Производные глицерина и способ их получения

Производные глицерина и способ их получения

Реферат

 

Сущность изобретения: продукт: производные глицерина общей формулы I (см. чертеж), где A выбрана из групп формул: где R₂, R₃ и R₄ низшая алкоксигруппа; (2) где R₅ водород, алкил или p 1 или 2; (3) где X группа -СН- или атом азота; R₆ группа -COR₇, где R₇ алкил или алкокси, или группа -O-CO-NH-R₈, где R₈ алкил; (4) (5) -NH-(CH₂)₃-OR₁₀, где R₁₀ алкил; (6) -NH-(CH₂)₁₀-NH-CO-NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ низший алкил; (7) где R₁₃ низший алкоксикарбонил; (8) (9) -NH-(CH₂)₅-O-(CH₂)₅-O-(CH₂)₅-H, (10) (10)-NH-(CH₂)₃-O-CO-NH-R₁₄, где R₁₄ алкил; (11) (12) где m 0 или от 1 до 6; R₉, R₁₅ и R_16/ одинаковы или различны и представляют собой водород или алкоксигруппу; B низший алкил или арилалкил; R₁ ацетил, 2-алкоксибензоил или арил; k 1 или 0; n 0 или целое число от 1 до 3; J группа формулы или при условии, что, когда k 0, группа A обязательно формула (12), B алкил и R₁ арил, и способ их получения ацилированием соединения общей формулы II (см. чертеж), где A, B и n имеют вышеуказанные значения, реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы: R₁OH где R₁ имеют вышеуказанные значения. 2 с.п. ф-лы, 1 ил. 5 табл.

Изобретение относится к новым производным глицерина общей формулы где k=1 или 0; В низший алкил или арилалкил; R₁ ацетил, 2-алкоксибензоил или арил; n=0 или целое число от 1 до 3; G группа формулы или _X- A выбрана из групп формул: (1) -NH-(CH₂) где R₂, R₃ и R₄ низшая алкоксигруппа; (2) -NH-(CH₂)SO₂-NH-R₅ где R₅ водород, алкил или CH р=1 или 2; (3) -NX-R₆ где Х группа -СН- или атом азота; R₆ группа -СОR₇, где R₇ алкил или алкокси, либо группа -0-С0-NH-R₈, где R₈ алкил; (4) -NH (5) -NH-(CH₂)₃-OR₁₀, где R₁₀ алкил; (6) -NH-(CH₂)₁₀-NH-CO-NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ низший алкил; (7) -NH-CH где R₁₃ низший алкоксикарбонил; (8) -NH-(CH₂)₃-CONO (9) -NH-(CH₂)₅-0-(CH₂)₅-0-(CH₂)₅-H (10) -NH-(CH₂)₃-0-CO-NH-R₁₄, где R₁₄ алкил; (11) -NH-CH (12) CH где m=0 или от 1 до 6; R₉, R₁₅ и R₁₆ одинаковы или различны и представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что, когда, k=0, группа А обязательно формула.

(12) группа В алкил и R₁ арил, и способу их получения.

Целью изобретения является создание на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих высоким PAF-ингибирующим действием.

Изобертение иллюстрируетя следующими примерами.

В химических структурных формулах в следующих примерах Ме метильная группа; Et этильная группа; Ph фенильная группа.

П р и м е р 1. Иодистый 1-этил-2-[N-ацетил-N-{2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)- фенилкарбамоилоксипропокси}карбонил]аминометилпиридиний: Me (1) Синтез 2-0-метил-1-0-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина -Me 600 мл раствора 18,3 г 3,4,5-триметоксианилина в толуоле добавляли к 140 мл раствора 48 мл трихлорметил хлорформиата в толуоле и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток перегоняли при пониженном давлении (115^оС/1 мм рт. ст.) с получением 15,53 г 3,4,5-триметоксифенил изоцианата.

4,1 г такого продукта перемешивали с 2,1 г 2-метокси-1,3-пропандиола и 21 мл пиридина при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение 44 ч. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в хлороформе, промывали разбавленным раствором хлористоводородной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и остаток очищали методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гесан1/1) с получением 2,55 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 2,34 (мультиплет, 1Н), 3,36-3,94 (мультиплет, 3Н), 3,50 (синглет, 3Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,32 (мультиплет, 2Н), 6,66 (синглет, 2Н), 6,80 (мультиплет, 1Н).

(2) Синтез 2-0-метил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоил-1-0-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина: Me 1,10 г фенил хлорформиата по каплям добавляли к смеси 1,70 г 2-0-метил-1-(3,4,5-триметокси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (1). 0,95 г пиридина и 60 мл хлористого метилена при охлаждении системы льдом, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 50 мин. Реакционный раствор дважды промывали 1%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли, полученное масло растворяли в 80 мл раствора 2,38 г (2-(аминометил) пиридина в хлороформе и полученный раствор перемешивали при 80^оС в течение 48 ч. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 1,41 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 349 (синглет, 3Н), 3,52-3,92 (мультиплет, 1Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,85 (синглет, 6Н), 4,26 (мультиплет, 4Н), 4,50 (дублет, J= 5 Гц, 2Н) 5,76-6,04 (мультиплет, 1Н), 6,67 (синглет, 2Н), 6,88 (широкий синглет, 1Н), 7,06-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,46-7,78 (мультиплет, 1Н), 8,52 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез 3-0-(11-ацетил-11)-2-пиридил(метил)-карбамоил-2-0-метил-1-0-(3,4,5- триметокси)фенилкарбамоилглицерина: Me Смесь, состоящую из 1,30 г 2-0-метил-3-0-(2-пиридил)метилкарбамоил-1-0-(3,4,5- триметокси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (2), 30 г уксусного ангидрида и 30 мл пиридина перемешивали при 110^оС в течение 15 ч в атмосфере азота. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 0,87 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 ГМц, CDCl₃) : 2,62 (синглет, 3Н) 3,34 (синглет, 3Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 6Н), 3,90-4,18 (мультиплет, 2Н), 4,29 (дуплет, J= 5 Гц, 2Н), 5,12 (синглет, 2Н), 6,75 (синглет, 2Н), 6,98-7,30 (мультиплет, 2Н), 7,58-7,90 (мультиплет, 2Н), 8,36-8,54 (мультиплет, 1Н).

(4) Синтез иодистого 1-этил-2-(11-ацетил-11-)2-метокси-3-(3,4,5-триметокси)фе- нилкарбамоилокси(пропоксикарбонил)ами- нометилпиридиния: e 0,67 г 3-0-(N-ацетил-N-)2-пиридил(метил)-карбамоил-2-0-метил-1-0-(3,4,5-триме- токси)фенилкарбамоилглицерина, полученного на описанной выше стадии (3), растворяли в 25 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником при 70^оС, в атмосфере азота в течение 18 ч. защищая систему от действия света. После охлаждения образовавшиеся осадки выделяли и переосаждали из смеси ацетон/эфир с получением 0,2 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,65 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,67 (синглет, 3Н), 3,43 (синглет, 3Н), 3,62-3,88 (мультиплет, 1Н), 3,80 (синглет, 3Н), 3,84 (синглет, 6Н), 4,10 (мультиплет, 2Н), 4,52 (мультиплет, 2Н), 496 (мультиплет, 2Н), 5,45 (синглет, 2Н), 6,89 (синглет, 2Н), 7,72-7,97 (мультиплет, 3Н), 8,28-8,52 (мультиплет, 1Н), 9,07-9,22 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 2. Хлористый 1-этил-2-N-[3-(2-флуоренамино)карбонилокси-2-(меток- сипропилокси)карбонил-N-(2-метокси-бен- зоил)-аминометилпиридиний (1) Cинтез 2-0-(метил-3-0-N-)2-пиридил(метил)карбамоил-1-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) глицерина: 1-0-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2-0-метилглицерин растворяли в 250 мл пиридина. К полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляли по каплям фенилхлорформиат. Через 24 ч смесь переносили в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагировали 300 мл эфира. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 60 мл 2-аминометилпиридина и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате очистки методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 1/1) полуали 46 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,30-2,00 (мультиплет, 6Н), 3,26-3,94 (мультиплет, 5Н), 3,40 (синглет, 3Н), 4,04-4,26 (мультиплет, 2Н), 4,40 (дуплет, J= 6 Гц, 2Н), 4,55 (мультиплет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н)= 6,96-7,40 (мультиплет, 2Н), 7,55 (мультиплет, 1Н), 8,42 (мультиплет 1Н).

(2) Синтез 2-0-метил-3-0-N-2-пиридил(метил)-карбамоилглицерина: 2-0-метил-3-0-N-2-пиридил(метил)карбамоил-1-0(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)глиц ерин, полученный на стадии (1), растворяли в 200 мл метанола. К раствору добавляли 30 г n-толуолсульфокислоты и реакцию проводили в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрировали до объема 100 мл, добавляли к 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Водный слой также концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Полученную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Оба остатка объединяли и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат=5/95) с по- лучением 27 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 3, 3 (широкая, 1Н), 3,28-3,80 (мультиплет, 3Н), 3,42 (синглет, 3Н), 4,20 (дуплет, J=5,4 Гц, 2Н), 4,43 (дуплет, J=5,6 Гц, 2Н), 6,16 (широкая, 1Н), 7,00-7,30 (мультиплет, 2Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 8,44 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез 1-0-(2-флуоренамино)карбонил-2-0-метил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицерина: 5,7 г (31,2 ммоль) 2-аминофлуорена суспендировали в 100 мл толуола. К суспензии добавляли 12,5 г (62,9 ммоль (ТХФ) трихлорметил хлорформиат) и полученную смесь в течение 30 мин нагревали с обратным холодильником.

Толуол и избыток ТХФ отгоняли. К реакционной смеси добавляли раствор 5 г (20,8 ммоль) спирта, полученного на описанной выше стадии (2) в тетрагидрофуране, и затем 20 мл пиридина. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали при 50^оС на масляной бане в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 200 мл смеси лед/вода и 100 мл хлористого метилена и нерастворимое вещество удаляли фильтрацией с отсасыванием. Органический слой промывали водой, концентрировали и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: хлористый метилен/ацетон1/1) с получением 5,3 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 3,46 (синглет, 3Н), 3,64 (мультиплет, 1Н), 3,83 (синглет, 2Н), 4,00-4,36 (мультиплет, 4Н), 4,46 (дуплет, J=5,5 Гц, 2Н), 6,98 (широкая, 1Н), 7,00-7,80 (мультиплет, 11Н), 8,46 (мультиплет, 1Н) (4) Синтез 1-0-(2-флуоренамино)-3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил- 2 -0-метилглицерина: 1-0-(2-флуоренамино)карбонил-2-0-метил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицерин полученный выше на стадии (3), добавляли к 51 мл пиридина. 2-Метоксибензоилхлорид прикапывали к смеси при перемешивании, при комнатной температуре и проводили реакцию в течение 1,5 ч. Реакционный раствор добавляли к 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и полученный раствор трижды экстрагировали хлористым метиленом. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан= 2/1) с получением 7 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,70 (широкая, 1Н), 3,07 (синглет, 3Н), 3,10 (мультиплет, 1Н), 3,85 (синглет, 3Н), 3,88 (широкая, 2Н), 3,96 (мультиплет, 2Н), 4,13 (мультиплет, 2Н), 5,29 (синглет, 2Н), 6,85-7,85 (мультиплет, 14Н), 8,58 (мультиплет, 1Н).

(5) Синтез хлористого 1-этил-2-[N-3-(2-флуоренамино)-карбонилокси-2-метокси- пропилокси]карбонил-N-2-метокси(бензоил)аминоетилпиридиния: 1-0-(2-флуоренамино)-3-0-N-[2-метокси(бензоил)-N-]-2-пиридил(метил)карбамои л -2-0-метилглицерин, полученный выше на стадии (4), растворяли в 70 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. Реацкионный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит IRA-410 в Cl-форме) (элюент:метанол/вода=7/3) с получением 8,5 г сырого хлорида. Полученное вещество очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент:метанол/хлористый метилен=5/95) с получением 7,1 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) : 1,58 (триплет, J=7,0 Гц, 3Н), 3,15 (синглет, 3Н), 3,30 (широкая, 2Н), 3,31 (мультиплет, 1Н), 3,89 (синглет, 3Н), 3,91 (двойной дуплет, J=12 Гц, 5 Гц, 1Н), 4,07 (мультиплет, 1Н), 4,20 (мультиплет, 1Н), 4,77 (квартет, J= 7 Гц, 2Н), 5,55 (широкая, 2Н), 7,07 (триплет, J= 7 Гц, 1Н), 7,13 (дублет, J=8 Гц, 1Н), 7,26 (триплет, J=7 Гц, 1Н), 7,35 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 7,42-7,55 (мультиплет, 4Н), 7,71 (широкая, 1Н), 7,79 (мультиплет, 2Н), 8,02 (дублет, J=8 Гц, 1Н), 8, 10 (триплет, J=6 Гц. 1Н), 8,67 (триплет, J= 8 Гц, 1Н), 9,16 (дуплет, J=6 Гц, 1Н), 9,80 (широкая, 1Н).

Масс-спектр FAB: 610 (М⁺).

П р и м е р 3. Хлористый 1-этил-2-[11-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-[2-тетра- гидрофуранил(метил)карбамоилоксипропо- ксикарбонил]аминометилпиридиний (1) Синтез 1,3-0-дифенилоксикарбонил-2-0-метилглицерина: 20 г 2-метокси-1,3-пропандиола растворяли в 200 мл пиридина. К полученному раствору по каплям и при охлаждении добавляли 56,6 мл фенилхлоркарбоната. Через 2 ч реакционный раствор добавляли к 1 л смеси 4 N-хлористоводородная кислота/вода. После экстракции эфиром органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, концентрировали и очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат= 1/1) с получением 52 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 3,52 (синглет, 3Н), 3,76 (мультиплет, 1Н), 4,34 (мультиплет, 2Н), 4,40 (мультиплет, 2Н), 7,00-7,50 (мультиплет, 10Н).

(2) Синтез 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[N-(2-пиридил)метил]карбамоилглицерина: 50 г 1,3-0-дифенилоксикарбонил-2-0-метилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 50 мл хлороформа. К раствору при перемешивании и комнатной температуре прикапывали 14,9 мл 2-(аминометил)пиридина. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч и концентрировали. Концентрат очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат=1/1) с получением 29 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 353 (синглет, 3Н), 3,76 (мультиплет, 1Н), 4,20-4,42 (мультиплет, 4Н), 4,51 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 5,92 (широкая, 1Н), 7,16-7,56 (мультиплет, 7Н), 7,70 (мультиплет, 1Н), 8,56 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-феноксикарбонилглицерина: 16 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-N-2-пиридил(метил)карбамоилглицерина, полученного выше на стадии (2), растворяли в 160 мл пиридина. К полученному раствору при комнатной температуре прикапывали 2-метоксибензоилхлорид. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли холодный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. После экстракции хлористым метиленом органический слой промывали водой и концентрировали. Концентрат очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/этилацетат2/1) с получением 21 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 3,24 (синглет, 3Н), 3,30 (мультиплет, 1Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,70-4,10 (мультиплет, 4Н), 5,20 (синглет, 2Н), 6,70-7,50 (мультиплет, 11Н), 7,60 (мультиплет, 1Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).

(4) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(2-тетрагидрофуранил) метилкарбамоилглицерина Смесь, состоящую из 1 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-]2-пиридил(метил)карбамоил- 2-0-метил-1-0-феноксикарбонилглицерина, полученного выше на стадии (3). 0,35 г тетрагидрофуриламина и 30 мл хлороформа нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения растворитель отгоняли, а остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат)н-гексан=1/1) с получением 0,40 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,70-2,08 (мультиплет, 4Н). 2,84-4,22 (мультиплет, 10Н), 3,17 (синглет, 3Н), 3,82 (синглет, 3Н), 4,84-5,28 (широкая, 1Н). 5,18 (синглет, 2Н), 6,7-7,72 (мультиплет, 7Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).

(5) Синтез хлористого 1-этил-2-N-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-2-тетрагид- рофуранилметил(карбамоилоксипропокси- карбонил)аминометилпиридиния: 0,4 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-] 2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(2- тетрагидрофуранил)метилкарбамоилглице- рина, полученного выше на стадии (4), растворяли в 40 мл иодистого этила. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) и затем подвергали хроматографической очистке на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) с получением 0,3 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,28-2,12 (мультиплет, 7Н), 2,64-4,28 (мультиплет, 10Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,88 (синглет, 3Н), 4,92-5,28 (мультиплет, 2Н), 5,30-5,70 (мультиплет, 1Н), 5,49 (синглет, 2Н), 6,76-7,08 (мультиплет, 2Н), 7,25-7,55 (мультиплет, 2Н), 7,80-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,00-8,56 (мультиплет, 1Н), 9,88 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 4. Хлористый 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-]2-метокси-3-[3-октадецилокси (пропилкарбамоилокарбонил]-аминометилпиридиний.

H₃₇ (1) Cинтез 2-0-метил-1-0-(3-октадецилокси)-пропилкарбамоил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина: C₁₈H₃₇ 2,86 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-11-2-пиридил(метил)-карбамоилглице- рина, полученного в примере 3(2) и 2,6 г 3-(октадецилокси)пропиламина, растворяли в хлороформе с получением гомогенного раствора. Затем растворитель отгоняли и остаток перемешивали в течение ночи при 100^оС. После охлаждения и очистки методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этил ацетат/н-гексан 1/1) получали 1 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,87 (мультиплет, 3Н), 1,00-1,86 (мультиплет, 3Н), 3,00-3,74 (мультиплет, 6Н), 3,39 (синглет, 3Н), 3,90-4,29 (мультиплет, 5Н), 4,45 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 4,98-5,26 (широкая, 1Н), 5,70-5,96 (широкая, 1Н), 6,98-7,28 (мультиплет, 2Н), 7,44-7,70 (мультиплет, 1Н), 8,34-8,52 (мультиплет, 1Н).

(2) Синтез 3-0-N-(2-метокси)бензоил-N-2-пиридил(метил)карбамоил-2-0-метил-1-0-(3- октадецилокси)пропилкарбамоилглицерина: C₁₈H₃₇ 1,0 г 2-0-метил-1-0-(3-октадецилокси)-пропилкарбамоил-3-0-(2-пиридил) метилкарбамоилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли 0,2 г гидрида калия и смесь перемешивали в течение 30 мин. При охлаждении льдом к смеси добавляли 0,29 г 2-метоксибензоил хлорида и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. В реакционный раствор добавляли 0,2 г уксусной кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этилацетат и полученную смесь промывали дважды насыщенным водным раствором (гидрокарбоната натрия и затем дважды водой, после чего сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан=1/1) с получением 0,25 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,88 (мультиплет, 3Н), 1,05-1,90 (мультиплет, 34Н)= 3,06-3,54 (мультиплет, 7Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,70-3,90 (мультиплет, 2Н), 3,81 (синглет, 3Н), 3,92-4,22 (мультиплет, 2Н), 5,00-5,26 (широкая, 1Н), 5,19 (синглет, 2Н), 6,74-7,73 (мультиплет, 7Н), 8,48 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез хлористого 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-)2-метокси-3-[3-октадеци- локси(пропилкарбамоилокси)-пропоксикарбонил] аминометилпиридиния: H₃₇ 0,25 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метил-1-0- (3-октадецилокси)пропилкарбамоилглицерина: полученного на стадии (2), растворяли в 30 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит1RA-410, Cl^--тип) (элюент: метанол/вода 7/3), очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) и сушили вымораживанием с получением 0,20 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,89 (мультиплет, 3Н), 1,09-1,97 (мультиплет, 34Н), 1,84 (мультиплет, 3Н), 3,12-3,62 (мультиплет, 7Н), 3,27 (синглет, 3Н), 3,73-3,89 (мультиплет, 2Н), 3,97 (синглет, 3Н), 4,03-4,41 (мультиплет, 2Н), 5,31 (мультиплет, 2Н), 5,52 (мультиплет, 1Н), 5,62 (синглет, 2Н), 6,90-7,25 (мультиплет, 2Н), 7,45-7,69 (мультиплет, 2Н), 8,03-8,30 (мультиплет, 2Н), 8,41-8,62 (мультиплет, 2Н), 10,29 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 5. Хлористый 1-этил-2-N-[3-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоилокси-2- метоксипропилонил-N-(2-метокси)бензоил аминометилпиридиний: -N (1) Синтез 1-0-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-2-0-метил-3-0-[N-(2- пиридил)метил]карбамоилглицериа: -N 1,5 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[11-(2-пиридил)метил]карбамоилглицерина, полученного в примере 3(2), растворяли в 15 мл хлороформа. К раствору добавляли 1,0 г 1,10,-диаминодекана и смесь перемешивали при 60^оС в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. К раствору добавляли 2 мл триэтиламина и 1,2 мл N,N-диметилкарбамил хлорида и в течение 30 мин проводили реакцию. Реакционный раствор добавляли к насыщеному водному раствору гидрокарбоната натрия. После экстракции 20 мл хлористого метилена (3 раза) органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат 5/95) с получением 2,0 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,00-1,72 (мультиплет, 16Н), 1,92 (синглет, 6Н), 3,00-3,33 (мультиплет, 4Н), 3,47 (синглет, 3Н), 3,64 (мультиплет, 1Н), 4,08-4,29 (мультиплет, 4Н), 4,29-4,50 (мультиплет, 1Н), 4,32 (дуплет, J=8 Гц, 2Н), 4,92 (мультиплет, 1Н), 6,98 (мультиплет, 1Н), 7,10-7,39 (мультиплет, 2Н), 7,70 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 8,57 (мультиплет, 1Н).

(2) Синтез 1-0-(N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метилглицерин --N 4,2 г 1-0-(10-N,N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-2-0-метил-3-0-[N-(2- пиридил)метил]карбамоилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 40 мл пиридина. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляли 1,5 мл 2-метокасибензоил хлорида и в течение 30 мин проводили реакцю. Реакционный раствор добавляли в 40 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. После трехкратной экстракци 40 мл хлористого метилена органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/этилацетат=5/95) с получением 4,2 г целевого соединения.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,04-1,60 (мультиплет, 16Н), 2,80 (синглет, 6Н), 2,90-3,05 (мультиплет, 5Н), 3,12 (синглет, 3Н), 3,62-3,80 (мультиплет, 2Н), 3,75 (синглет, 3Н), 3,87-4,03 (мультиплет, 2Н), 4,20-4,45 (широкая, 1Н), 4,65-4,90 (широкая, 1Н), 5,13 (синглет, 2Н), 6,70-7,70 (мультиплет, 7Н), 8,43 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез хлористого 1-этил-2-(N-3-(10-N, N-диметилкарбамиламино(децилкарба- моилокси-2-метоксипропилокси)-карбонил- N-2-метокси(бензоил)аминометилпиридиния: -N 1,2 г 1-0-(N, N-диметилкарбамиламино)-децилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси)бензо- ил-N-(2-пиридил)-метил]глицерина, по- лученного на стадии (2), растворяли в 20 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали в течение двух дней с обратным холодильником. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ионообменой смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) с по- лучением 1,5 г сырого хлорида. Этот продукт очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 5/95) с получением 1,1 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,04-1,60 (мультиплет, 16Н), 1,77 (триплет, J= 7 Гц, 3Н), 2,88 (синглет, 6Н), 2,94-3,36 (мультиплет, 3Н)= 3,20 (синглет, 3Н), 3,52-3,84 (мультиплет, 4Н)= 3,90 (синглет, 3Н)= 3,88-4,26 (мультиплет, 2Н), 4,46 (мультиплет, 1Н), 5,14 (квартет, J=7 Гц, 2Н), 5,20 (мультиплет, 1Н), 5,52 (широкая, 2Н), 7,00 (мультиплет, 2Н), 7,44 (мультиплет, 2Н), 8,06 (мультиплет, 2Н), 8,47 (мультиплет, 1Н), 10,1 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 6. Хлористый 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-11-]2-метокси-3-(4-октаде- цилоксикарбонил)пиперазилкарбонилокси- пропоксикаарбониламинометилпиридиний: H₃₇ (1) Синтез 1-(октадецилоксикарбонил)пиперазина HNN--O-C₁₈H₃₇ 7 г фенилхлорформиата по каплям добавляли к смеси из 10,8 г 1-октадеканола, 6 г пиридина и 300 мл хлористого метилена при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли. К остатку добавляли 13 г пиперазина и 300 мл тетрагидрофурана с получением гомогенного раствора. Растворитель отгоняли и смесь перемешивали при 80^оС в течение 20 мин. После охлаждения в смесь добавляли хлороформ. Полученную смесь промывали водой (5 раз) и затем сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли с получением 20,3 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,88 (мультиплет, 3Н), 1,08-1,75 (мультиплет, 32Н), 2,68-3,02 (мультиплет, 4Н), 3,32-3,77 г (мультиплет, 5Н), 4,05 (мультиплет, 2Н).

(2) Синтез 2-0-метил-1-0-(4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкарбонил-3-0-(2-пиридил)- метилкарбамоилглицерина: 9,5 г 2-0-метил-1-0-феноксикарбонил-3-0-[N-(2-пиридил)метил] карбамоилглицери- на, полученного в примере 3(2) и 20 г 1-(октадецилоксикарбонил)пиперазина, по- лученного на описанной выше стадии (1), растворяли в хлористом метилене с получением гомогенного раствора. Растворитель отгоняли и остаток перемешивали при 100^оС в течение 3 ч. После охлаждения реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан2/1) с получением 4,61 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,87 (мультиплет, 3Н), 1,08-1,80 (мультиплет, 32Н), 3,18-4,36 (мультиплет, 7Н), 3,40 (синглет, 11Н), 4,47 (дуплет, J=5 Гц, 2Н), 5,80 (широкая, 1Н), 6,96-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,43-7,72 (мультиплет, 1Н), 8,51 (мультиплет, 1Н).

(3) Синтез 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил]карбамоил-2-0-метил-1-0- (4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкар- бонилглицерина: -C₁₈H₃₇ 2,4 г 2-метоксибензоил хлорида добавляли к 50 мл раствора 4,6 г 2-0-метил-1-0-(4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкаарбонил-3-0-(2-пиридил)- метилкарбамоилглицерина/ полученного выше на стадии (2) в пиридине. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 80^оС. После охлаждения растворитель о тгоняли и остаток растворяли в хлороформе. Полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокаарбоната натрия и затем водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикалем элюент: этилацетат/н-гексан 2/1) с получением 4,6 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,86 (мультиплет, 3Н) 1,00-1,44 (мультиплет, 32Н), 2,94-3,24 (мультиплет, 7Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,37 (синглет, 8Н), 3,80 (синглет, 3Н), 5,16 (синглет, 2Н), 6,70-7,68 (мультиплет, 7Н), 8,46 (мультиплет, 1Н).

(4) Синтез хлористого 1-этил-2-(N-(2-метокси)бензоил-N-(2-метокси-3-)4-октадецилоксикарбонил] пиперазилкарбонилокси(пропоксикарбонил)аминометилпиридиния: H₃₇ 1 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)-метил]карбамоил-2-0-метил-1-0 (4-октадецилоксикарбонил)пиперазилкарбонилглицерина, полученного выше на стадии (3), растворяли в 30 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обр атным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч, экранируя систему от действия света. После охлаждения растворитель отгоняли и остаток обрабатывали ионообменной смолой (Амберлит 1RA-410, Cl-тип) (элюент: метанол/вода 7/3) и затем очищали методом хроматографии на колнке с силикагелем (элюент: метанол/хлористый метилен 1/9) с получением 0,87 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl³) :0,86 (мультиплет, 3Н), 1,02-1,63 (мультиплет, 32Н), 1,76 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 3,00-4,22 (мультиплет, 7Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,39 (синглет, 8Н), 3,87 (синглет, 3Н), 5,18 (мультиплет, 2Н), 5,50 (синглет, 2Н0, 6,73-7,10 (мультиплет, 2Н), 7,08-7,52 (мультиплет, 2Н), 7,86-8,14 (мультиплет, 2Н), 8,24-8,48 (мультиплет, 1Н), 10,04 (мультиплет, 1Н).

П р и м е р 7. Иодистый 1-этил-2-[N-3-(4-этоксикарбонил)циклогексилметилкарба- моилокси-2-метокси] пропилоксикарбонил- 11-(2-метоксибензоил)аминометилпиридиний: CO₂Et (1) Cинтез 1-0-(4-этоксикарбонилциклогексил)метилкарбамоил-3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N- (2-пиридил)метил]карбамоил-2-О-метилглицерина: CO₂Et 1,0 г 3-0-[N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил] карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонилглицерина, полученного в примере 3(3), растворяли в 30 мл хлороформа. К раствору добавляли 0,5 г этил 4-аминометилциклогексанкарбоксилата и 0,4 г триэтиламина и полученную смесь в течение 24 ч нагревали с обратным холодильником. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором поваренной соли. Хлороформ отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: этилацетат/н-гексан 7/3) с получением 1,1 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,64-2,24 (мультиплет, 10Н), 1,25 (триплет, J= 8 Гц, 3Н), 3,01 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 3,04-3,28 (мультиплет, 1Н), 3,22 (синглет, 3Н), 3,72-4,50 (мультиплет, 2Н), 3,86 (синглет, 3Н), 3,96-4,12 (мультиплет, 2Н), 4,11 (квартет, J=8 Гц, 2Н), 4,91 (мультиплет, 1Н), 5,25 (синглет, 2Н), 6,88-7,80 (мультиплет, 7Н), 8,38 (дублет, J=7 Гц, 1Н).

(2) Синтез иодистого 1-этил-2-[N-3-(4-этоксикарбонил)-циклогексилметилкарбамоилокси-2-метокси] пропилокси-карбонил-N-2-метокси(бензоил)аминометилпиридиния: CO₂Et 1,1 г 1-0-(4-этоксикарбонилциклогексил) метилкарбамоил-3-0-N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)-метил-карбамоил-2-0- метилглицерина, полученного выше на стадии (1), растворяли в 20 мл иодистого этила и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворенное вещество выделяли фильтрацией и растворяли в ацетоне. К раствору добавляли эфир с целью осаждения 1,0 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 0,64-2,30 (мультиплет, 10Н), 1,24 (триплет, J= 8 Гц, 3Н), 1,77 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,97 (триплет, J=6 Гц, 2Н), 3,08-3,16 (мультиплет, 1Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,62-4,24 (мультиплет, 4Н), 3,90 (синглет, 3Н), 4,08 (квартет, J=8 Гц, 2Н), 4,80-5,20 (мультиплет, 3Н), 5,54 (синглет, 2Н), 6,78-7,12 (мультиплет, 2Н), 7,08-7,36 (мультиплет, 2Н), 70,90-8,20 (мультиплет, 2Н), 8,56 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,24 (дублет, J=7 Гц, 1Н).

П р и м е р 8. Иодистый 1-этил-2-N-(2-метокси)бензоил-N-(2-метокси-3-[2-(4-сульфа- моилфенил)этолкарбамоилокси]пропилок- си(карбонил)аминометилпиридиний: SO₂NH₂ (1) Синтез 3-0-{[N-2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-2-(4-сульфамоил)фенилэтил}карбамоилглицерина: SO₂NH₂ 1,0 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонил-глицерина, полученного в примере 3(3), смешали с 0,5 г 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонамида и смесь перемешивали при 80^оС в течение 1 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлороформ/метанол 95/5) с получением 0,8 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 2,84 (триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,10-3,54 (мультиплет, 3Н), 3,74-3,90 (мультиплет, 2Н), 3,82 (синглет, 3Н), 3,92-4,10 (мультиплет, 2Н), 5,08-5,32 (мультиплет, 3Н), 5,57 (широкий синглет, 2Н), 6,82-7,90 (мультиплет, 11Н), 8,54 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).

(2) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{2-метокси-3-[2-(4-сульфамоилфенил) этилкарбамоилокси]пропилокси}карбонил] аминоэтилпиридиний иодид SO₂NH₂ 0,8-3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пи- ридил)метил} карбамоил-2-0-метил-1-0-{2-(4- сульфамоил)фенилэтил}карбамоилглице- рина, полученного в вышеуказанной стадии (1), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Нерастворимое вещество извлекали фильтрованием и растворяли в ацетоне. К раствору добавляли эфир для осаждения 0,7 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, DМСО-d₆) : 1,58 (триплет, J=8 Гц, 3Н), 2,60-2,88 (мультиплет, 2Н), 3,04-3,40 (мультиплет, 3Н), 3,33 (синглет, 3Н), 3,56-3,76 (мультиплет, 2Н), 3,88 (синглет, 3Н), 3,96-4,16 (мультиплет, 2Н), 4,79 (квадруплет, J= 8 Гц, 2Н), 5,56 (синглет, 2Н), 6,96-7,84 (мультиплет, 11Н), 7,96-7,24 (мультиплет, 2Н), 8,70 (триплет, J=8 Гц, 1Н), 9,18 (дуплет, J=7 Гц, 1Н).

П р и м е р 9. 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{3(3-морфолинокарбонилпропан-1-ил) карбамоилокси-2-метоксипропилокси}карбонил]аминометилпиридиний хлорид O (1) Cинтез 2-0-метил-1-0-{3(морфолинокарбонил)пропил}карбамоил-3-0-{N-(2-метокси) бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоилглицерина: NO NO 4,7 г 3-0-{ N-(2-метокси)бензоил-N-(2-пиридил)метил}карбамоил-2-0-метил-1-0-фе- ноксикарбонилглицерина,полученного в примере 3(3), растворили в 50 мл хлороформа 2,4 г N-(4-аминобутирил)морфолина, добавили к раствору и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и концентрат очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол 95/5) с получением 2,9 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, CDCl₃) : 1,80 (мультиплет, 2Н), 2,32 триплет, J=7 Гц, 2Н), 3,18 (синглет, 3Н), 3,00-3,30 (мультиплет, 2Н), 3,30-3,70 (мультиплет, 9Н), 3,70-4,10 (мультиплет, 4Н), 3,80 (синглет, 3Н), 5,12 (мультиплет, 1Н), 5,20 (мультиплет, 2Н), 6,75-7,04 (мультиплет, 2Н), 7,04-7,68 (мультиплет, 4Н), 8,46 (мультиплет, 1Н).

(2) Синтез 1-этил-2-[N-(2-метокси)бензоил-N-{3-(3-морфолинокарбонилпропан-1-ил) карбамоилокси-2-метоксипропилокси}кар- бонил]аминометилпиридиний хлорид: O 0,9 г 2-0-метил-1-0{3-(морфолинокарбонил)пропил}карбамоил-3-0-{N-(2-меток- си)бензоил-N-(2-пиридил)метил} карбамоил глицерина, полученного в вышеуказанной стадии (1), растворили в 10 мл этилиодида и раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 30 ч. После охлаждения реакционный раствор концентрировали и остаток обрабатывали с применением ионообменной смолы (Амберлит 1RA-410, Cl^--тип) (элюент: метанол/вода 7/3) с получением 0,9 г неочищенного хлорида. Этот продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол 95/5) с получением 0,9 г целевого продукта.

1Н-ЯМР (90 МГц, СDCl₃) : 1,76 J=7 Гц, 3Н), 1,82 (мультиплет, 2Н), 3,38 (триплет, J= 7 Гц, 2Н), 3,20 (синглет, 3Н), 3,00-3,30 (муль