Серузамещенные производные мевиновой кислоты и способ их получения

Серузамещенные производные мевиновой кислоты и способ их получения

Реферат

 

Использование: в качестве ингибиторов НМС СоА редуктазы и антигиперхолестеринемических агентов. Сущность изобретения: продуктсерузамещенные производные мевиновой кислоты ф лы I, где h водород и S(O)₃-R₁ и y водород и S(O)₃-R₂, где R₁ и R₂ каждый водород, ацетил, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или алкоксикарбонилалкил, каждый из которых может быть замещен гидроскилом или галоидом, или R₁ и R₂ вместе алкилен; m и n 0 2, за исключением того что x и y не могут быть водородом; z группа а) или б), где R₃ водород или щелочной металл. Получают ацилированием и обработкой тиокислотой защищенное производное мевиновой кислоты с последующим снятием защитной группы путем обработки фтористоводородной солью пиридина в органическом растворителе и в случае необходимости гидролизом полученного соединения основанием щелочного металла. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к серузамещенным производным мевиновой кислоты, которые являются ингибиторами НМС-СоА редуктазы, полезными в качестве антигиперхолестеринемических агентов, и к способам использования таких соединений.

В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают активностью ингибиторов НМС-CоА редуктазы, что делает их полезными в качестве антигиперхолестеринемических агентов. В формуле I и на протяжении всего описания приведенные выше символы определены следующим образом: Х является водородом или -S(О)_m-R₁ и Y является водородом или S(О)_n-R₂, c тем исключением, что Х и Y оба не являются водородом, или один из Х и Y является S-алкилен- Н, а другой является водородом: Z является или R является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом или аралкилом; R₁ и R₂ независимо каждый являются водородом, ацилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, аралкилом, алкарилом, циклоалкилом, N -карбонилалкиленом, алкоксикарбонилалкиленом, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксикарбонилдалкиленом, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 гидроксилами или галоидами (например, где R₁ и/или R₂ являются трифторметилом), или R₁ и R₂ вместе являются алкиленом (например, образуют кольцо, включающее S|O|_n и S|O|_m группы и атом углерода, к которому они присоединены) с 1-6 атомами углерода; R₃ является водородом, алкилом, аммонием, алкиламмонием или щелочным металлом (таким как Na, Li или К); А₁ и А₂ каждый независимо является водородом, алкилом, арилом, аралкилом или алкарилом; равно 0,1 или 2, и равно 0, 1 или 2.

Ниже приводится перечень определений различных терминов, использованных для описания настоящего изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы на протяжении настоящего описания (если нет других ограничений для специальных случаев) или индивидуально или как часть более широкой группы.

Термины "алкил", "алк" и "алкилен" включают радикалы как с прямой, так и с разветвленной цепью, содержащие до 12 атомов углерода, предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, трет. -бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные изомеры с разветвленной цепью и т.п. Примерами алкиленовых групп являются производные от приведенных выше алкильных групп (например, -CH₂-, -CH₂CН₂-). Термины "алкил", "алк" и "алкилен" также включают такие группы, имеющие галоид (такой как F, Br, Сl или CF₃), алкокси, окси, тио, тиоалкил, арил, алкиларил, галоидарил, циклоалкил или алкилциклоалкил в качестве заместителей.

Термин "алкенил" сам по себе или как часть другой группы относится к группам как с прямой, так и разветвленной цепью, имеющим по крайней мере одну двойную связь. Предпочтительными являются группы с 2-10 атомами углерода. Кроме того, термин "алкенил" включает группы, имеющие галоидные, алкокси, арильные, алкиларильные, галоидарильные, циклоалкильные или алкилциклоалкильные заместители.

Термин "циклоалкил" включает насыщенные циклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-8 атомов углерода, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, и циклододецил, причем такие группы могут быть замещены 1 или 2 галоидами, 1 или 2 низшими алкильными группами и/или 1 или 2 низшими алкоксигруппами.

Термин "арил" или "Аr", как он здесь использован, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим 6-10 атомов углерода в кольце, таким как фенил, нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил, причем заместители, у фенила или нафтила могут быть 1 или 2 низшие алкильные группы, 1-5 галоидов, таких как Cl, Br или F (1-7 галоидов для случая нафтила) и/или 1 или 2 низшие алкоксигруппы.

Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому, и йоду, а также к трифторметилу.

Термин "ацил" относится ко всем органическим фрагментам, которые могут происходить из органической кислоты (например, карбоновой кислоты) при обмене гидроксильной группы; например, соединения частичной формулы O--R₅, где R₅ является алкилом, арилом, аралкилом, амино, диалкиламино, алкилариламино, диариламино, алкокси, циклоалкилом, арилокси, алкенилом, циклоалкенилом, циклогексадиенилом, или алкилом, алкенилом или арилом, замещенным одним или более галоидом, циано, нитро, меркапто, алкилтио или цианометилтиогруппой.

Соединения изобретения образуют основные соли с неорганическими и органическими основаниями. Эти соли включены в выражение "фармацевтически приемлемые соли" и входят в область изобретения. Такие соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и соли органических оснований, таких как дициклогексиламин, бензтиазин, N-метил-D-глюкамин, гидроамин и т.п.

Некоторые соединения изобретения обозначены как кислоты. Они также могут существовать, однако, как цвиттерионы (внутренние или внешние соли) и они также включены в понятие "фармацевтически приемлемые соли" и в область изобретения.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, у которых: R является водородом или алкилом (наиболее предпочтителен метил); Z является R₃ является водородом или щелочным металлом (наиболее предпочтителен литий).

Также предпочтительными являются те соединения формулы I, где по крайней мере один из S|O|_m-R₁ и S|O|_n-R₂ являются С_1-4 алкилтио, С_1-4алкилсульфинил, С_1-4 алкилсульфонил или меркапто. В другом предпочтительном соединении формулы I S|O|_m-R₁ и S|O|_n-R₂ являются вместе с атомом углерода, к которому они присоединены где р равно 2, 3 или 4.

Соединения формулы I могут быть сформулированы с фармацевтическим разбавителем или носителем. Фармацевтическая композиция может быть сформулирована классическим образом с твердым или жидким носителем или разбавителем и фармацевтическими добавками, подходящими для желаемой формы введения. Соединения могут быть введены орально (например таблетки, капсулы, гранулы или порошки) или парентерально (например рецептуры для инъекций).

Типичная капсула для орального введения содержит активные ингредиенты (25 мг) лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускают через сито 60 меш и расфасовывают в желатиновые капсулы N +.

Типичный препарат для инъекций готовят путем асептического введения 25 мг водорастворимой соли стерильного активного ингредиента в ампулу, асептически сушат вымораживанием и запаивают. Для использования содержимое ампулы смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.

Соединения изобретения являются ингибиторами 3-окси-3-метилглутарилкофермента А (HMG-СоА) редуктазы и ингибируют биосинтез холестерина. Важным свойством соединений настоящего изобретения является то, что они действуют более селективно в клетках органа-мишени (печень), чем в клетках других органов и тканей.

Такие соединения являются полезными при лечении атеросклероза для ингибирования развития болезни, при лечении гиперлипидами для ингибирования развития атеросклероза, и для лечения нефротической гиперлипидемии. Кроме того, соединения изобретения повышают уровень липопротеинов высокой плотности холестерина в плазме. Как ингибиторы HMC-CоА редуктазы соединения изобретения также могут быть полезными для ингибирования образования желчных камней и при лечении опухолей.

Соединения изобретения также могут быть полезными в качестве противораковых агентов за счет ингибирования роста опухолей.

Соединения изобретения также могут быть применены в сочетании в антигиперлипопротеиномическими агентами, такими как пробукол и/или один или более агентов для понижения уровня холестерина в сыворотке, такой как Лопид (гемфиброзил), изоляты желчной кислоты, такие как холестерамин, колестипол, DEAЕ-Сефадекс^R так же как и клофибрат, никотиновая кислота и ее производные, неомицин, n-аминосалициловая кислота, ловастатин, правастатин, визинолин (велостатин, симвастатин или синвинолин) и т.п. и/или один или более ингибиторов сквален синтетазы.

Приведенные выше соединения, которые могут быть применены в сочетании с ингибитором НMC-СоА редуктазы настоящего изобретения, будут использоваться в количествах, как указано в Справочнике Physicians' Desk Reference (РDR).

Вводимая доза зависит от единичной дозы, симптомов и возраста и массы тела пациента. Доза для взрослого предпочтительно составляет 20-2000 мг в день, она может быть введена в виде одной дозы или в виде отдельных индивидуальных доз 1-4 раза в день.

Соединения изобретения также обладают полезной противогрибной активностью. Например, они могут быть использованы для контроля штаммов Penicillium sp. Aspergillus niger, Cladosporium sp. Cochliobolus miyabeorus и Helmintosporium cynodnotis. Для их использования их смешивают с подходящими формулирующими агентами, порошками, эмульгирующими агентами или растворителями (такими как водный этанол) и распыляют или наносят опудриванием на защищаемые растения.

Кроме того, соединения настоящего изобретения также могут быть полезными для повышения уровней холестерина высокой плотности при понижении уровней холестерина низкой плотности и сывороточных триглицеридов.

Соединения формулы I могут быть получены по следующему примерному способу.

Получение соединения H₃C описано в патентах США NN 3983140 и 4346227. В способе получения соединения I соединение II помещают в инертный растворитель (например тетрагидрофуран или дихлорметан) в инертной атмосфере (например аргона или азота) при температуре примерно 15-25^оС и обрабатывают подходящим защищающим силил агентом (например трет.-бутилдиметилсилилхлоридом, триэтилсилилхлоридом или фенилдиметилсилилхлоридом) в присутствии соответствующего аминного основания (например имидазола) для образования H₃C где Pro₁ является силильной защищающей кислород группой, такой как и т.п.

Соединение III гидрируют (например газообразным водородом) в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например платина на угле) для образования соединения формулы IV H₃C Cоединение IV обрабатывают основанием (например, гидроксидом калия) в смеси воды и органического растворителя, такого как толуол (необязательно содержащего некоторое количество метанола) для образования калиевой соли Y H₃O Калиевую соль Y вводят в реакцию в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, с органическим основанием (например, пирролидином или пиперидином) и н-бутиллитием и алкилирующим агентом (например, йодметаном) в инертной атмосфере (например, аргоне) при температуре примерно от -60 до -20^оС (Смотри Европейскую заявку на патент 137444). Полученный в результате продукт подкисляют, выделяют и нагревают до примерно 100-110^оС в органическом растворителе (например толуоле) для образования VI в которой R является алкилом.

Соединение VI является кислород-замещенным, например, при взаимодействии с защищающим агентом (например бензибромметиловым эфиром) в присутствии аминного основания (например, N,N-диметиланилина) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) для образования VII где Pro₂ является другой защищающей группой, чем Pro₁, и может быть выбран среди бензилоксиметила (который является предпочтительным), п-метоксибензилоксиметила, тетрагидропиранилокси, низшего ацила и т.п.

Pro₁ затем удаляют, например, при взаимодействии с агентом для снятия защиты (например, фтористый водородпиридин) при примерно -10-10^оС в инертной атмосфере (например, азоте) в инертном растворителе (например, ацетонитриле) для образования VIII Cоединение VIII вводят в реакцию с окисляющим агентом (предпочтительно периодинатом Десс-Мартина) в органическом растворителе (например, метиленхлориде, трет.-бутиловом спирте) при примерно 0-25^оС для образования кетона IХ Кетоны IХ вводят в реакцию с монотиолом или дитиолом в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты) и каталитической кислоты Льюиса (например, эфират трехфтористого бора) в органическом растворителе (например, метиленхлориде) при примерно 20-30^оС для образования гидроксилзащищенных тиокеталей Х в которой "алк" является алкиленом, и ХI Альтернативно, кетон IХ cначала подвергают операции по снятию защиты (например при обработке газообразным водородом) в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например гидроксида палладия на угле) при примерно 20-30^о для образования ХII Cоединение ХII вводят в реакцию с монотиолом или дитиолом, как описано выше (соединение IХ ->> соединение Х или ХI) для образования соединений формулы I, имеющих более конкретные формулы I (A) H₃C I(B) H₃C Cоединения I(A) и I(B) могут быть окислены, например, 1,0, 2,0 или 4,0 молярным количеством пероксида или перкислоты (например, м-хлорпероксибензойной кислоты для удобства (в органическом растворителе (например метиленхлориде) или смешанном растворителе (например метиленхлориде-метаноле) при примерно -78 0^оС для образования или моносульфоксидов I(C) H₃C I(D) H₃C или дисульфоксида I(Е) H₃C или дисульфона I(F) Соединение I(B) может быть восстановлено в условиях свободнорадикального восстановления для образования I(G) H₃C Предпочтительно в реакции восстановления используют три-н-бутилолово гидрид в присутствии свободно-радикального инициатора (например, азабисизобутиронитрила) в бензоле при кипячении с обратным холодильником.

При обработке соединения I(A) в этих условиях свободнорадикального восстановления получают соединение 1(Н) H Cоединение 1(G) может быть окислено, например, одним или двумя молярными эквивалентами перекиси или перкислоты (например, м-пероксибензойной кислоты) в органическом растворителе (например метиленхлориде) или смешанном растворителе (например метиленхлориде-метаноле) при температуре примерно -78-0^оС c образованием моносульфоксида I(I) или моносульфона I(J) Cледующий альтернативный примерный процесс является полезным для получения соединений, у которых R₁ и/или R₂ является водородом или ацилом.

Соединение III может быть гидрировано в органическом растворителе (например этилацетате) в присутствии катализатора (например платины на активированном угле), чтобы получить соединение формулы ХIII H₃C Cоединение ХIII может быть обработано гидридным восстанавливающим агентом, таким как диизобутилалюминийгидрид (ДИИБАГ), в инертной атмосфере (например, аргоне) при примерно -78^оС в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране), чтобы получить соединение формулы ХIY H₃C Подходящий простой виниловый эфир (например 2-метоксипропен) может быть добавлен к раствору соединения ХIV с последующей обработкой кислотным катализатором, таким как пиридиний-n-толуолсульфонат (PPТS), в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, примерно при 0^оС в инертной атмосфере (например аргоне). В результате получают соединение формулы ХY где Pro₃ является алкилом, таким как метил.

Cоединение ХI обрабатывают водным гидроксидом щелочного металла (например, LiOH) в органическом растворителе (например, диоксане) для получения соединения ХVI Cоединение ХVI затем вводят в реакцию с окисляющим агентом (предпочтительно периодинатом Десс-Мартина) в органическом растворителе (например метиленхлориде, трет.-бутиловом спирте) при комнатной температуре для получения соединения формулы ХVII В cвою очередь соединение XVII обрабатывают катализатором, таким как 1,8-диазабицикло-(5,4,0)ундец-7-ен (DBU) в органическом растворителе (например тетрагидрофуране) при примерно 70-90^оС и нагревают до примерно 80-135^оС для получения соединения XVIII Енон XVIII вводят в реакцию с основанием (например, триэтиламином) и тиоловой кислотой (например, тиолуксусной кислотой, тиобензойной кислотой) в органическом растворителе (например, трихлорметане) при температуре примерно -10->35^оС для получения соединения XIX где R₄ является ацилом.

Соединение XIX обрабатывают гидрирующим агентом, таким как три-трет.-бутоксилитийалюминийгидрид Li| O-трет.-Bu₃AIH| в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) в инертной атмосфере (например, аргоне) для получения соединения XX Cоединение XX, в свою очередь, вводят в реакцию с органической кислотой (например, уксусной кислотой) в водно-органическом смешанном растворителе (например вода тетрагидрофуран) примерно при 0-35^оС для получения соединения XXI Cоединение XXI обрабатывают реактивом Гриньяра (например фенилмагнийбромидом) в органическом растворителе (например тетрагидрофуране) при температуре примерно -30-0^оС в инертной атмосфере (например аргоне), затем обрабатывают окисляющим агентом, таким как 1,1' -(азодикарбонил)дипиперидин для получения соединения XXII Cоединение XXII затем ацилируют, например, 2,2-диметилбутирилхлоридом в органическом растворителе (например пиридине) в присутствии каталитического основания, такого как диметиламинопиридин (DMAР) при температуре примерно 60-90^оС для получения соединения XXIII Cоединение XXIII освобождают от защиты по кислороду, например фтористым водородом-пиридином, в органическом растворителе (например ацетонитриле) при температуре примерно -10-10^оС для получения соединения формулы I, имеющего более конкретную формулу I(K) H₃C Альтернативно, соединение VIII обрабатывают ацилирующим агентом (например диизопропилазадикарбоксилатом), тиокислотой (например тиолуксуcной кислотой) и трифенилфосфином в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране) при примерно 0-25^оС затем снимают защиту (например, газообразным H₂) для получения соединения I(K).

При обработке соединения I(K) основанием (например NaOH) при примерно -10-10^оС в инертном растворителе (например, диоксане) образуется соединение I, имеющее конкретную формулу I(L) H₃C где M является щелочным металлом или аммонием.

Соединение I, где Z является лактоном, таким как соединения I(A-K) выше) может быть превращено в форму с открытой цепью путем гидролиза водным аммиаком или основанием щелочного металла (например гидроксидом лития) примерно при 20-30^оC в инертном растворителе (например тетрагидрофуране) может быть превращен в водород при обработке слабой водной (например бисульфатом калия). Соединение I может быть этерифицировано обычным образом для получения соединений, у которых R₃является алкилом.

Наоборот, соединение I, у которого Z представляет собой открытую цепь кислоты, такое как соединение I(L) выше, где M является водородом, может быть превращено в лактон, например, или при нагревании в толуоле до примерно 100-135^оС или при обработке каталитическим количеством трифторуксусной кислоты при комнатной температуре в органическом растворителе (например тетрагидрофуране).

Следующие рабочие примеры показывают предпочтительные варианты изобретения и являются скорее иллюстративными, чем ограничивающими. Если нет других указаний, все температуры приведены в градусах Цельсия (^оС). Приготовление каждого соединения дается ниже его названия. Для краткости соединение, полученное в разделе I-A будет называться "Соединением I-A" или "промежуточный продукт 1-А" и так для всех соединений далее.

П р м е р 1.1S-1 4a78 2S^*,4S^*| 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис(метилтио)декагидро-7-метил-8-[2-(тет-рагидро-4-окси-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

I-A. 1S- 1 (R^*), 3 ,4 ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2-метилбутановая кислота, 3-//(1,1-диметилэтил) диметилсилил (окси)-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-7-метил-8-[2-(тетра- гидро-4-окси-6-оксо-2Н -пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Исходным материалом для приготовления промежуточного продукта А является 1S- 1 (R^*), 3 ,4 ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8a | -2-метилбутановая кислота, 3-окси-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-7-метил-8-[2-тетра-гидро-4-окси-6-оксо- 2Н-пиран-2-ил)этил] -1-нафталениловый эфир. Получение этого исходного материала описано в патенте США N 3983140 и 4346227.

Раствор 8,43 г (20,7 ммоля, 1 экв.) исходного материала в 80 мл сухого тетрагидрофурана в аргоне при комнатной температуре обрабатывают 1,76 г (25,9 ммоля, 1,25 экв. ) имидазола, затем 3,44 г (22,8 ммоля, 1,10 экв.) трет. -бутилдиметилсилилхлорида. Почти сразу образуется белый осадок (5-10 с). После перемешивания в течение 26 ч реакционную смесь разбавляют 80 мл эфира, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка с помощью флэш-хроматографии (на силикагеле Мерк, 40% этилацетата в гексанах) дает 7,41 г (выход 69%) моносилированного продукта (промежуточный продукт I-A) в виде белого твердого вещества, т.пл. 111-115^оС. Наиболее типичные выходы для этого превращения находятся в интервале 80-85% Понижение температуры реакции или медленное прибавление раствора трет.-бутилдиметилоилилхлорида в тетрагидрофуране несколько улучшает выход.

I-B. 1S- 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2-метанбутановая кислота, 3- // (1,1-диметилэтил) диметилсилил(окси)-декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси- 6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

К дегазированному, продутому аргоном раствору 9,38 г (18,0 ммоля) соединения I-A в 200 мл этилацетата прибавляют 1,4 г 10% платины на угле. Эту суспензию подвергают гидрированию водородом при 50 фунт/дюйм²(= 3,515 кг/см²), при этом исходный материал расходуется на генерацию целевого продукта и некоторое количество десилилированного продукта. Отфильтрованную реакционную смесь концентрируют и изолируют продукт флэш-хроматографией. Элюция 45% гексанов в этилацетате приводит к 7,73 г (82%) соединения 1-B в виде прозрачного стекла, а элюция 30% гексанами в этилацетате дает 0,98 г (13%) десилированного продукта.

1-С. 1S-| 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-// (1,1-диметилэтил)диметилсилил(окси)декагид- ро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4- окси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил] -1-нафталенило-вый эфир.

Раствор соединения 1-B (10,5 г, 20,04 ммоля) в смеси 200 мл толуола и 42 мл метанола обрабатывают 20 мл 1,0 Н гидроксида калия при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 45 мин. Растворитель отгоняют в вакууме, получают смолу. Эту смолу азеотропно перегоняют с 250 мл бензола, а затем сушат в вакууме при 45^оС (температура масляной бани) в течение ночи, получают вспененный твердый продукт.

К охлажденному (-55^оС, баня ацетонитрил сухой лед) раствору указанного выше твердого продукта при перемешивании в сухом тетрагидрофуране (150 мл) в атмосфере азота прибавляют 6,48 мл сухого пирролидина (77,63 ммоля), затем н-бутиллитий (2,5 М в гексане, 27,84 мл, 69,6 ммоля). Смесь постепенно нагревают до -25^оС (баня четыреххлористый углерод-сухой лед) и перемешивают 2,5 ч. Прибавляют по каплям 3,12 мл (50,12 ммоля) йодметана. Через 1,0 ч отбирают маленькие аликвоты. 1Н-ЯМР-спектр указывает, что имеется 15-20% неметилированного исходного материала. Следовательно, после этого смесь повторно охлаждают до -55^оС, прибавляют еще 3,24 мл сухого пирролидина и 13,92 мл н-бутиллития в виде 2,5 М раствора в гексане, смесь нагревают до -25^оС. Через 2,5 ч прибавляют 1,56 мл йодметана и смесь перемешивают еще 1 ч. Полученную в результате смесь закаливают 100 мл 10%-ного раствора бисульфата калия при -25^оC, нагревают до комнатной температуры, насыщают хлористым натрием и экстрагируют 3 x 100 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают небольшим количеством 5%-ного бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают 11,0 г смолистого остатка.

Указанную выше смолу кипятят с обратным холодильником в 200 мл сухого толуола в атмосфере азота в течение 4,0 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, получают смолистый материал. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (LiPS-1 450 г), элюируют cмесью 1:3 этилацетата: гексана, получают 7,3 г (67,5%) соединения 1-С в виде смолы с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР спектрами.

1-D.1S- 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-// (1,1-диметилэтил) диметилсилил(окси)декагидро-7-метил 8-[2-тетрагидро-4-(фенилметокси) метокси(6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир К охлажденному (0^оС, ледяная баня) раствору 7,3 г (13,52 ммоля) соединения 1-С в 80 мл сухого дихлорметана в атмосфере азота прибавляют 3,7 г (30,53 ммоля) N,N-диметиланилина. Через 15 мин прибавляют 5,62 г (26,13 ммоля) бензилбромметилового эфира. Полученный в результате раствор постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают 20 ч. Растворитель частично удаляют в вакууме. Прибавляют 300 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 10%-ным раствором бисульфата калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают масло. Это масло хроматографируют на колонке с силикагелем (LiPS 300 г), элюируют смесью 1:9 этилацетат-гексан, получают 8,5 г соединения 1-D (выход 95,4% в виде масла с соответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

1-Е. 1S-| 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксидекагидро-7-метил-8- [2-/тетрагидро-4-/(фенилметокси)метокси/-6-оксо-2Н-пиран- 2-ил(этил] -1-нафталениловый эфир.

Раствор 8,5 г (12,9 ммоля) соединения I-D в 100 мл сухого ацетонитрила охлаждают до 0^оС (ледяная баня) в атмосфере азота и обрабатывают дважды порциями по 4 мл фтористого водорода-пиридина в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата, промывают 10%-ным раствором бисульфата калия, рассолом и разбавленным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографиpуют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 300 г), элюируют этилацетатом-гексаном (35:65 и 1:1), получают 6,0 г (85,4%) соединения 1-K в виде твердого (т.пл. 73-77^оС) продукта с соответствующими 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектрами.

1-F. 1S-| 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксодекагидро-7-метил-8-/2-/тетрагидро-4- [(фенилметокси)-метокси] -6-оксо-2Н-пиран-2-ил/этил/-1-нафталениловый эфир.

К суспензии 514 мг (1,212 ммоля) периодината Десс-Мартина в 5 мл дихлорметана в атмосфере азота при перемешивании прибавляют по каплям раствор 600 мг (1,102 ммоля) соединения 1-Е в 10 мл дихлорметана, затем 114 мкл (1,212 ммоля) трет. -бутилового спирта. После 1,5 ч смесь выливают при перемешивании в смесь 500 мг бикарбоната натрия в 10 мл 0,5 М тиосульфата натрия и 75 мл дихлорметана. Смесь интенсивно перемешивают до тех пор, пока оба слоя не станут прозрачными. Отделяют дихлорметановый слой, промывают его рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу флэш-хроматографируют на колонке с силикагелем (LPS 1,40 мг), элюируют смесью этилацетат-гексан (3:7), получают 455 мг (76,1%) соединения 1-F в виде смолы с соответствующим 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами.

1-G.1S- 1 (R^*), 3 ,4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-оксодекагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-ок- со-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

Пропускают медленный поток водорода через раствор 60 мг (0,111 ммоля) соединения 1-F в 6 мл этилацетата, содержащий 20% гидроксида палладия на угле (60 мг) и 1 каплю ледяной уксусной кислоты. Через 2 ч смесь фильтруют через слой Цилита^R и промывают небольшим количеством этилацетата. Объединяют фильтрат и промывные воды и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш, 15 г), элюируют этилацетатом-дихлорметаном (20: 80 и 30:70), получают 35 мг (77,2%) соединения 1-G с соответствующим 1Н-ЯМР-спектром. Другой опыт с использованием соединения 1-F (340 мг) дал более 225 мг соединения 1-G.

1-Н. 1S-1 4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3,3-бис-/метилтио/декагидро-7-метил-8-[2(тетра- гидро-4-окси-6-оксо-2Н- пиран-2-ил)этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному на ледяной бане и перемешиваемому раствору 102 мг соединения 1-G (0,25 ммоля) в смеси 1,0 мл дихлорметана и 1,0 мл ледяной уксусной кислоты в атмосфере азота прибавляют раствор 48 мг (1,0 ммоля) в 0,5 мл метиленхлорида, затем 31 мкл (0,25 ммоля) эфирата трехфтористого бора. После 2 ч при 0^оС прибавляют 10 мл воды и смесь экстрагируют 3x x10 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают смолу. Эту смолу хроматографируют на колонке с силикагелем (Бейкер 60-200 меш), 20 г), элюируют этилацетатом (4: 6), получаюти 65 мг (53,4%) соединения 1-Н c cоответствующими 1Н-ЯМР- и 13С-ЯМР-спектрами. Другой опыт с использованием 150 мг соединения 1-G дал более 85 мг соединения 1-Н (пример 1). Т.пл. 150-151^оС.

П р и м е р 2. 1S-1 (S^*,S^*), 2 , 4a , 8 , 8a| -8-/2,2-диметил-1-оксобутокси/декагидро- , диокси-2-метил-6,6-бис(метилтио)-1-нафталингептановая кислота, монолитиевая соль.

Раствор 125 мг (0,257 ммоля) соединения примера 1 в 3 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота при перемешивании обрабатывают 514 мкл (0,514 ммоля) 0,1 Н гидроксида лития. Через 30 мин выпаривают большую часть растворителя в потоке азота, получают смолистый остаток. Этот остаток растворяют в 10%-ном метаноле-воде и хроматографируют на колонке НР-20 (1,5" х 1" cлой колонки), элюируют деионизированной дистиллированной водой (300 мл), получают в последнем элюате однородное по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ)-соединение примера 2. Этот элюат выпаривают в вакууме и лиофилизируют в течение ночи, получают 65 мг (48,2% ) гидратированного аналитическо- образца соединения примера 2) в виде белого твердого продукта с соответствующими ИК-, масс- и 1Н-ЯМР-спектральными данными.

Анализ для С₂₆Н₄₅О₆S₂ Li 0,3 H₂O (MM= 530,11) Вычислено, С 58,91, H 8,67, S 12,10 Найдено, С 58,88, Н 8,94, S 11,80 ИК-спектр (KBr): 3435 cм^-1 (OH), 1717, 1702 см^-1 (C=О, сложный эфир), 1576 см^-1 (C=0, кислотная соль).

Масс-спектр: (М-H)^-= 517, M+Li ⁺ 525,М+Li-2H|^-= 523,М+2Li-H|⁺ 531, М+3Li-2Н| ⁺ 537.

1Н-ЯМР-спектр (D₂O, 270 МГц): 0,81 (т+д, 6Н, +CН), 1,16 (с. 3Н, ), 1,17 (с, 3Н, ), 1,93 (с, 3Н, S), 2,01 (с, 3Н, S), 2,35 (м, 2Н, C=0), 3,60 (м, 1Н, OН), 4,05 (м, 1Н, OН), 5,06 (с, 1Н, -0) ппм.

П р и м е р 3.1S-1 4a ,7 ,8 (2S^*,4S^*), 8а | -2,2-диметилбутановая кислота, 3-спиро/1,3-дитиоланил/-декагидро-7-метил-8-[2-(тетрагидро-4-окси-6- оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]-1-нафталениловый эфир.

К охлажденному на ледяной бане раствору соединения 1 (1,05 мг 0,25 ммоля) в смеси 0,5 мл дихлорметана и 0,5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в атмосфере аргона прибавляют 84 мкл (1,0 ммоль) 1,2-этандитиола, затем 31 мкл (0,25 ммоля) эфирата трехфтористого бора. После 2 ч при 0^оС прибавляют 15 мл рассола и смесь экстрагируют 3 15 мл этилацетата. Объединенные