и сложноого этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

Рассчитано, С 76,97 Н 6,24 N 6,19 Найдено, С 77,10 Н 6,47 N 5,98 (13) (3S,5S)-5-{[4'-(N-Бензилоксикарбониламидинo)-4-бифенилил]оксиметил} -3- [(третбутилоксикарбонил)метил]-2-пирроли- динон.

Т.пл. 136-140^оС.

Значение R_f: 0,39 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты.

(14) (3S,5S)-5-{[4-(N-Бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил} -3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пирролидинон.

Т.пл. 160-164^оС.

Значение R_f: 0,43 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

Рассчитано, C 67,56 H 5,67 N 8,15 Найдено, С 67,31 Н 5,63 N 8,09 (15) (3S, 5S)-5-[(7-Циано-9,10-дигидро-2-фенантренил)оксиметил] -3-[(метоксикарбо- нил)метил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,52 (силикагель; смесь метиленхлорида, метанола и концетрованного водного аммиака в объемном соотношении 30:1:0,1).

(16) (3R,S;4R,S)-3-Аллил-4-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-метоксибензил)- 3-метил-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,32 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

П р и м е р 3. (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпро- пил)-2-пирролидинон.

К 3,9 г 4-циано-4'-оксибифенила в 30 мл сухого диметилформамида добаляют 9,8 г карбоната цезия и интенсивно размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют 7,03 г (3R,5S)-3-аллил-5-[(метансульфонилокси)метил] -1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинона в 20 мл диметилформамида и размешивают при 55-60^оС в течение 18 ч. Далее охлаждают, выливают в 200 мл воды и трижды встряхивают сложный эфир уксусной кислоты, объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Очищают путем хроматографии на наполненной силикагелем колонке, используя в качестве элюента смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1, в результате чего получают 6,9 г (76% теории) целевого продукта.

Т.пл. 74-76^оС.

Значение R_f: 0,47 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Аналогичным образом получают следующие соединения.

(1) (3R, 5S)-3-Аллил-5-[(3-бром-4'-циано-4-бифенил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2 -пир Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь 1,2-дихлорэтана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:1).

Рассчитано, С 68,05 Н 5,52 N 5,29 Br 15,09 Найдено, С 68,18 Н 5,61 N 5,34 Br 15,38 (2) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил ) -2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,54 (силикагель; смесь 1,2-дихлорэтана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 3:1).

Рассчитано, С 72,71 H 5,90 N 8,48 Найдено, С 72,45 Н 5,79 N 8,24 (3) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-трифторметил-4-бифенилил)оксиметил] -1-(3-фе- нилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,49 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, С 71,80; Н 5,64 N 5,40 Найдено, С 71,51 Н 5,79 N 5,06 (4) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-3-фтор-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил) -2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,51 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, С 76,90 Н 60,24 N 5,98 Найдено, С 77,10 H 6,59 N 5,94 (5) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пиррoлидинон.

Значение R_f: 0,56 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

Рассчитано, С 80,30 Н 7,16 N 5,85 Найдено, С 79,98 Н 7,32 N 5,59 (6) (3S,5S)-5-[(4'-Циано-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)ме- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

Рассчитано, C 74,97 Н 6,50 N 5,64 Найдено, С 74,70 Н 6,51 N 5,64 (7) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикaрбониламино|бутил)фенил] оксиметил} 1-(4 Значение R_f: 0,58 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

(8) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(6-циано-2-нафтил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

(9) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил]-оксиметил} -1-[ Точка плавления 79-83^оС.

Значение R_f: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношения 2:1).

(10) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] лксиме- тил}-1-[2-(1-нафтил)этил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,43 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(11) (3R,5S)-3-Аллил-1-бензил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фе- нил]оксиметил}-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,35 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(12) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиме- тил}-1-(4-феноксибутил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,86 (силикагель; сложный этиловый эфир уксусной кислоты).

(13) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(4-|4-третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиметил-1- Значение R_f: 0,26 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(14) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-|бензилоксикарбониламино|пропил)фенил]оксиме- тил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,54 (силикагель; смесь простого третбутилметилового эфира и петролейного эфира в объемном соотношении 4:1).

(15) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил]оксиметил} -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,37 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1).

(16) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил]оксиметил} -1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,34 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1).

(17) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(4-|третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил] оксиметил} 1-(3 Значение R_f: 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1).

(18) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[3-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме-тил} 1-(3 Значение R_f: 0,39 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1).

(19) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме- тил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,22 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 50:1).

(20) (3R, 5S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино|этил)фенил] оксиме-тил} 1-из Значение R_f: 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 20:1).

(21) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(цис-4-|третбутилоксикарбониламино|циклогексил)фе- нил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

Значение R_f: 0,77 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).

(22) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(транс-4-|третбутилоксикарбониламино|циклогексил)фе- нил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

Значение R_f: 0,79 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 9:1).

(23) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпро-пи л)-2 Значение R_f: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(24) (3R,5S)-3-Аллил-1-бензил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,41 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(25) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2-фенилэтил)-2-пирро- лидинон.

Значение R_f: 0,39 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(26) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-фенилбутил)-2-пирро лидинон.

(27) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4-фенилоксибутил)-2-п ирро Значение R_f: 0,38 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(28) (3R,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис-(3-фенилпропил)- 2-пи Значение R_f: 0,60 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(29) (3R,5S)-3-Аллил-3-(н-бутил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,66 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(30) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил}-3-метил-1-(3-фенил- пропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,36 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(31) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил}-1-(3-фенилпропил)- 2-пирролидинон.

(32) (3R,5S)-3-Аллил-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5-{[4-(4-|третбутилоксикар-б онилрролидинон.

Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь толуола и ацетона в объемном соотношении 2:1).

(33) (3R, 5S)-3-Аллил-5-[(2-циано-5-инданил)оксиметил] -1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

(34) (3S,5S)-5-[(7-Циано-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил] 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1). После двухкратной хроматографии.

(35) (3S,5S)-3-Аллил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи-р роли Получено из маточных растворов при получении (3R,5S)-изомера.

Значение R_f: 0,55 (силикагель; смесь простого эфира и концентрированного водного аммиака в объемном соотношении 10:0,1).

(36) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[3-(3-|третбутилоксикарбониламино|пропил)фенил] оксиметил}-1-(3-фенилпропил)-2-пирроли- динон.

(37) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(5-|третбутилоксикарбониламино|пентил)фенил] -окси- метил}-3-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,50 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(38) (3R,S;5R,S)-3-Аллил-5-{[4-(|третбутилоксикарбониламино|метил)фенил] -окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2- пирролидинон.

Значение R_f: 0,44 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 2:1).

(39) (3R,S;5R,S)-3-Аллил-5-{[4-(2-|третбутилоксикарбониламино| этил)фенил]окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

(40) (3R, S; 5R, S)-3-Аллил-5-{ [4-(4-| третбутилоксикарбониламино|бутил)фенил]окси- метил}-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пирро- лидинон.

(41) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|4-цианофенил|карбониламино)фенил]оксиметил} -1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,63 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 3:1).

(42) (3R,5S)-3-Аллил-5-{[4-(|4-цианофенил|аминосульфонил)фенил]оксиметил}-1-(3-фе нилп Значение R_f: 0,84 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 4:1).

(43) (3S, 5S)-5-{ [4-(| 3-Цианофенил| сульфе- нил)фенил]оксиметил}-3-[(метоксикарбонил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,53 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1).

(44) (3S, 5S)-5-{ [4-(| 3-Цианофенил| карбонил)фенил] оксиметил} -3-[(метоксикарбо- нил) метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,36 (силикагель; смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана в объемном соотношении 1:1).

(45) (3R,5S)-3-[4-(третбутилоксикарбониламино)бутил]-5-{[4'-(|метоксикарбонил| метил)-4-бифенилил]оксиметил}-1-метил-2- пирролидинон.

Значение R_f: 0,28 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:4).

(46) (3S, 5S)-5-{ [4-(цис-4-|третбутилоксикарбониламинометил|циклогексил)-фенил] оксиметил}-3-[(метоксикарбонил)метил]-1- (3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,45 (силикагель; смесь циклогексана и сложного этилового эфира уксусной кислоты в объемном соотношении 1:1).

(47) (3S,5S)-5-{[4-(транс-4-|третбутилоксикарбониламинометил|циклогексил)-фенил] оксиметил} -3-[(метоксикарбонил)метил] 1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

(48) (3S, 5S)-5-[(4'-Циано-3-метилсульфенил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пи- рролидинон.

Значение R_f: 0,75 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 15:1).

(49) (3R,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)пропил]-1-(3 фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида и метанола в объемном соотношении 19:1).

(50) (3R,5S)-5-[(4'-Циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[5-(метоксикарбонил)-пен- тил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирролидинон.

Значение R_f: 0,33 (силикагель; смесь простого эфира и петролейного эфира в объемном соотношении 9:1).

(51) (3S,5S)-3-[(третбутилоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-3'-фтор-4-бифенил- ил) оксиметил]-2-пирролидинон.

Точка плавления 142-144^оС.

Значение R_f: 0,29 (силикагель; см

Циклические иминопроизводные, их смеси изомеров, энантиомеры, диастереомеры или физиологически переносимые соли, обладающие противотромботическим действием

Патент 2040519