Производные бутеновой или пропеновой кислоты

Производные бутеновой или пропеновой кислоты

Реферат

 

Использование: в медицине, так как обладает сосудорасширяющимся действием и проявляет эффект понижения сердечного ритма. Сущность изобретения: продукт производные бутеновой или пропеновой кислоты формулы I G-C(R¹¹)=C(R¹²)-(CH₂)^-_m-C(X)-N(R²)-A-N(R³)-(CH₂)^-_m^J Соединения получают взаимодействием карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с соответствующим амином. 3 табл.

Изобретение относится к производным бутеновой или пропеновой кислоты, имеющим фенильное или гетероциклическое кольцо в омега-положении. Они полезны в качестве лекарственных средств, в особенности, оказывают превосходное коронарное сосудорасширяющее действие и проявляют эффект понижения сердечного ритма (частоты сердечных сокращений).

В странах Европы и Америки сердечно-сосудистые заболевания занимают главенствующее место в перечне смертельных исходов. В Японии, хотя в числе смертельных исходов высоко стоят цереброваскулярные заболевания (заболевания сосудов головного мозга), такие как цеpебpальная апоплексия (инфаркт головного мозга), в последнее время резко увеличилось число ишемической болезни сердца, так как жизненный ритм и привычки питания японцев приблизились к таковым европейцев и американцев.

Ишемическая болезнь сердца относится к ряду сердечных заболеваний, вызываемых тогда, когда доступ кислорода к сердечной мышце не может восполнить потребление кислорода миокардом. Характерные примеры этих заболеваний включают коронарный склероз, острый кардиальный инфаркт и пекторальная ангина. Хотя в настоящее время для лечения этих заболеваний обычно используются нитропрепараты, антагонисты кальция и -блокаторы, еще не найдено решительно эффективных лекарственных препаратов, так что весьма желательно разработать новые лекарства, более эффективные, чем известные препараты.

При данных обстоятельствах авторы изобретения попытались разработать новый тип лекарства для ишемической болезни сердца. В частности авторы в течение длительного времени исследовали и обнаружили соединение, которое обладает коронарным сосудорасширяющим эффектом и эффектом понижения частоты сердечных сокращений.

Изобретение представляет производные бутановой или пропеновой кислоты, имеющие формулу [1] и их фармакологически приемлемые соли G (CH₂)_m- - A (CHI (I) где I. G представляет собой R¹-фенил, R¹¹ и R¹² каждый представляет собой водород, m представляет число 1 и Х представляет собой кислород, CH CHCH₂-- - A - (CH₂)_n-I где R¹ представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и кислород, и который может быть сконденсирован с бензольным или азотсодержащим ядром R² и R³, является водородом, низшим алкилом, C₅-C₆-циклоалкилом, аллилом, или R² и R³ могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, возможно замещенную низшим алкилом, n 1-4, I представ- ляет собой пиридил или фенил формулы где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород, низший алкоксил, или два из R⁴, R⁵ и R⁶ могут образовывать С₁-С₂-алкилендиокси вместе с двумя соединениями соседними атомами углерода у фенила, или II. G представляет собой фенил формулы где R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой водород, низший алкил, низший алкоксил, галоген, циано, трифторметил, алканоиламино С₁-С₄, С₁-С₄-алкилсульфонил, нитро, гидроксил, С₁-С₄ алкилтио, карбамоил, NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ низший алкил или R¹⁵ и R¹⁶ могут образовывать циклическое кольцо вместе с кислородом между двумя соседними атомами углерода, R¹¹ и R¹² каждый представляет собой водород, циано, или галоген, m представляет собой нуль или 1, Х представляет кислород, R² и R³ каждый представляет водород, низший алкил, циклоалкил С₅-С₆ или низший алкенил, или R² и R³могут образовывать 6-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, с которым они связаны, или R² может образовывать 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо вместе с А и N. А представляет собой алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, n представляет целое число 1-4. I представляет собой пиридил или фенил формулы где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород или низший алкокси, или два из R⁴, R⁵ и R⁶ могут образовывать С₁-С₂ алкилендиокси вместе с двумя соседними атомами углерода у фенила, или I может образовывать 5-6-членное циклическое кольцо, имеющее азот, вместе с группой -(CH₂)_n или III. G означает группу формулы где R³¹ представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два азота или азот и серу, R² и R³ каждый представляет собой водород, низший алкил, или R³ может образовывать 5-6-членное гетероциклическое кольцо, включающее азот или азот и кислород, вместе с А и азотом, А представляет собой С₁-С₃ алкилен, который может быть замещен низшим алкилом или гидроксилом, W представляет собой серу или винилен (-С=С-), I представляет собой фенил, имеющий заместители R⁴, R⁵ и R⁶, которые представляют собой водород или низший алкокси, Х кислород, R¹¹ и R¹²-водород, n представляет собой целое число 1-4, m 0 или 1.

Фармакологически приемлемые соли согласно изобретению включают соли неорганической кислоты, такие как хлоргидраты, сульфаты, бромгидраты и фосфаты, и соли органических кислот, такие как формат, ацетат, трифторацетат, малеат, фумарат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат.

Хотя предлагаемое соединение имеет асимметричный атом углерода в зависимости от вида заместителя, присутствия в виде оптических изомеров, следует иметь в виду, что эти оптические изомеры охватываются объемом изобретения.

Предпочтительные соединения представлены группами I, II и III в зависимости от значения заместителя G в формуле I.

Группа I: (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эф- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид (E)-N-[3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид CH CHCH₂---(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил-N'-метил)амино)бутил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид CH CHCH₂-- -(CH₂)₂-- N (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4,5-триметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-имидазол-1-ил) фенил) 3 бутенамид CH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил]-4-(4-(3-пиридил) фенил-3-бутенамид.

CH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт-ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-пири-дил)фенил)-3-бутенамид NCH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-3-бутенамид NCH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил-3-бутенамид (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-бутенамид CH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид CH CHCH-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)-3-бутенамид CH CHCH₂-- -(CH₂)₃- (CH₂) (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)эт- ил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-(4-(1Н-пиридин-1-ил)-фенил)-3-бутенамид O Группа II: (E)-N-[3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил] -4-(4-фторфенил)-3-бутенамид.

(E)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)-пропил)- 3-(4-фторфенил)пропенамид. (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметокcифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил)-3- (4-цианофенил)пропенамид.

(E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил-4- (3,4-метилендиокси)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-цианофенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3,4-диметоксифенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил-4- (4-(диметиламино)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метилтио)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-хлорфенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-метоксифенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-)3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-ацетиламино)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-фторбензилиден-2-пирроидинон и (Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -3-(4-цианобензилиден)-2-пирролидинон.

Соединения группы II определяются соответственно следующими формулами FCH CH-CH₂-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ FCH CH-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ NCCH CH-CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ CH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ NCCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ CH₃OCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃--(CH₂)H₃ (CH₃)₃NCH CHCH₂_ CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ CH₃SCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ CH₃SCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ ClCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ CH₃CONHCH CH-CH₂CONH-(CH₂)₃-CH₂)H₃ ^(CH2⁾3^- Группа III: (E)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(2-пиразинил)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)-этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(4-(1,3-диазол-4-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(3-метил-1,3-диазол)-4-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)тиофен-5-ил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)пропил) -4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)-тиофен-5-ил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-пирролидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пирролидинилатил)-4- (4-1Н-имидазол-1-ил)фенил-3-бутенамид.

(Е)-N-(2-(N'-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-2-пиперидиноэтил)-4-(4- (1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

(Е)-N-(3-((N'-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-N'-метил)амино)-2- гидроксипропил)-4-(2-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид и (Е)-N-(1-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-4-пиперидинил)-4-(4-(1Н- имидазол-1-ил)фенил)-3-бутенамид.

Соединения группы III имеют соответственно следующие формулы CH CH-CH₂CONH -(CH₂)₃- (CH₂)H₃ ^CH-CH2^CONH CH CH-CH₂CONH -(CH₂)₃- (CH₂)H₃ ^CH-CH2^CONH CH CH-CH₃CONH ___ (CH₂)H₃ ^CH-CH2^CONH CH CH-CH₂CONH -(CH₂) CH CH-CH₃CONH __ (CH₂)H₃ ^CH-CH2^CONH CH CH-CH₂CONH -(CH₂) CH CH-CH₂CONH-CHCH₂- (CH₂) CH CHCHNH N (CH₂)H₃ Характерные способы получения предлагаемых соединений.

Способ получения 1: H где R¹, R², R³, n, A и I имеет каждый указанные значения.

А именно, целевое соединение (I) может быть получено с помощью взаимодействия карбоновой кислоты, представленной общей формулы (II), или ее реакционноспособного производного с аминовым соединением, представленным общей формулы (III), для осуществления амидирования.

Реакционноспособное производное соединение (II) включает ацил-галогениды, такие как ацилхлорид и ацилбромид, азиды кислоты, реакционноспособные сложные эфиры их с гидроксибензотриазолом или N-гидроксисукционимидом, симметрично ангидриды кислоты и смешанные кислые ангидриды их с алкилкарбоновой кислотой или п-толуолсульфокислотой.

Когда соединение (II) используется в виде свободной кислоты, предпочтительно осуществлять описанную реакцию в присутствии конденсирующего агента при охлаждении льдом или при температуре, дефлегмации при нагревании. Примеры конденсирующих агентов включают дициклогексилкарбодиимид, 1,1-карбонилдиимидазол, этилхлорформат, диэтилазодикарбоксилат и дипиридилдисульфид.

Реакция может осуществляться в воде или в инертном органическом растворителе при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) в молярных количествах, которые приблизительно равны друг другу, или одно из которых слегка больше, чем другое. Примеры инертных органических растворителей включают метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, этилацетат и aцетонитрил.

В зависимости от вида реакционноспособного производного, с точки зрения гладкости реакции благоприятно использовать основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия.

Температура реакции особенно не ограничивается, но изменяется в зависимости от вида реакционноспособного производного. Обычно реакция осуществляется при температуре от -20^оС до температуры кипения с обратным холодильником, в результате чего получается целевое соединение.

Соединение, представленное общей формулой (II), используемое в качестве исходного материала в изобретении, может быть получено, например, с помощью следующего процесса: R₁ H (IV) (V) (где Х азот галогена или метансульфониловая группа) Стадия 1 (VI) Стадия 2 (VI) CH CHCH₂-- OH (II) (В приведенных формулах R¹ имеет указанные значения, Ph представляет собой фенельную группу).

Стадия 1 На данной стадии соединение, представленное общей формулой (V), подвергается взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (IV), в присутствии медного катализатора, такого как медный порошок или окись меди, при нагревании для осуществления реакции Улльмана. Таким образом, получается соединение (VI). Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как нитробензол, диметилформамид или пиридин, или воды.

Альтернативно соединение, представленное общей формулой (VI), может быть получено с помощью взаимодействия соединения, представленного общей формулой (V), с солью соединения, представленного общей формулой (IV), с металлом, таким как литий, натрий или калий, и подвержения полученного промежуточного продукта реакции замещения или аналогичной. Данная реакция может осуществляться в отсутствие какого-либо растворителя или в присутствии инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, диоксан, простой эфир или тетрагидрофуран.

Стадия 2 Соединение, представленное общей формулой (VI), подвергается реакции с соединением, представленным общей формулой (VI), в присутствии трет-бутилатакалия, гидроокиси калия (едкого кали), каустической соды, метилата натрия, этилата натрия или гидрида натрия в подходящем растворителе при температуре -78^оС до комнатной температуры в соответствии с обычным процессом для получения соединения (II). Примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид.

Соединение, представленное общей формулой (VI), может быть также получено с помощью следующего процесса: CH (VII) (где Y обозначает атом галогена, R низшую алкильную или низшую алкиленовую группу) CH (VIII) _R1_{X (IX)} (где Х обозначает атом галогена) C ^{(X) (VI)} (в приведенных формулах R¹ указанные значения).

Соединение, представленное общей формулой (VII), подвергается взаимодействию с металлическим магнием при нагревании в растворителе, таком как простой эфир или тетрагидрофуран, если необходимо, в присутствии йода в качестве катализатора для получения реакции Гриньяра (VIII). Данный реактив Гриньяра подвергается взаимодействию с галогенидом, представленным формулой (IX), в присутствии металлического комплексного катализатора при комнатной температуре или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником согласно обычному процессу для получения соединения, представленного общей формулой (Х). Примеры катализатора включают бис-(1,3-дифенилфосфинопропин)никель (II) хлорид и тетракис(трифенилфосфин)палладий. Соединение, представленное общей формулой (Х), подвергается деацетализации кислотой для получения соединения (VI).

Соединение (III), используемое в качестве другого исходного вещества, может быть получено, например, с помощью следующих процессов: Процесс получения 1 I-(CH₂)_n-H (XI) Стадия 1 ю Стадия 2 I-(H₂) (X (где Z обозначает атом водорода или щелочной металл).

I-(CH₂)_n-A-N (XV) Cтадия 3 (III)' (соединение формулы III, где R² атом водорода).

Стадия 4 I-(CH₂)_n-A- (III) (в приведенных формулах R², R³, n, A и Y каждый имеет определенные значения.

Стадия 1.

На данной стадии соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XII), согласно обычному процессу для получения соединения (XIII).

Указанная реакция осуществляется в подходящем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при нагревании с получением соединения (XIII). Примеры растворителя включают бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диоксан и тетрагидрофуран.

Стадия 2.

Когда Y представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена или метансульфонилокси группа, соединение (XIII) подвергается взаимодействию с солью щелочного металла фталимида (XIV), такой как его калиевая или натриевая соль, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, для получения соединения (XV). С другой стороны, когда Y представляет собой защищенную гидроксильную группу, такую как тритилокси или трет-бутилдиметилсилокси группа, соединение (XIII) освобождается от защитной группы в соответствии с обычным методом и подвергается реакции Мицунобу с фталимидом, трифенилфосфином или диэтилазодикарбоксилатом, для получения соединения (XV). В данном случае предпочтительно использовать инертный растворитель, такой как диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил или тетрагидрофуран.

Стадия 3.

Соединение, представленное с формулой (XV), подвергается взаимодействию, например, с гидразинмоногидратом в органическом растворителе, таком как метанол или этанол, при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III') (соответствующего соединению формулы (III), в которой R² атом водорода).

Стадия 4.

Соединение, представленное формулой (III'), соответствующее соединению формулы (III), в которой R² атом водорода), подвергается реакции с альдегидом или кетоном в присутствии катализатора, только как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, в атмосфере водорода и для осуществления восстановительного аминирования. Таким образом получается соединение, представленное формулой (III).

Альдегид или кетон, используемый на данной стадии, включает ацетон, циклобутанон, циклопентанон и бензальдегид. На данной стадии может использоваться растворитель и примеры его включают метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и этилацетат.

Альтернативно соединение, представляемое формулой (III), может быть получено с помощью превращения соединения, представленного формулой (III'), в амид или карбомат данного соединения, например N-формил, N-ацетил, N-метоксикарбонил или N-этоксикарбонилпроизводное, согласно обычному процессу восстановления полученного амида или карбомата в присутствии металлгидридного комплекса, такого как литий, алюминий, гидрид или боран.

Данное восстановление может осуществляться в растворителе при комнатной или при повышенной температуре при нагревании с обратным холодильником, примеры растворителя включают простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликоль-диметиловый эфир.

Соединение (XV) может быть также получено с помощью следующего процесса: -()- I) где Hal атом галогена I-(CH₂)_n-A-N (XV) Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением (XVI) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (XV).

На данной стадии может использоваться подходящий растворитель, примеры его включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

Процесс получения 2.

Стадия 1 I-(CH₂)_n-H (XI) (XVII) I-(CH₂)_n-- CN (XVIII) (где R⁹, R¹⁰, R¹¹ каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу) Стадия 2 (III') (соответствующее соединение формулы (III), в которой R² атом водорода).

Стадия 1.

Соединение, представленное формулой (XI), подвергается реакции с соединением, представленным формулой (XVII) в отсутствие растворителя или в присутствии растворителя, такого как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, простой эфир, тетрагидрофуран, метанол или этанол, при нагревании или при кипячении с обратным холодильником для получения соединения (XVIII).

Стадия 2.

Соединение, представленное формулой (XVIII), гидрируется в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, окись платины или никель Ренея, для получения соединения, представленного формулой (III). Гидрирование осуществляется в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид или этилацетат, при обычном или при повышенном давлении, при обычной или повышенной температуре.

Процесс получения 3.

I-(CH₂)n-X (XIX) (где Х удаляемая группа, такая как атом галогена, или метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группа) H- A (XX) _{A -} (III) Соединение, представленное формулой (XIX), подвергается взаимодействию с соединением (ХХ) в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, каустическая сода, триэтиламин или диизопропилэтиламин, при комнатной или при повышенной температуре, или при нагревании с обратным холодильником для получения соединения (III). В данном процессе может использоваться подходящий растворитель, примеры растворителя включают диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид и ацетонитрил.

G (H₂)_m- OH (II) H - A - CH₂)_m-I (III) G (CH₂)_m- - A - (CH₂)_n-I (I) где R¹, R², R³, R⁴, X, m, G, A и I в каждой из формул имеют указанные значения.

Целевое соединение (I) может быть получено с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее реакционноспособного производного аминосоединением, представленным общей формулой (III). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфиры с галоидангидридомкислоты, таким как хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты, азидом кислоты, N-гидроксибензотриазол или гидроксиянтарный имид, смешанный ангидрид кислоты с симметричным ангидридом кислоты, алкилугольная кислота, толуолсульфокислота или сложный эфир фосфорной кислоты и др. Когда в качестве соединения (II) используется свободная карбоновая кислота, предпочтительно проводить реакцию в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, хлорформат, диэтилазодикарбоксилат, дипиридилсульфид и др. при охлаждении льдом или при нагревании с обратным холодильником. Реакция осуществляется при использовании соединения (II) или его реакционноспособного производного и соединения (III) по существу в эквимолярном соотношении или при слегка избыточном молярном отношении одного из них в растворителе, таком как вода или органический растворитель, инертный по отношению к реакции, например метанол, этанол, пиридин, тетрагидрофуран, диоксан, простой эфир, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, диметилформамид, метиленхлорид, этилацетат и ацетонитрил. В зависимости от вида реакционноспособного производного иногда может быть благоприятным добавлять основание, такое как диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N,N-диметиланилин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия или гидроокись натрия, ввиду гладкости протекания реакции. Температура реакции варьируется в зависимости от вида реакционноспособного производного и не имеет особых ограничений, и целевое соединение может обычно получаться с помощью реакции при температуре от -20^оС до температуры кипения с обратным холодильником при нагревании.

Способ III: Соединение (I) может также получаться с помощью следующего способа: G (CH₂)_m- OH (II) Первая стадия H- A Y (IV) (где Y представляет отщепляющуюся группу, такую как атом галогена, метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси) G (CH₂)_m- - A Y (V) Вторая стадия H- (CH₂)_m-I (VI) G (CH₂)_m- - A - (CH₂)_n-I (I) где R¹, R², R³, R⁴, X, m, n, G, A, I в каждой из формул имеют указанные значения.

Первая стадия.

На данной стадии соединение (V) образуется с помощью амидирования карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты, представленной общей формулой (II), или ее ракционноспособного производного с помощью реакции с аминосоединением, представленным общей формулой (IV). В качестве реакционноспособного производного соединения (II) могут быть упомянуты активные сложные эфи