Производные пиримидина, способ борьбы с сорняками и гербицидный состав

Производные пиримидина, способ борьбы с сорняками и гербицидный состав

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве в качестве средства для борьбы с сорняками. Сущность изобретения: продукт производные пиримидина общей ф лы I, где R низшая имидазольная или алкилтиогруппа или группа формулы OR₃, где R₃ водород, алкил, возможно замещенный циано-, алкокси-, алкилтио-, фенильной, фенилтио-, фенилсульфинильной, фенилсульфонильной, бензилокси-, алкилкарбонилокси-, алкоксикарбонилокси- или фталимидоильной группой или R₃ алкенил, алкинил, алкилиденаминогруппа, щелочной металл или группа -CH₂-C(O)-R₄, где R₄ фенил или алкил; R₁ водород или алкил; R₂ гидрокси, алкокси-группа, возможно замещенная галогеном, фенокси-, бензилокси-, алкоксикарбонильной, циклоалкильной C₃-C₆ или алкоксигруппой, или R₂ алкенил, возможно моно- или дизамещенный галогеном или фенилом, алкинилоксигруппа, фенил, возможно замещенный галогеном, алкилом или алкоксигруппой, феноксигруппа, бензилоксигруппа, возможно земещенная галогеном, алкоксигруппой, фениламиногруппа или группа -OC(O)R₅, где R⁵₅ алкил, возможно замещенный галогеном, циклопропил, фенил, возможно замещенный галогеном, алкокси- или фениламиногруппа; А алкоксигруппа; В алкоксигруппа, возможно дизамещенная галогеном; Y кислород или сера, при этом указанный в заместителях алкил является низшим. Кроме того, продукт производные пиримидина общей ф - лы II, где R гидрокси-, алкокси или бензилоксигруппа-, R₁ водород, низший алкил; А и В алкоксигруппа; y кислород или сера, а также фенильные производные ф лы III, где y кислород; R гидрокси- или алкоксигрурра; R₁ алкил, при этом в указанных заместителях алкил является низшим; R₂ фенилокси- или бензилоксигруппа, являтся промежуточными продуктами для синтеза соединений ф лы I. Способ борьбы с сорняками ведут обработкой растений или площадей, где выращивают растения, соединением ф лы I, взятым в количестве 0,016 1 кг/га. Гербицидный состав включает активные инградиенты соединения ф лы I в количестве 2 30 мас. и остальное целевые добавки. (I) (II) (III) 3 с.п. 2 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к новым производным пиримидина или триазина и их солям, в частности к производным пиримидина или триазина, представленных общей формулой I, а также относится к гербицидному составу, содержащему указанные производные пиримидина или триазина либо их соли в качестве активных веществ, который можно использовать на рисовниках, почвах плакорных условий или на площадях, не занятых под сельскохозяйственные культуры.

В патенте США N 4770691, 4427437 и журнале Agr. Biol. Chem. раскрыто наличие гербицидной активности у 2-феноксипиримидиновых производных.

Однако эти соединения не всегда удовлетворяют своим гербицидным действием.

Предлагаемые производные пиримидина или триазина с заместителями в отдельных положениях в пиримидиновом или триазиновом кольце и бензольном кольце обладают превосходной гербицидной активностью не только в отношении однолетних, но также и многолетних сорняков наряду с высокой безопасностью относительно сельскохозяйственных культур, в частности риса.

Настоящее изобретение предлагает производное пиримидина или триазина и их соль, при этом производное пиримидина или триазина представлено общей формулой Y где R-низшая алкилтиогруппа, низшая диалкиламиногрупппа, имидазольная группа или группа формулы OR₃, где R₃-водород, низшая алкильная группа, возможно замещенная циангруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилтиогруппой, фенильной группой, фенилтиогруппой, фенилсульфонильной, фенилсульфинильной группой, бензилоксигруппой, низшей алкилкарбонилоксигруппой, фталимидоильной группой; или R₃ низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкилиденаминогруппа, щелочной металл или группа формулы -СH₂COR₄, где R₄=фенил, низший алкил, NH₂, низший диAlкаминогруппа; R₁=водород или низший алкил; R₂=гидроксил, низшая алкоксигруппа, возможно замещенная атомом галогена, феноксигруппой, бензилоксигруппой, низшей алкоксикарбонильной группой, низшей циклоалкильной группой или низшей алкоксигруппой или R₂=низшей алкенилоксигруппа, возможно замещенная одним или двумя галогенами или фенильной группой, низшая алкинилоксигруппа, фенильная группа, возможно замещенная галогеном, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, феноксигруппа; бензилоксигруппа, возможно замещенная галогеном, низшей алкоксигруппой, фениламиногруппа или группа формулы -OC(O)R₅, где R₅-низшая алкильная группа, возможно замещенная галогеном, низшая циклоалкильная группа, фенильная группа, возможно замещенная галогеном, низшая алкоксигруппа или фениламиногруппа; А= низшая алкоксигруппа; В= алкоксигруппа, возможно замещенная двумя атомами галогена; Y=кислород или сера; Z группа метина или атом азота. Кроме того предложен способ борьбы с сорняками путем обработки растений или площадей, на которых выращивают растения, производными пиримидина формулы I в количестве 0,016-1 кг/га, а также гербицидный состав, включающий это производное пиримидина общей формулы I в качестве активного ингредиента в количестве 2-30 мас.ч. (целевые добавки остальное).

В табл. 1 перечислены типичные примеры соединения общей формулы I предлагаемого изобретения.

Предлагаемое соединение можно получить, например, в соответствии со следующими методами A-F.

С п о с о б A.

+ RHD Y где R, R₁, R₂, A, B, Z и Y имеют вышеуказанные значения; HD кислота, образующая соль с амином, например соответствующая кислота для образования сульфата, хлоргидрата или т.п.

Соединение общей формулы I предлагаемого изобретения можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы II с соединением общей формулы III в присутствии основания в инертном растворителе при температуре в диапазоне от 0^оС до точки кипения растворителя в течение от 30 мин до 12 ч. В качестве основания можно использовать карбонат, бикарбонат, ацетат, алкоголят, гидроксид, гидрид или оксид щелочного металла, например натрия и калия, либо щелочно-земельного металла, например магний и кальция. Кроме того, можно использовать органическое основание, например пиридин, или третичный амин, такой как триэтиламин.

В качестве растворителя можно использовать растворитель на основе углеводорода, например толуол, бензол, ксилол и т.д. растворитель на основе галоидзамещенного углеводорода, например хлористый метилен, хлороформ и т.д. растворитель на основе спирта, например метанол, этанол и т.д. растворитель на основе простого эфира, например этиловый, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или т.п. апротонный полярный растворитель, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или т.п. растворитель на основе сложного эфира, например этилацетат и т.д.

К предпочтительным примерам комбинации растворителя и основания относится смесь метанола и ацетата калия и хлороформа и триэтиламина.

С п о с о б В.

Соединение общей формулы I настоящего изобретения можно получить путем взаимодействия соединения общей формулы II с амином общей формулы IV, например гидразинами, анилинами, оксиаминами или т.п. предпочтительно, в растворителе, представленном в следующей формуле указанной реакции Y + R Y В указанном способе можно использовать аналогичный растворитель и температуру взаимодействия, которые применяют в способе А. К одному из предпочтительных условий реакции относится кипячение в метанольном растворителе.

Соединения общей формулы II, используемые в качестве исходного материала в способах А и В, также представляют собой новое соединение и могут быть получены как показано в следующих схемах реакции: a) Соединение общей формулы II, где Y атом кислорода или серы H + Z где Y₁ атом кислорода или серы; R, R₁, A, B и Z имеют указанные значения; L означает уходящую группу.

Соединение общей формулы II-I можно получить при взаимодействии соединения общей формулы V с соединением общей формулы VI в присутствии основания в инертном растворителе при температуре в интервале от 0^оС до точки кипения растворителя. Используемые в данном методе основание и растворитель могут быть такими же, как указано выше. В качестве предпочтительных примеров комбинации растворителя и основания можно использовать смесь диметилформамида и карбоната калия или диметилформамида и гидрида натрия.

Соединение общей формулы V известно и его можно получить, например, в соответствии c методикой, описанной в журнале Pharmaceutical Iournal.

Соединение общей формулы V можно получить в соответствии со следующими двумя стадиями синтеза, представленными следующими формулами реакции.

Cтадия 1 где Q алкильная группа, алкоксиалкильная группа или бензильная группа; R и R₁ имеют указанные значения.

Производное ацилфенона общей формулы I ацеталируют этиленгликолем в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения общей формулы 2. После этого соединение общей формулы 2 подвергают взаимодействию с двуокисью углерода в присутствии металлоорганического соединения, например н-гексан, толуол или бензол, с получением соединения общей формулы 3. Полученное соединение затем этерифицируют стандартным методом, а после этого снимают защитные группы ацетальных и гидроксильных групп последовательно или одновременно с получением целевого продукта. Соединение общей формулы 4 можно также получить путем взаимодействия соединения общей формулы 2 со сложным эфиром галоидзамещенной муравьиной кислоты в присутствии металлоорганического соединения, например н-бутиллития или фениллития в инертном растворителе, таком как толуол или бензол.

Стадия 2 _{__} где R, R₁ и Q имеют указанные значения.

Фталидное производное общей формулы 7 гидролизуют при окислении в присутствии перманганата калия и нитрата магния с получением производного салициловой кислоты общей формулы 8.

Полученное соединение затем этерифицируют обычным способом и для получения целевого соединения избирательно удаляют защитную группу гидроксила.

Соединение общей формулы V, где Y₁ атом серы, можно получить из соединения общей формулы VII, как показано в следующей схеме реакции HH где R и R₁ имеют указанные значения.

б) Соединение общей формулы II, где Y группа -NH- или R₁₀ H₂ + HCOOR NHR₁₀ где R, R₁, A, B, Z и L имеют указанные значения.

Аминогруппу производного антраниловой кислоты общей формулы VII формилируют с использованием муравьиной кислоты с образованием соединения общей формулы VIII. Полученное соединение подвергают взаимодействию с производным пиримидина или триазина общей формулы VI с образованием производного антраниловой кислоты общей формулы II-2. При этом используемые в указанном процессе реакционные условия, включая растворитель, основание, температуру и продолжительность реакции, аналогичны используемым в способе А. Полученное соединение можно далее дезформилировать с образованием соединения общей формулы II-3.

С п о с о б С.

Соединение предлагаемого изобретения можно также получить алкилированием соответствующего оксима алкилирующим реагентом, как показано в следующей схеме взаимодействия. К примерам алкилирующего реагента относятся галоидалкил, галоидный алкенил, бензилгалогенид, сложный эфир галоидзамещенной алифатической кислоты, галоидный циклоалкил, алкилсульфат или т.п.

+R^*₁₁L Y где R, R₁, A, B, Y и Z имеют указанные значения; R₁₁ алкильная, фенильная, алкенильная группа; L уходящая группа.

Соединение формулы IX можно получить, например, путем взаимодействия соединения общей формулы II с гидроксиаминовой солью общей формулы X по аналогичной методике, описанной в способе А.

+ NHHD С п о с о б D Соединение предлагаемого изобретения можно также получить при взаимодействии соединения общей формулы XI с соединением общей формулы VI в присутствии основания в инертном растворителе при температуре в интервале от 0^оС до точки кипения растворителя. Используемые в указанном методе основание и растворитель могут быть такими же, как применяемые в синтезе соединения общей формулы II в соответствии со способом А.

Y₁H + L Y где R, R₁, A, B, Y₁, Z и L имеют указанные значения.

Соединение общей формулы XI, используемое в качестве исходного материала в указанной реакции, является новым соединением, которое можно получить, например, при взаимодействии соединения формулы V с солью амина формулы III по аналогичной методике способа А в соответствии со следующей схемой реакции Y₁H + R₂-NH₂H Y₁H где R, R₁, R₂, Y, HD имеют указанные значения.

С п о с о б Е.

Соединение предлагаемого изобретения общей формулы I, где R гидроксильная группа, можно получить реакцией каталитического гидрирования-восстановления соединения общей формулы I, где R бензоилоксигруппа, в присутствии никелевого катализатора Ренея, палладиевой черни и т.д.

+ H₂ где R₁, R₂, A, B, Y и Z имеют указанные значения.

С п о с о б F.

Соединение предлагаемого изобретения можно также получить по следующей реакционной схеме + R-Z Y где R, R₁, R₂, A, B, Z, Y и L имеют указанные значения.

Например, соединение предлагаемого изобретения можно также получить конденсацией производного бензойной кислоты, полученной по способу Е, со сложноэфирным остатком, имеющим соответствующую уходящую группу, в присутствии подходящего основания, например, карбонат калия, гидрид натрия или т. п. в подходящем инертном растворителе, например диметилформамиде, тетрагидрофуране, ацетонитриле, толуоле или т.п. при температуре в интервале от комнатной до 100^оС.

Типичные примеры промежуточных соединений общей формулы II или XI для получения соединений предлагаемого изобретения даны в табл. 2 и 3.

Указанные промежуточные продукты также обладают прекрасной гербицидной активностью и селективностью.

Приготовление натрия 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] -6-1 (N-метоксиимино)этил]бензоата (соединение N 49) (ВХ-682).

0,23 г металлического натрия добавляют к 20 мл метанола в атмосфере азота, затем перемешивают в течение 30 мин. 3,6 г 2-[(4,6-диметоксипиримидина-2-ил)окси] -6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты, приготовленной по методике примера 10, добавляют к полученной смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток измельчают и промывают изопропиловым эфиром. Полученное кристаллическое вещество фильтруют и обрабатывают сухим этиловым ацетатом и ацетоном. После этого кристаллическое вещество высушивают при пониженном давлении. В результате получают 2,95 г (выход 80,0%) целевого соединения (т. пл. 138-150^оС) в виде светло-коричневого порошка.

П р и м е р 1. Получение метилового эфира 2 [(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[-1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 9).

5 г метилового эфира 2-ацетил-6-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты (т.пл. 164-166^оС), 3 г хлористоводородного метаноламина и 3,6 г триэтиламина прибавляют к 50 мл хлороформа. Полученную смесь подвергают взаимодействию в течение 8 ч с перемешиванием при кипячении. Реакционную жидкость сливают в большое количество воды, а слои хлороформа отделяют после промывания водой. После просушивания остатка растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый продукт очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве проявителя смеси растворителей гексан/изопропиловый эфир. После перекристаллизации остатка в смеси растворителей гексан/изопропиловый эфир получают 3,2 г целевого соединения в виде бесцветных, прозрачных призматических кристаллов (т.пл. 105-106^оС) при 50%-ном выходе.

П р и м е р 2. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[1-(N-метоксиимино)этил]бензойной кислоты (соединение 9).

3,3 г метилового эфира 2-ацетил-6-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты, 4,1 г хлористоводородного метаноламина и 4,9 г ацетата калия прибавляют к 50 мл метанола. Полученную смесь подвергают взаимодействию при перемешивании в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную жидкость выливают в большое количество воды, а полученный продукт экстрагируют этилацетатом после его подкисления соляной кислотой с последующим его последовательным промыванием водным раствором бикарбоната натрия и водой. После просушивания полученное в результате упаривания кристаллическое вещество промывают изопропиловым эфиром, получая 3,2 г названного продукта (т.пл. 105-106^оС при 89%-ом его выходе).

Сравнительный пример 1. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-тио]-6-ацетил бензойной кислоты (промежуточное соединение 7).

10,2 г 2-амино-6-ацетилбензойной кислоты превращают в диазониевую соль при использовании смеси, содержащей 14,2 мл концентрированной соляной кислоты, 40 мл воды и 4,3 г нитрита натрия, после чего полученную соль диазония постепенно по каплям прибавляют к водному раствору дисульфида натрия, полученного из 14,3 г гидрата сульфида натрия Na₂9H₂O, 1,9 г серы, 4,6 г гидроокиси натрия и 30 мл воды, при температуре от 0 до 5^оС. После завершения введения указанной соли реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре до полного прекращения реакции. Реакционный раствор выливают в большое количество воды, после этого прибавляют к нему концентрированный раствор соляной кислоты. Затем полученный продукт экстрагируют этилацетатом. К этилацетатному слою прибавляют водный раствор бикарбоната натрия, и растворенное в бикарбонате натрия вещество экстрагируют. К полученному водному раствору прибавляют 14,8 г пиросульфата натрия, после чего полученную смесь кипятят с обратным холодильником до полного прекращения реакции. К реакционному раствору прибавляют концентрированную соляную кислоту, полученный продукт экстрагируют этилцетатом. Экстракт сушат, а растворитель отгоняют при пониженном давлении с выходом в результате 10,1 г 2-меркапто-6-ацетилбензойной кислоты при 90%-ном выходе.

10,1 г 2-меркапто-6-ацетилбензойной кислоты, полученной таким образом и 7,6 г гидроокиси калия затем растворяют в смешанном растворителе, содержащем 20 мл воды и 30 мл N,N-диметилформамида. К полученному раствору прибавляют 13,5 г 4,6-диметокси-2-метилсульфо- нилпиримидина, а затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и еще 0,5 ч при 60^оС. Реакционный раствор выливают в большое количество воды с последующим экстрагированием хлороформом. К водному слою прибавляют концентрированную соляную кислоту, осажденный в результате этого маслянистый продукт экстрагируют простым эфиром, а затем экстракт сушат. Эфирный раствор пропускают через короткую колонку с флоризилом; после отгонки простого эфира получают 6,1 г 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-6-ацетилбензойной кислоты.

После суспендирования 0,3 г 60%-ного гидрида натрия в 40 мл смеси растворителей тетрагидрофурана и N,N-диметилформамида (1:1) к полученной суспензии прибавляют 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил-)тио]-6-ацетилбензойной кислоты с последующим перемешиванием полученной смеси в течение 30 мин. Затем в нее по каплям прибавляют 1,3 г йодистого метила при комнатной температуре, полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч до завершения реакции. Реакционную жидкость затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат с отгонкой растворителя при пониженном давлении. Полученный в результате этого осадок очищают методом хроматографии с выходом 5,8 г целевого продукта; т.пл. 149-151^оС при 32%-ном выходе.

П р и м е р 3. Получение метилового эфира 2 [(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио]-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 33).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)тио] -6-ацетилбензойной кислоты (1 г) и хлористоводородный метоксиамин (0,5 г) растворяют в 6 мл метанола, после чего полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения перемешанного раствора до комнатной температуры к нему прибавляют 0,8 г карбоната натрия и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционный раствор выливают в большое количество воды и осажденный в результате маслянистый продукт экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат с отгонкой этилацетата при пониженном давлении. Полученный в результате осадок очищают методом хроматографии с выходом 0,65 г указанного соединения (показатель преломления 1,5709) при 59%-ном выходе.

П р и м е р 4. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6- (N'-ацетилгидразометил)бензойной кислоты (соединение 27).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] 6-формилбензойной кислоты (0,7 г), ацетилгидразин (0,7 г) и 10 мл метанола помещают в 50 мл колбу в форме баклажана. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Метанол отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Оpганический слой промывают водой, 5%-ной соляной кислотой и насыщенным водным раствором поваренной соли, после этого сушат ангидридом сульфата магния. После фильтрации к полученному продукту прибавляют небольшое количество флорисила и перемешивают в течение 5 мин. Флорисил отфильтровывают, а этилацетат отгоняют при пониженном давлении. Полученный в результате этого твердый продукт промывают изопропиловым эфиром с выходом 0,7 г целевого соединения, т.пл. 144-146^оС при 85%-ном выходе.

Сравнительный пример 2. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-формилбензойной кислоты (промежуточное соединение 18).

Карбонат калия (13,8 г) и диметилформамид (50 мл) помещают в 200 мл баклажанообразную колбу и затем прибавляют 11,1 г метилового эфира 2-формил-6-гидроксибензойной кислоты и 14,6 г 4,6-диметокси-2-метансульфонилпиримидина при перемешивании. Эту смесь перемешивают при 80^оС в течение 1 ч и полученную жидкость выливают в ледяную воду после охлаждения. Выделившийся в осадок маслянистый продукт экстрагируют этилацетатом и сушат ангидридом сульфата магния. Этилацетат отгоняют при пониженном давлении; полученный в результате осадок очищают методом колоночной хроматографии с выходом названного соединения (т.пл. 91-93^оС). Выход продукта 52% П р и м е р 5. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6- (N'-фенилгидразометил)бензойной кислоты (соединение 24).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]6-формилбензойной кислоты (0,9 г), солянокислый фенилгидразин (0,7 г), ацетат калия (0,4 г) и 10 мл метанола помещают в 50 мл баклажанообразную колбу и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водой, 5%-ной соляной кислотой и насыщенным водным солевым раствором, после чего сушат ангидридом сульфата магния. После фильтрования прибавляют небольшое количество флорисила и полученный продукт перемешивают в течение 5 мин. Флорисил отфильтровывают, а этилацетат отгоняют при пониженном давлении. Получают 0,9 г целевого продукта (без определения физических свойств) при выходе его 78% П р и м е р 6. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-(гидроксииминометил)бензойной кислоты (соединение 19).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-формилбензойной кислоты (2 г), солянокислый оксиамин (0,8 г), ацетат калия (1,1 г) и 10 мл метанола помещают в 50 мл баклажанообразную колбу и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Метанол отгоняют при пониженном давлении, а полученный осадок растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водой, 5%-ной соляной кислотой и насыщенным водным солевым раствором, после чего сушат ангидридом сульфата магния. После фильтрования к полученному продукту прибавляют небольшое количество флорисила и перемешивают в течение 5 мин. Флорисил отфильтровывают, а этилацетат отгоняют при пониженном давлении. Получают 1,5 г названного продукта (показатель преломления 1,5558) при выходе 72% П р и м е р 7. Получение метилового эфира 2- [(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси] -6-[(1-этоксикарбонилэтил) оксииминометил] бензойной кислоты (соединение 22).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси]6-гидроксииминометилбензойной кислоты (2 г), этиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты (3 мл) и 0,9 г оксида серебра помещают в 50 мл баклажанообразную колбу и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем к полученному реакционному раствору прибавляют 10 мл ацетона и 10 г силикагеля, ацетон отгоняют при пониженном давлении. После очистки полученного продукта методом колоночной хроматографии получают 0,7 г названного соединения (показатель преломления 1,5261) с 27%-ным выходом.

Сравнительный пример 3. Получение метилового эфира 6-[1-(N-метоксиимино)этил]салициловой кислоты (промежуточное соединение 21).

Метиловый эфир 6-ацетилсалициловой кислоты (1,2 г), солянокислый метоксиамин (1,3 г) и ацетат калия (1,5 г) прибавляют к 30 мл метанола, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную жидкость выливают в воду, подкисляют соляной кислотой с экстрагированием реакционного продукта этилацетатом. Полученный продукт указанной реакции промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и после просушивания получают концентрированный маслянистый продукт. После очистки указанного продукта методом колоночной хроматографии получают 1,15 г целевого соединения (показатель преломления 1,5423) с 83%-ным его выходом.

П р и м е р 8. Получение метилового эфира 2 [(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[1-(N-метоксиимино)этил]бензойной кислоты (соединение 9).

Метиловый эфир 6-[1-(N-метоксиимино)этил]салициловой кислоты (1,15 г), 4,6-диметокси-2-метилсульфонилпиримидин (1,12 г) и карбонат калия (0,71 г) прибавляют к 50 мл диметилформамида и нагревают при 100^оС в течение 2 ч. После охлаждения реакционную жидкость выливают в воду, экстрагируют в воду и экстрагируют этилацетатом. После промывания экстракта водой полученный продукт сушат и упаривают с выходом неочищенных кристаллов метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипири- мидин-2-ил)окси]-6-[1-(N-метоксиимино)- этил]бензойной кислоты. После промывания полученного продукта диизопропиловым эфиром получают 1,35 г целевого соединения (т.пл. 105-106^оС с 73%-ным его выходом).

Сравнительный пример 4. Получение метилового эфира 2-ацетил-6-[(4,6-диметокситриазин-2-ил)окси]бензойной кислоты (промежуточное соединение 13).

Метиловый эфир 6-ацетилсалициловой кислоты (1 г) прибавляют к суспензионному раствору, содержащему 0,23 г гидрида натрия и 30 мл бензола, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. После прибавления к указанной смеси 0,95 г 2-хлор-4,6-диметокситриазина ее перемешивают в течение дня и ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и после упаривания получают кристаллический продукт. После очистки полученного в результате этого продукта методом колоночной хроматографии получают целевое соединение (т.пл. 151-156^оС) при 67% -ном его выходе.

П р и м е р 9. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 41).

Метиловый эфир 2-ацетил-6-[(4,6-диметокситриазин-2-ил)окси] бензойной кислоты (0,9 г), солянокислый метоксиамин (0,68 г) и ацетат калия (0,8 г) прибавляют к 30 мл метанола и полученную смесь перемешивают в течение дня и ночи при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. После промывания экстракта водой промытый продукт сушат и упаривают с получением маслянистого вещества. В результате очистки указанного продукта методом колоночной хроматографии получают 0,47 г указанного соединения, т.пл. 131-135^оС с 48%-ным его выходом.

П р и м е р 10. Получение 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 1).

Сложный бензиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил-окси]-6-[1-(N-метокси- имино)этил] бензойной кислоты (соединение 4) (1,5 г), полученного по методике, описанной в примере 1, и 10% палладиевой черни (0,15 г) прибавляют к 50 мл метанола, а затем к полученной смеси прибавляют 83 мл водорода с перемешиванием при комнатной температуре. После завершения реакции палладиевую чернь отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый продукт очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексан/этилацетат. Получают 1,1 г целевого соединения, т.пл. 125-127^оС при 86%-ном его выходе.

П р и м е р 11. Получение этилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 15).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси]-6-[1-(N-метоксиимино)- этил] бензойной кислоты (2 г), полученный в примере 8, прибавляют к 50 мл диметилформамида и перемешивают до полного растворения при комнатной температуре. К полученному раствору прибавляют 0,23 г гидрида натрия, а затем после прекращения образования водорода добавляют 1 г бромистого этила. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при 60^оС. После этого реакционный раствор выливают в холодную воду и полученный в результате маслянистый продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Оставшийся маслянистый продукт очищают колоночной хроматографией при использовании в качестве проявляющего растворителя смеси гексан/изопропиловый эфир (10:1) с получением 1,5 г целевого соединения, т.пл. 65-68^оС при 69%-ном его выходе.

П р и м е р 12. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-[1-(N-этоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 11).

Метиловый эфир 2-ацетил-6-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты (1 г), солянокислый этоксиамин (1,18 г) и ацетат калия (1,18 г) прибавляют к 30 мл метанола, полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Затем реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют в этилацетате. Органический слой, образованный в результате этого, промывают вначале разбавленной соляной кислотой, а затем последовательно водным раствором бикарбоната натрия и водой. После просушивания и упаривания указанного органического слоя получают твердое вещество. Полученное твердое вещество промывают н-гексаном с получением целевого соединения, т. пл. 93-95^оС в виде бесцветных прозрачных кристаллов при выходе 67% П р и м е р 13. Получение метилового эфира 2 [1-(N-аллилоксиимино)этил] -6-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты (соединение 14).

Метиловый эфир 2-ацетил-6-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты (1 г) солянокислый аллилоксиамин (1 г) и ацетат калия (0,9 г) прибавляют к 30 мл метанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют в этилацетате. Полученный таким образом органический слой промывают бикарбонатом натрия и водой. Органический слой, промытый таким образом, затем сушат и упаривают. Оставшийся маслянистый продукт очищают методом колоночной хроматографии с получение 0,54 г целевого соединения (т.пл. 76-78^оС) в виде бесцветного прозрачного кристаллического вещества при выходе его 46% Сравнительный пример 5. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-пропионилбензойной кислоты (промежуточный продукт 17).

3-Гидрокси-2-метоксикарбонилпропио- фенона (0,78 г) и 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидин (0,85 г) растворяют в 60 мл диметилформамида. К полученному раствору прибавляют 0,15 г гидрида натрия (60%-ная масляная дисперсия) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, а затем прибавляют воду со льдом. Полученный реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным водным солевым раствором, а затем сушат ангидридом сульфата магния. После отгонки растворителя методом колоночной хроматографии и кристаллизации простым изопропиловым эфиром получают 0,92 г целевого соединения, т.пл. 120-122^оС при 71,3% -ном выходе.

П р и м е р 14. Получение метилового эфира 6-[1-(N-метоксиимино)пропил] -2 [(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)окси] бензойной кислоты (соединение 53).

Метиловый эфир 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-окси]-6-пропионилбензой-ной кислоты (0,62 г), солянокислый метоксиамин (0,45 г) и ацетат калия (0,53 г) прибавляют к 80 мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, а растворитель отгоняют. Затем к указанному продукту прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Далее продукт промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя, очистки смеси методом колоночной хроматографии и кристаллизации очищенного продукта смесью изопропиловый эфир/этилацетат получают 0,60 г целевого соединения, т.пл. 75-77^оС при 89,5%-ном выходе.

П р и м е р 15. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-N-формиламино-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 131).

Метиловый эфир 2-формиламино-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (10 г) прибавляют к раствору, содержащему 1,68 г гидрида натрия в 100 мл бензола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси прибавляют 8,7 г 2-метилсульфонил-4,6-диметоксипиримидина и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения реакционный раствор выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный в результате этого органический слой промывают водой, сушат и упаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией. В результате получают 8,3 г целевого соединения, т.пл. 147-149^оС при 54% -ном выходе.

П р и м е р 16. Получение метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-амино]-6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты (соединение 46).

Концентрированную соляную кислоту (1 мл) прибавляют к раствору, содержащему 1,34 г метилового эфира 2-[(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-N-формиламино] -6-[1-(N-метоксиимино)этил] бензойной кислоты в 50 мл метанола. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ноч