Производное урацила

Производное урацила

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве, в качестве гербицида. Сущность изобретения: производное урацила ф-лы I, где R¹ группа ф-лы III, где R² трифторметил; R⁴ водород, фтор или хлор; R⁵ группа ф-л IV, V, SCH₂CO₂CH₃ или N(R₆)(SO₂R₇) где R₆ водород, метил, этил или метилсульфонил; R₇ -метил, этил, н-пропил, н-бутил, 3-хлорпропил или 2,2,2-трифторэтил. 7 ил. 17 табл. Структура соединений ф-л: I, III, IV, V:

Изобретение относится к новому производному урацила, обладающему гербицидным действием.

Огромное разнообразие гербицидов было получено и использовалось на практике для защиты важных сельскохозяйственных культур, таких как рис, соя, пшеница, кукуруза, хлопок, свекла и др. от сорняков для увеличения продуктивности этих сельскохозяйственных культур. В соответствии с местами применения гербициды можно грубо классифицировать на следующие три этапы: гербициды для суходольных полей; гербициды для рисовых полей и гербициды для непахотных земель. Каждый вид гербицидов далее может быть подразделен на подклассы в соответствии со способом применения, такие как гербициды, вводимые в почву, предвсходовые гербициды и послевсходовые гербициды (для обработки листвы).

С увеличением в последние годы населения во всем мире нельзя отрицать тот факт, что продуктивность главных сельскохозяйственных культур оказывает серьезное влияние на экономику производства продуктов питания каждой страны, и таким образом увеличение продуктивности главных сельскохозяйственных культур в настоящее время является делом первостепенной важности. Людям, занимающимся сельским хозяйством, по-прежнему необходимы гербициды, которые способны экономично и эффективно уничтожать или подавлять рост сорняков и которые не причиняют вреда выращиваемым сельскохозяйственным культурам.

Гербициды должны удовлетворять следующим требованиям: высокий гербицидный эффект при применении небольших количеств; непродолжительное остаточное действие (химикаты, сохраняющие свое действие в почве в течение длительного времени, причиняют вред последующим культурным растениям; быстрое уничтожение сорняков после применения гербицида (обеспечение возможности посева и пересадки последующих сельскохозяйственных культур в течение короткого времени после применения химикатов; наименьшее число обработок гербицидом; широкий диапазон сорняков, уничтожаемых или подавляемых одним гербицидом (желательно, чтобы с помощью применения одного из гербицидов могли уничтожаться или подавляться различные сорняки, такие как широколистные сорняки, травянистые сорняки и многолетние сорняки); разнообразный способ обработки (гербицидный эффект усиливается, если гербицид может применяться различными способами, такими как обработка почвы, листвы и др.); непричинение вреда культурным растениям (на возделываемых полях, где произрастают культурные растения и сорняки, желательно, чтобы с помощью гербицида уничтожались только сорняки).

Тем не менее, все еще не получены гербициды, которые могли бы удовлетворять всем вышеуказанным требованиям.

Известно, что некоторые соединения производных урацила обладают гербицидным действием. Например, в справочнике по пестицидам "Pesticide Manual: изд. 8-е, с. 89, опубл. Британским Советом по защите сельскохозяйственных культур The British Crop Protection Council, 1987, описывается бромацил как один из гербицидов, имеющих урацильную структуру.

Известны также следующие гетероциклические производные, которые могут служить в качестве активного ингредиента для гербицидов.

(1) 3-Арилурацил-алкиловые, алкениловые и алкиниленоловые простые эфиры, представленные следующей общей формулой: где R¹ (1-8) С-алкил, (2-6) С-алкенил, (2-6) С-алкинил, (2-8) С-алкоксиалкил или -(CH₂)_m-0-N=C; R² галоген или циано; R³ водород или галоген; R⁴ воород, фтор или (1-4) С-алкил, R⁵ (1-4) С-алкил, (1-4) С-галоидалкил, или R⁴ и R⁵ могут вместе предствлять три- или тетраметилен (в котором R⁶ и R⁷ независимо представляют (1-4) С-алкил, и m представляет 1 или 2) и Х 0, 0-С(0), 0-С(0)-С или С(0)-0 (патент Японии (Кокаи) N 63-107967).

(2) Соединения, представленные следующей формулой: где R¹ водород, (1-4) C-алкил, (1-4)С-галоидалкил формил или (2-6) С-алканонил; R² простой эфир или остаток, содержащий (тио) карбонилокси или сульфонилокси, причем этот остаток непосредственно связан с бензольным ядром А через атом кислорода; R³ галоген или циано; R⁴ водород или галоген; R⁵ водород, галоген или (1-4) C-алкил; R⁶ (1-4)С-алкил, или (1-4)С-галоидалкил, или R⁵ и R⁶ могут вместе представлять три- или тетраметилен, и соли соединений указанной формулы, в которой R¹ водород, (патент Японии (Кокаи) N 63-41466).

(3) Бензотиазолоновые производные, представленные общей формулой: O где R водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галоидалкил и низший галоидалкенил, низший галоидалкинил, низший алкокси-низший алкил, низший алкокси низший алкокси-низший алкил, циннамил или низший цианоалкил (патент Японии N 62-155276).

(4) Конденсированые гетероциклические производные, представленные общей формулой: S где Х атом кислорода или серы и Z представляет: H₂)_n в которой G атом водорода или галогена; А атом галогена или нитро, (NO); E атом водорода, атом галогена, С N, NO₂, NH₂, OH, SH, OR₁, где R₁ (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклооалкил, (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкинил, (2-4)С-алкенил, (3-4)С-алкинил.

Q в которой Q_а и Q_b независимо друг от друга атом кислорода или атом серы; R_1a атом водорода или (1-3)С-алкил; R_1b атом водорода, (1-5)С-алкил, (2-5)С-алкенил, (3-5)С-алкинил, (2-3)С-галоидалкил, (1-2)С-алкокси-(1-2)С-алкил, (3-4)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил, СН₂СО₂-(1-3)С-алкил или СН(СН₃)-СО₂-(1-2) C-алкил, или R_1a и R_1b вместе образуют 4-6-членный кольцевой лактон, составленный метиленовый цепью; группу N в которой R_1a и Q_a имеют те же значения, что определены выше, и R_1c и R_1d представляют независимо друг от друга атом водорода, (1-5)С-алкил, (2-5)С-алкенил, (3-5)С-алкинил, (2-5)С-галоидалкил, (3-6)С-циклоалкил или (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил, или R_1d и R_1c вместе образуют 5-7-членное кольцо, составленное метиленовой цепью; СН₂CN, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, СН₂COR_1e CH, CH, CH₂- в которых R_1e (1-3)С-алкил, R_2f атом водорода, (1-3)С-алкил, СН₂СО₂-(1-3)С-алкил или СОСН₃, или (1-2)С-алкокси-(1-2)С-алкил; SR₃, в которой R₃ имеет те же значения, что и R₁, описанный выше; CO₂R₅, в которой R₅ атом водорода, (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил или (3-6)С-циклоалкил(1-2)С-алкил; NHR₆, в которой R₆ (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил, (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил, (2-4)С-алкенил или (3-4)С-алкинил; или СНNOR₇, в которой R₇ атом водорода, (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил, (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил, (2-4)С-алкенил или (3-4)С-алкинил; L атом водорода или галогена; Y атом кислорода или атом серы; n 0 или 1 и J атом водорода, атом галогена, (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил, (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил, (2-4)С-алкенил, (3-5)С-алкинил, (1-5)С-галоид- алкил, (3-4)С-галоидалкенил, (3-4)С-галоидалкинил, (1-2)С-алкокси-(1-2)С-алкил; CH₂CN, CH₂CO₂R₈, где R₈ атом водорода, (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил или (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил; или СН₂СН₂СО₂R₉, где R₉ атом водорода, (1-5)С-алкил, (3-6)С-циклоалкил или (3-6)С-циклоалкил-(1-2)С-алкил (патент Японии (Кокаи) N 1-250388).

(5) Соединения, представленные следующей формулой: где R¹ водород, (1-4)С-алкил, (2-4)С-алкенил, (2-4)С-алкинил, (2-6)С-алкоксиалкил, формил, (2-6)С-алканоил или (2-6)С-алкоксикарбонил; R² водород, (1-6)С-алкил, (2-4)С-алкенил, (2-4)С-алкинил или (2-6)С-алкоксиалкил; R³ галоген или нитро; R⁴ водород или галоген; R⁵ водород, галоген, (1-4)С-алкил, хлорметил, бромметил, гидроксиметил, (1-5)С-алкокси-метил, (1-5)С-алкилтиометил, циано, нитро или тиоцианато; R⁶ водород, (1-4)С алкил или (1-4)С-фторалкил, или R⁵ и R⁶ вместе представляют три- или тетраметилен, в котором одна из указанных метиленовых групп может быть замещена кислородом или серой, или эти группы могут быть замещены (1-3)С-алкилом; Х кислород или сера, в которых (1), когда R⁵ фтор, R⁶ (1-4)С-алкил или (1-4)С-фторалкил, и (n), когда R⁵ циано, R⁶ водород или (1-4)С-алкил, и Х представляет кислород, и соли соединений указанной формулы, где R¹ и/или R² представляет водород (патент Японии (Кокаи) N 61-221178).

(6) Тетрагидрофталимидные производные, представленные следующей формулой: O где R¹ (1-5)С-алкил, (3-5)С-алкенил, (3-5)С-алкинил или (1-3)С-алкоксиметил, Х водород, фтор или хлор, и А представляет собой группу формулы ИЛИ -N- в которой R² водород, или метил; R³ водород, или метил, и атом азота присоединен к бензольному кольцу (патент Японии (Кокаи) N 61-85385).

(7) Тетрагидрофталимидные производные, представленные следующей формулой: где R¹ алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил; R² водород или метил (патент Японии (Кокаи) N 61-30586).

(8) Тетрагидрофталимидные производные, представленные следующей формулой: где R¹ алкил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил или алкоксиалкоксиалкил; R² водород или метил (патент Японии (Кокаи) N 61-76476).

(9) Тетрагидрофталимидные производные, представленные следующей формулой: O где R (1-5)С-алкил, (3-5)С-алкенил, (3-5)С-алкинил или (1-3)С-алкоксиметил, и Х водород или фтор (патент Японии (Кокаи) N 61-43188).

(10) Гербицидные соединения, имеющие общую формулу: где Х водород или гидрокси; R¹ водород или галоид; R² алкил, циклоалкил, фенил, алкенил и замещенные производные указанных выше соединений (патент США N 3981715).

(11) Гербицидные соединения, имеющие общую формулу: где Х водород или гидрокси; R¹ водород или галоид; R² алкил, циклоалкил, фенил, алкенил, и замещеные производные этих соединений (патент США N 3869457).

(12) Соединения формулы: где R¹ водород, (1-4)С-алкил, (3-4)С-алкенил, (3-4)С-алкинил или (1-4)С-галоидалкил; R² представляет -(-O или, когда R¹ галоидалкил, водород, (1-8)С-алкил, (2-8)С-алкенил, (2-8)С-алкинил или (2-8)С-алкоксиалкил, R³ галоген или циано, R⁴ водород, или галоген и R⁵ водород, фтор или (1-4)С-галоидалкил, и также их энольные простые эфиры или соли (WO 88/10254).

Возникла настоятельная потребность в разработке гербицида, который может удовлетворять упомянутым выше требованиям (1) (7), а именно гербицида, который проявляет избирательное действие, не причиняя вреда культурным растениям, обнаруживает превосходное гербицидное действие при низкой дозе в отношении широкого разнообразия сорняков, а также способен проявлять желаемый эффект как при обработке почвы, так и при обработке листвы.

В результате исследований настоящих изобретателей было обнаружено, что производные урацила, имеющие галоидалкильную группу в 6-положении и фенильную группу в 3-положении, которая имеет особый заместитель, представленные общей формулой (I), обладает способностью проникающего передвижения в растениях и очень высокой гербицидной активностью и по сравнению с обычными гербицидными соединениями указанные производные урацила могут применяться для обработки как почвы, так и листвы, и оказывают при этом быстрое и высокоэффективное гербицидное действие даже при очень низких дозах против широкого разнообразия сорняков, включая многолетние сорняки, обладают свойством остаточного эффекта в течение приемлемого периода времени.

Согласно первому аспекту изобретения, предусматривается производное урацила, представленное формулой I: в которой R² трифторметил или пентафторметил; R⁴ водород или фтор; А₂ водород, метил, этил, пропил, аллил, пропарил, 1-метилпропарил, цианометил, метоксиметил, бензил, ортометилбензил, параметилбензил, или пиколил.

Согласно второму аспекту изобретения предусматривается производное урацила, выраженной формулой I-a: в которой R⁴ водород, фтор или хлор R⁵ представляет группы , SCH₂CO₂CH₃ или SO₂R²⁴ где R²⁴ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-хлорпропил или 2,2,2-трифторэтил; R²⁵ водород, метил, этил или метилсульфонил.

Производные урацила по настоящему изобретению, представленные формулами I и Ia, обладают признаками новизны.

В соответствии с целями настоящего изобретения из производных урацила, выраженных формулами I и I-а, предпочтение отдается соединениям следующих формул (1), (2), (3) и (4).

1) Производные урацила, выраженные формулой (1) в которой R² трифторметил или петафторэтил; R⁴ водород или фтор; А₂- водород, метил, этил, пропил, аллил, пропагил, 1-метилпропаргил, цианометил, метоксиметил, бензил, ортометилбензил, параметилбензил или пиколил.

2) Производные урацила, выраженные формулой (2) 3) Производные урацила, выраженные формулой (3) в которой R⁶ представляет или 4) Производные урацила, выраженные формулой (4) в которой R⁴ водород, фтор или хлор; R²⁴ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 3-хлорпропил или 2,2,2-трифторэтил; R²⁵ водород, метил, этил или метилсульфонил.

Производные урацила по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии со схемами реакции, приведенными на фиг. 1-7.

(1) В схеме 1 фенил-изо(тио)цианат (VI) подвергается взаимодействию со сложным бета-аминоакриловым эфиром (V) с образованием на первой стадии производного урацила (1') и после выделения указаного производного или без его выделения 1-положение урацильного кольца алкилируется, что позволяет получить производное урацила формулы (1) на второй стадии.

Реакция первой стадии.

Обычно фенил-изо(тио)цианат (VI) используется в количестве 0,5-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,9-1,1 эквивалента по отношению к сложному бета-аминоакриловому эфиру (V).

Реакция может протекать без растворителя, но обычно используется растворитель для ускорения реакции. В качестве примеров растворителей, используемых для данной цепи в реакции, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин, и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как формамид, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода и их смеси. Среди них предпочитаются алифатические углеводороды, амиды кислот, серосодержащие соединения и их смеси.

Реакция может протекать без основания, но обычно используется основание в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-2,0 эквивалента по отношению к сложному бета-аминоакриловому эфиру (V). В качестве основания могут использоваться, например, органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин и 1,4-диазабицикло-2,2,2-октан; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия, и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия. Среди них предпочитаются гидрид натрия, гидроокись натрия и гидроокись калия.

Температура реакции составляет обычно 40-200^оС, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции составляет обычно от 10 мин до 72 ч, предпочтительно 30 мин 24 ч.

После окончания реакции производное (1') может быть выделено с помощью подкисления продукта реакции минеральной кислотой, такой как соляная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота или аналогичные.

Реакция второй стадии.

На второй стадии реакции производное (1') алкилируется с использованием алкилирующего агента в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-5,0 эквивалентов по отношению к производному (1'). В качестве алкилирующего агента могут использоваться, например, алкилсерные кислоты, такие как диметилсерная кислота и диэтилсерная кислота, и алкилгалогениды, такие как метилхлорид, этилхлорид, метилбромид, этилбромид, метилиодид и этилиодид.

Реакция может протекать без растворителя, но обычно для ускорения реакции используется растворитель. В качестве примеров растворителей, используемых для названной цели в описанной выше реакции, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислоты, такие как формамид, N,N-диметилформид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода и их смеси. Среди указанных растворителей предпочитаются алифатические углеводороды, амиды кислот, серосодержащие соединения и их смеси.

В указанной выше реакции обычно используется основание в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-2,0 эквивалента по отношению к производному (1'). В качестве основания могут использоваться органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин и 1,4-диазабицикло-2,2,2-октан; и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия. Среди них предпочитаются такие неорганические основания, как гидрид натрия и карбонат калия.

Температура реакции составляет обычно 0-150^оС, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции обычно составляет 10 мин 96 ч, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.

(2) В соответствии со схемой 2 N-фенил карбамат (VII) подвергается взаимодействию со сложным бета-аминоакриловым эфиром (V) с образованием на первой стадии производного урацила (1') и после выделения производного (1') или без его выделения, 1 положение урацильного кольца алкилируется, что позволяет получить производное урацила формулы (1) на второй стадии.

Реакция первой стадии.

N-Фенилкарбамат (VII) обычно используется в количестве 0,5-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,9-1,1 эквивалента по отношению к сложному бета-аминоакриловому эфиру (V).

Обычно требуется, чтобы в реакции присутствовал растворитель. В качестве растворителя могут использоваться, например, алифатические углеводороды, такие как гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как формамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; вода и их смеси. Среди них предпочитаются алифатические углеводороды, амиды кислот, серосодержащие соединения и их смеси.

В описанной выше реакции обычно используется основание в количестве 0,5-10 эквивалента, предпочтительно 1,0-2,0 эквивалента по отношению к сложному бета-аминоакриловому эфиру (V). Основания, используемые в указанной выше реакции, включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия, и алкилмеркаптиды металлов, такие как метилмеркаптид натрия и этилмеркаптид натрия. Среди них предпочитаются неорганические основания, такие как гидрид натрия и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия.

Реакция осуществляется при температуре обычно до 0-200^оС, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции обычно составляет 10 мин 72 ч, предпочтительно 30 мин 2 ч.

После завершения реакции производное (1') может выделяться из реакционной смеси путем подкисления минеральной кислотой, такой как соляная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.

Реакция второй стадии.

Алкилирование производного (1') может проводиться в тех же условиях реакции, что и на второй стадии процесса схемы 1.

(3) В схеме 3 фенил-изо(тио)цианат (VI) подвергается взаимодействию с N-замещенным бета-аминоакриловым сложным эфиром (VIII), что позволяет получить производное урацила формулы (1) в результате осуществления одной стадии. Можно применять те же самые условия реакции, что используются в процессе по схеме 1.

(4) По схеме 4 N-фенил (карбамат (VII)) подвергается взаимодействию N-замещенным бета-аминоакриловым сложным эфиром (VIII), что позволяет получить производное урацила формулы (1) на протяжении одной стадии. Реакция может проводиться в тех же условиях реакции, что используются в процессе по схеме 2.

(5) В схеме 5 фенилизоцинат (VI-a) подвергается взаимодействию с бета-аминоакриловым сложным эфиром (V-a), в результате чего образуется производное урацила (1-а) на первой стадии, и после выделения указанного производного (1'-а) или без его выделения 1-положение урацильного кольца метилируется, что ведет к образованию производного урацила формулы (1-а) на второй стадии.

Реакция первой стадии.

Обычно фенилизоцинат (VI-a) используется в количестве 0,5-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,8-1,2 эквивалента по отношению к бета-аминоакриловому сложному эфиру (V-a).

Реакция может протекать без растворителя, но обычно для ускорения реакции используется растворитель. В качестве примеров растворителей, используемых для указанной цели в реакции, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, вода и смеси этих растворителей. Среди них предпочитаются алифатические углевоодроды, ароматические углеводороды, амиды кислот и серосодержащие соединения и их смеси.

Реакция может протекать без основания, но обычно используется основание в количестве 0,5-10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 эквивалентов по отношению к сложному бета-амино- акриловому эфиру (V-a). В качестве основания могут использоваться например, органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 1,4-диазабицикло- (2,2,2)октан; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия, и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия. Среди них предпочитаются гидрид натрия, гидроокись натрия и гидроокись калия.

Температура реакции составляет обычно от -70 до 200^оС, предпочтительно от -30^оС до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции обычно составлят 5 мин 72 ч, предпочтительно 10 мин 12 ч.

После завершения реакции производное (1'-а) может выделяться путем подкисления продукта реакции минеральной кислотой, такой как соляная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная, трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота или аналогичные кислоты.

Реакция второй стадии.

На второй стадии реакции производное (1'-а) метилируется с использованием метилирующего агента в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно 0,8-5,0 эквивалента, по отношению к производному (1'-а). В качестве метилирующего агента может использоваться, например, диметилсерная кислота и метилгалогениды, такие как метилхлорид, метилбромид и метилиодид.

Реакция может протекать без растворителя, но для ускорения реакции обычно используется растворитель. В качестве примеров растворителей, используемых в указанной выше реакции для данной цели, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислоты, такие как N, N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода и их смеси. Среди них предпочитаются алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры, кетоны, нитрилы, амиды кислот, серосодержащие соединения и их смеси.

В указанной выше реакции обычно используется основание в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 до 3,0 эквивалентов по отношению к производному (1'-а). В качестве основания могут использоваться органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, и неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия. Среди них предпочитаются такие неорганические основания, как гидрид натрия и карбонат калия.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 150^оС, предпочтительно от -10^оС до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции составляет обычно 10 мин 96 ч, предпочтительно 30 мин 48 ч.

(6) Согласно схеме 6 N-фенилкарбамат (VII-a) подвергается взаимодействию со сложным бета-аминоакриловым эфиром (V-a), в результате чего образуется производное урацила, (1'-а) на первой стадии и после выделения производного (1'-а) или без выделения его, на второй стадии 1-положение урацильного кольца указанного производного метилируется, в результате чего образуется производное урацила (1-а).

Реакция первой стадии.

Обычно N-фенилкарбамат (VII-a) используется в количестве 0,5-1,5 эквивалента, предпочтительно 0,8-1,2 эквивалента по отношению к бета-аминоакриловому эфиру (V-a).

Обычно требуется, чтобы в реакции присутствовал растворитель. В качестве растворителей могут использоваться, например, алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир, ароматические углеводороды, такие как бенол, толуол; ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; вода и их смеси. Среди них предпочитаются алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, амиды кислот, серосодержащие соединения и их смеси.

В указанной выше реакции обычно используется основание в количестве 0,5-10 эквивалентов, предпочтительно 1,0-3,0 эквивалента по отношению к бета-аминоакриловому эфиру (V-a).

Основания, используемые в указанной выше реакции, включают органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 4-(N, N-диметиламино)пиридин и 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия; алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия, и алкилмеркаптиды металлов, такие как метилмеркаптид натрия и этилмеркаптид натрия.

Среди них предпочитаются неорганическкие основания, такие как гидрид натрия и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия.

Реакция осуществляется при температуре обычно 0-200^оС, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации реакционной смеси.

Время реакции составляет обычно 10 мин 24 ч, предпочтительно 30 мин 24 ч.

После завершения реакции производное (1'-а) может выделяться из реакционной смеси путем подкисления ее минеральной кислотой, такой как соляная кислота, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота.

Реакция второй стадии.

Метилирование производного (1'-а) может проводиться при тех же самых условиях реакции, что и во второй стадии процесса по схеме 5.

(7) В соответствии со схемой 7 фенилизоцианат (VI-a) подвергается взаимодействию с N-метил-аминоакриловым эфиром (VIII-a), что позволяет получить производное урацила формулы (1-а) на протяжении одной стадии. Можно применять такие же условия реакции, какие используются согласно схеме 5.

(8) По схеме 8 N-фенилкарбамат (VII-a) подвергается взаимодействию с N-метил-бета-аминоакриловым сложным эфиром (VIII-a), что позволяет получить производное урацила формулы (1-а) при осуществлении одной стадии. Реакция может проводиться в таких же условиях, какие используются согласно схеме 6.

(9) По схеме 9 сульфонилгалогенид (X-a) или сульфоновый ангидрид (Х-b) подвергается взаимодействию с аминированным соединением (IX), что позволяет получить производное урацила формулы (1-а) при осуществлении одной стадии.

Обычно сульфонилгалогенид (Х-а) или сульфоновый ангидрид (Х-b) используется в количестве 0,3-10 эквивалентов, предпочтительно 0,5-2,0 эквивалента по отношению к аминированному соединению (IX).

Реакция может протекать без растворителей, но обычно для ускорения реакции используется растворитель. В качестве примеров растворителей, используемых в реакции для данной цели, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексин, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфоксид и сульфолан, и их смеси.

Реакция может протекать без основания, но обычно используется основание в количестве от 0,3 до 10 эквивалентов по отношению к аминированному соединению (IX). Также в качестве растворителя может использоваться основание, взятое в большом избытке. В качестве основания могут использоваться, например, органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия, и алкоголяты металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия и трет-бутилат калия. Среди них предпочитаются органические основания, содержащие азот, и неорганические основания.

Температура реакции обычно составляет от -30 до 160^оС предпочтительно от -10 до 130^оС.

Время реакции составляет обычно 10 мин 48 ч, предпочтительно 30 мин 24 ч.

(10) Согласно схеме 10, аминированное соединение (IX) подвергается взаимодействию с ацилирующим агентом, в результате чего образуется ацилированное аминосоединение (IX-а) на первой стадии: после выделения ацилированного аминосоединения (IX-а) или без его выделения ацилированное аминосоединение (IX-а) сульфонилируется с образованием на второй стадии N-ацилсульфамолированного соединения (IX-b); после выделения N-ацилсульфамолированного соединения (IX-b) или без его выделения N-ацилсульфамоилированное соединение (IX-b) на третьей стадии деацилируется, что позволяет получить производное урацила формулы (1-а).

Реакция первой стадии.

Обычно ацилирующий агент используется в количестве 0,5-5,0 эквивалентов, предпочтительно 0,8-2,0 эквивалента по отношению к аминированному соединению (IX). В качестве ацилирующего агента можно использовать ацетилхлорид, бензоилхлорид, уксусный ангидрид и муравьиную кислоту, предпочитается уксусный ангидрид.

Реакция может протекать без растворителя, но обычно используется растворитель для ускорения реакции, В качестве примеров растворителей, используемых в реакции для данной цели, могут быть названы алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуоул, ксилол и хлорбензол; галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и метиленхлорид; третичные амины, такие как пиридин и N,N-диэтиланилин; амиды кислот, такие как N,N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид и N-метилпирролидон; серосодержащие соединения, такие как диметилсульфокси и сульфолан; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и масляная кислота, и их смеси. Среди них предпочитаются алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, галоидированные углеводороды и органические кислоты.

Реакция может осуществляться без основания, но обычно основание используется в количестве 0,5-5,0 эквивалентов, предпочтительно 0,8-2,0 эквивалента по отношению к аминированному соединению (IX). В качестве основания могут использоваться, например, органические основания, содержащие азот, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин и 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан; неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия и карбонат калия, и соли уксусной кислоты, такие как ацетат на