Композиция для замедления роста культурных растений

Композиция для замедления роста культурных растений

Реферат

 

Использование: сельское хозяйство. Сущность изобретения: композиция, содержащая 1 80 мас. активного соединения-Е-изомера 1-фенил(замещенный или незамещенный)-2-(1,2,4-триазолил-1)-пропена ф-лы 1, где R₂-C₃-C₆ алкил, циклопропил, метилциклопропил, R₃ галоген, C₁-C₄ алкил, трифторметил, C₁-C₂ алкоксил, фенил, циан, фенокси- или нитрогруппа, n 0 3, или его соли, и остальное целевые добавки. Структура соединения ф-лы 1 4 з.п.ф-лы, 11 табл.

Предметом изобретения является геометрический изомер Е формы (соединение, определяемое как I А изомер в приводимом ниже описании) триазольного соединения, представленного формулой (I) CR₂ (I) в которой R₁ представляет атом водорода, С₁-С₄ алкильную, С₃-С₄алкенильную или 2-пропильную группу, R₂ представляет С₁-С₆ алкильную, циклопропильную или 1-метилциклопропильную группу, элемент R₃, который может иметь одинаковые или различные значения, представляет атом галогена, С₁-С₄ алкильную группу, галоидзамещенную С₁-С₃ алкильную группу, С₁-С₄ алкокси, фенокси, фенильную циано или нитрогруппу, и является целым числом от 0 до 3, и термин: "галоген" означает атомы хлора, брома и фтора, его соли, способ его получения и фунгицид, гербицид и/или регулятор роста растений для применения в сельском хозяйстве, и садоводстве, содержащий указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Каждое триазольное соединение формулы (1) имеет две геометрические изомерные формы, z-форму и Е-форму, представленные формулами C C (III) Эти два изомера отличаются друг от друга температурой плавления, спектром ядерного магнитного резонанса или газовой хроматографией, но различие между ними можно более широко и ясно охарактеризовать исходным материалом, триазольным соединением формулы (II) C-R₂ (II) в которой R₂, R₃ и n имеют указанные выше значения.

Триазольное соединение формулы (I) получают путем восстановления триазольного соединения формулы (II) с образованием триазольного соединения формулы (I) C C где R₁ является атомом водорода, с последующей этерификацией полученного соединения: C-R₂ C где R₁, R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения.

Отсюда один из двух геометрических изомеров триазольного соединения (II), одефиновый протон которого появляется в более сильном магнитном поле спектра ЯМР в дейтерохлороформе, определяется как II-A изомер, а другой, олефиновый протон которого появляется в менее сильном магнитном поле спектра ЯМР в дейтрохлороформе, определяется как изомер II-B.

Эти связи проиллюстрированы ниже C C Соединения II-B опиcаны в опубликованной, еще не прошедшей экспертизу японской патентной заявке N 130661/1978 и соединения I-B описаны в опубликованной нерассмотренной (выложенной) японской патентной заявке N 41875/1979 (бельгийский патент N 870243).

Далее, соединение (I), в котором R₁ является атомом водорода, полученное при восстановлении изомера II-А, определяют как I'-А изомер, соединение (I), в котором R₁ является указанным заместителем, отличным от атома водорода, полученное при этерификации изомера I'-А определяют как изомер I''-А, при этом и I'-А изомер и I''-А изомер определяют обычно как I-А изомер. Соответствующие соединения, полученные из II-В изомера аналогичным образом определены как I'-В изомер, I''-В изомер и I-В изомер соответственно. Изобретение относится к I-А изомеру и II-А изомеру, который является промежуточным для I-А изомера.

До их пор было получено большое количество синтетических органических соединений, которые внесли большой вклад как сельскохозяйственные химикалии для сельскохозяйственных и садоводческих культур за счет их активности против заболеваний и вредителей, наносящих вред этим культурам. Однако, известен тот факт, что еще остается переменным значительное количество проблем, требующих своего решения. Эти проблемы иногда разрешаются, например, за счет создания новых и более желательных пестицидов, или можно считать, что их можно также решить, исследуя обычные пестициды для установления подходящих форм применения сельскохозяйственных химикалиев.

Существует немало синтетических органических соединений, которые могут также присутствовать в виде геометрических или оптических изомеров. На практике существует много случаев, в которых пестициды, содержащие эти изомеры используют на практике как сельскохозяйственные химикалии. Хорошо известно не только для сельскохозяйственных химикалиев, но также и во многих других областях, что среди многих ингредиентов, имеющих изомерные формы, наблюдаются различия в биологической активности. В настоящее время серьезное значение приобретает проблема загрязнения окружающей среды в области сельского хозяйства и садоводства, и важно ослабить эту проблему, используя один из двух изомеров, который проявляет более сильную активность. Кроме того, здесь необходимо учесть больший экономический эффект от получения этого соединения, а также при практическом применении в качестве ядохимикатов. Поэтому с этой точки зрения можно считать благоприятным факт создания изомера, обладающего более сильной активностью.

Исходя из этого изобретения провели дальнейшее исследование соединений, уже найденных ими (заявка на открытый патент Японии/Кокаи N 130661/1978, патент Бельгии N 870248 и патент Великобритании N 2004276). В результате этого было установлено, что настоящие изобретения, определяемые как I-А изомер (т. е. Е-форма), а именно один из двух геометрических изомеров триазольного соединения, представленного формулой (I), обладает более высокой фунгицидной активностью в более широком диапазоне болезней растений, а также более высоким гербицидным действием и более сильным действием, регулирующим рост растений по сравнению с соединениями, определяемыми как I-В изомер (т.е. Z -форма), другими словами, они обладают великолепными свойствами в качестве ядохимикатов.

Поэтому этим изобретением предусматривается геометрический изомер или его соль в Е-форме, имеющий формулу C C в которой R₁ представляет атом водорода, С₁-С₄-алкильную, С₃-С₄алкенильную или 2-пропинильную группу, R₂ представляет С₁-С₆ алкильную, циклопропильную или 1-метилциклопропильную группу, элемент R₃, который может иметь одинаковые или различные значения, представляет атом галогена, С₁-С₄ алкильную группу, галоидзамещенную С₁-С₃ алкильную группу, С₁-С₄ алкокси, фенокси, фенильную, циано- или нитрогруппу, и n является целым числом от 0 до 3, или его соль.

Существует также много хорошо известных триазольных соединений, описанных в патенте Великобритании N 1364619, патенте Бельгии N 345433, патентах Западной Германии N 2610022, 2654890 и 2734426, а также патенте США N 4086351. Однако отличительной особенностью изобретения является то, что получена следующая новая информация: один из двух геометрических изомеров триазольного соединения (I) отличающийся тем, что имеет и (1) двойную связь (бензилиденовая группировка) и (2) гидроксильную группу или ее простые эфиры.

H обладает гораздо более сильными характеристиками в качестве сельскохозяйственных химикалиев по сравнению с другими геометрическими изомерами. В этом плане соединения настоящего изобретения имеют структурные характеристики, отличающиеся от характеристик указанных ранее хорошо известных соединений, и, кроме того, они обладают гораздо более ценными свойствами, по сравнению с хорошо известными соединениями. Соответственно оригинальность настоящего изобретения такова, что она никак не следовала из известного ранее уровня знаний.

В качестве заболеваний, против которых соединения настоящего изобретения (1-А) (изомер) обладают высокой защитной активностью, можно привести пирикуляриоз риса (pyricularia oryzae), гниль оболочи риса (pellicularia sasakii), рак яблок (valsa mali), цветочная гниль яблок (Sclirotinia mali), мучнистая роса яблок (podosphaera lencotricha), парша яблони (venturia inaegualis), пятнистость яблок (Mucosphaerella ponni), пятнистость листьев у яблони (Alternaria mali), черная пятнистость груши (Alternaria kikuchiana), мучнистая роса груши (phyllactinia pyri), ржавчина груши (Gymnosporangium haralanun), парша груши (venturia Rashicola), меланрз цитрусовых (Duaporthe citri), парша цитрусовых (Elsinol fawсetti), обычная зеленая плесень цитрусовых плодов (penicillium otigitatum), синяя плесень апельсинов (penicillium italicum), коричневая гниль персиков (selerotinia cinerea), антракоз винограда (Elsinoe ampelina), гниль спелого винограда (Glomerella cingulata), серая гиль винограда (Botrytiv cinerea), мучнистая роса винограда (Uncinula necator), ржавчина винограда (phakopsora avupelopsidis), ржавчина верхушек овса (puccinia coronota), мучнистая роса ячмена (Erysiphe graminis), пятнистость листьев ячменя (Phynchosporium secalis), полосатость ячменя (Helminthosporium gramineum), рыхлая головня ячменя (ustilago huda), твердая головня ячменя (ustilago hordei), снежная гниль ячменя (Typhula incarnata), стеблевая ржавчина ячменя (puccinia graminis), листовая ржавчина пшеницы (puccinia recondita), рыхлая головня пшеницы (ustilago tritici), твердая головня пшеницы (Tilletia caries), пятнистость листьев пшеницы (Septoria tritici), пятнистость колосков пшеницы (Septoria nadorum), желтая ржавчина пшеницы (puccinia striiformis), стеблевая ржавчина пшеницы (puccinia graminis), мучнистая роса пшеницы (Erysiphe graminis), мучнистая роса огурцов (Sphaerotheca fuliginea), серная гниль огурцов (Borytis cinerea), гуммозная стеблевая гниль огурцов (Mycosphaerella melonis), гниль семянки огурцов (Sclerotinia sclerotiorum), антракоз огурцов (Colletotrichum aegenarium), лиственная гниль томатов (Cladosporium fulvum), мучнистая роса томатов (Erysiphe cichora cearum), ранняя гниль томатов (Alternaria solahi), серая гниль баклажан (Botrytis cinirea), мутовчатое увядание баклажан (verticillium albo-atrum), мучнистая роса баклажан (Erysiphe cichoracearum), мучнистая роса душистого перца (Levcillula tanrica), серая гниль земляники (Botrytis cinirea), мучнистая роса земляники (Sphaerotheca humuli), коричневая пятнистость табака (Alternaria longipes), мучнистая роса табака (Erysiphe cichoraccarum), пятнистость листьев свеклы (cercospora Beticola), пятнистость листьев зеленого горошка (cercospora personata), коричневая пятнистость листьев горошка (сercospora arachilicola) и тому подобное.

При дальнейших исследованиях противомикробной активности соединений настоящего изобретения, I-А изомера, стало очевидно, что соединения настоящего изобретения имеют также противомикробную активность против Trichophyron rubrum. Таким образом, было обнаружено, что имеется возможность использовать соединения настоящего изобретения в качестве фунгицида для медицинских целей.

Далее соединения изобретения, I-А изомер, можно также использовать в качестве регуляторов роста растений, применяемых для контроля роста полезных растений. Так, например, их можно использовать для предотвращения веретенообразного роста риса, пшеницы, дерна, деревьев для изгородей и фруктовых деревьев, а также для получения карликовых форм садовых растений, например, горшковых хризантем.

При выращивания риса и пшеницы серьезную проблему часто представляют полегание риса и пшеницы за счет внесения большего чем нужно количества удобрений или сильного ветра. Внесение же соединений настоящего изобретения в нужный момент является эффективным для контроля веса риса и пшеницы и предотвращения их полегания.

При выращивании горшечной культуры хризантем внесение соединений настоящего изобретения является полезным для повышения коммерческой ценности хризантем, так как они могут привести к укорочению длины стебля без вредного воздействия на цветы.

Соединения изобретения I-А изомеры, обладают высокой гербицидной активностью против травянистых полевых сорняков, таких, как просо петушье (Echinochloa crus-galli) высокая росичка (Digitaria sanguinalis) и щетинник зеленый (Setaria viridis), таких широколиственных полевых сорняков как зонтичные растения (Cyperus difformis Z.), марь красная (Amaranthus retroflexus), обычная марь белая (Chenopodium album), портулак огородный (portulaca oleracea) и звездачатка (Stellaria media), и таких однолетних и многолетних сорняков и болотистых поляк, как просо петушье (Echinoehloa crus-galli), лютик (Monochoria viaginalis), ротала ветвистая (Rotala oudica Koehue) (Dopatrium junceum Bulrush sp/ Seirpus jumcoides var Hotarui ohwi) и Sliuder spikerush (Ellocharis acicularis).

Если соединения изобретения вносят на поля, то они также хороши со следующих точек зрения, они обладают высокой гербицидной активностью против основных полевых сорняков, они обладают активностью как при обработке почвы до прорастания сорняков, так и при обработке листвы в начальной фазе роста, и кроме того, их можно наносить, не опасаясь нанести вред основным культурам (например рису, хлопку, сое, кукурузе, гороху, подсолнечнику, свекле), а также овощным культурам (например, латуку, редису, томатам). Если соединения изобретения наносят на болотистые поля они также демонстрируют высокую гербицидную активность против основных сорняков либо при обработке до прорастания либо при обработке листвы в начальной фазе роста, а кроме того, они совершенно безопасны для растений риса.

Далее соединения изобретения чрезвычайно полезны в качестве гербицидов не только для рисовых полей, но также для различных злаков, овощей, плодовых садов, торфяников, пастбищ, чайных плантаций, щелковичных плантаций, каучуковых плантаций, лесов и некультивируемых земельных участков.

Далее стало очевидным, что соединения изобретения характеризуются высокой безопасностью для млекопитающих и рыб, и, кроме того, их можно использовать на практике, не причиняя вреда полезным сельскохозяйственным культурам.

Триазольные соединения II-А, промежуточные для получения соединений изобретения I-А, также обладают фунгицидной активностью против различных патогенов, наносящих вред сельскому хозяйству, а также гербицидной активностью и действием в качестве регуляторов роста растений. Однако имеет место тот факт, что соединение настоящего изобретения I-А обладает гораздо более высокой активностью против широкого круга патогенов растений также, как и гораздо более высокой гербицидной активностью и активностью в качестве регуляторов роста растений, нежели соединения II-А.

Более конкретно способы получения соединений изобретения будут описаны далее.

Способ А.

Восстановление тетразольного соединения II (R₃) где R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения. Изомер I'-А получают, восстанавливая изомер II-А в подходящем растворителе металлогидридным комплексом (например, литийалюминийгидридом, натрийборгидридом) или алкоголятом алюминия (например, изопропилатом алюминия).

II-А изомер, подлежащий восстановлению, можно получить в чистом виде, например, осуществляя фракционую кристаллизацию или хроматографируя на колонке смесь геометрических изомеров триазольного соединения (II), полученного в соответствии со следующей схемой реакции. Изомер II-А можно также легко получить с хорошим выходом, например, облучая смесь ультрафиолетовыми лучами для проведения фотоизомеризации. Более детальные разъяснения будут приведены далее относительоно способа С и D.

CHO +-R ₂ C-R где R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения.

Растворители, которые можно использовать при восстановлении металлогидридным комплексом, включают, например, простые эфиры (например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран) и спирты (например метанол, этанол, изопропанол). Если в качестве металлогидридного комплекса используют натрийборгидрид, то реакцию осуществляют добавляя в растворитель 1 моль II-А изомера и от 0,25 до 2 молей натрийборгидрида. Температуру реакции поддерживают предпочтительно, в интервале от 0^оС до комнатной температуры. Используемые растворители включают например, простые эфиры (например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран), и спирты (например этанол, метанол, изопропанол). Если в качестве металлогидридного комплекса используют литийалюминий гидрид, то реакцию осуществляют, растворяя литийалюминийгидрид в количестве от 0,25 до 0,8 моля в расчете на II-А изомер в растворителе, и, добавляя полученный раствор к раствору изомера в том же самом растворителе. Температуру реакции поддерживают, предпочтительно в интервале от -60 до 70^оС. Используемые растворители включают простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран). После завершения реакции воду или разбавленную водой кислоту добавляют к реакционному раствору, и после нейтрализации щелочью в случае необходимости, высадившиеся кристаллы собирают фильтрованием или экстрагированием органическим растворителем, умеренно растворимым в воде. Последующую обработку проводят обычными способами.

Если в качестве восстанавливающего агента используют изопропилат алюминия, то предпочтительно использовать такие растворители, как спирты (например, изопропанол) или ароматические углеводороды (например, бензол). Обычно дают возможность 1 молю II-А изомера взаимодействовать с 1-2 молями изопропилата алюминия при температуре между комнатной температурой и 100^оС. Полученное соединение алюминия разлагают разбавленой серной кислотой или водным раствором гидроокиси натрия, после чего экстрагируют органическим растворителем, умеренно растворимым в воде. Последующую обработку проводят обычными способами.

Соли I'-А изомера относятся к солям, полученным из растительно- и физиологически приемлемых кислот, например галоидводородных кислот (например бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты), карбоновых кислот (например уксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты), сульфокислоты (например паратолуолсульфокислоты, метансульфокислоты), азотной кислоты, серной кислоты, и фосфорной кислоты. В случае необходимости эти соли получают обычными способами.

Способ В.

Этерификация I'-А изомера CR₂ где R₁, R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения.

Соединения настоящего изобретения, I'-А изомеры, получают при взаимодействии I'-А изомеров с реакционноспособным С₁-С₄-алкильным, С₃-С₄ алкенильным или 2-пропинильным производным в подходящем растворителе в присутствии основания. Реакционноспособные производные включают, например, алкил-алкенил- или алкинил-галоиды (например метилиодид, аллилбромид, пропаргилбромид), сульфаты (например диметилсульфат, диэтилсульфат) и сульфонаты (например паратолуолсульфонат, нафталинсульфонат). Растворители включают, например, общие инертные органические растворители, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, ксилол, и диметилформамид. Эту реакцию можно проводить в присутствии воды, используя катализатор переноса фазы, известный как эксельратор реакции (например триэтилбензиламмонийхлорид, триметилбензиламмонийбромид). Основания включают, например, подходящие сильные основания (например гидриды щелочных металлов, такие как натрийгидрид, амиды щелочных металлов, например натрийамид), карбонаты (например карбонат натрия, карбонат калия) и гидрокиси щелочных металлов (например гидроокись калия, гидрокись натрия).

Эту реакцию осуществляют, смешивая I'-А изомер, реакционноспособное, С₁-С₄ алкил, С₃-С₄ алкенил или 2-пропинил-производное и основание предпочтительно в эквимолярном соотношении в подходящем растворителе. Реакцию проводят в интервале температур от 0 до 100^оС и предпочтительно от 20 до 60^оС. I'-А изомер с подходящим сильным основанием (например, гидридами щелочных металлов, амидами щелочных металлов) в инертном растворителе, а затем полученную соль щелочного металла подвергают взаимодействию с реакционноспособным С₁-С₄ -алкил, С₃-С₄-алкенил, или 2-пропинилпроизводным.

В некоторых случаях для выделения соединений изобретения I''-А может быть желательный следующий путь: реакционную смесь выделяют из растворителя путем выпаривания, воду и органический растворитель, умеренно растворимый в воде, добавляют к остатку, органический слой после экстрагирования выделяют и затем очищают обычными способами.

Соли I''-А изомера относятся к тем солям, которые получены с помощью физиологически приемлемых кислот, таких как, например, галоидоводородные кислоты (например бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, йодистоводородная кислота), карбоновые кислоты (например уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота), сульфоновые кислоты (например паратолуолсульфокислота, метансульфоновая кислота), азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. В случае необходимости, эти кислоты получают обычными способами.

Более подробно изобретение будет проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры.

Если нет других указаний, то в ЯМР-спектрах в примерах указаны значения для дейтерохлороформа в качестве растворителя и тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.

П р и м е р 1. Синтез I'-А изомера 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил- 2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-пентен-3-ола (соединение N 1) по способу А. II-А изомер (2,9 г, 0,01 моля, т.пл. 108-109^оС).

1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2)1,2,4- триазол-1-ил) 1-пентен-3-она (соединение I') растворили в метаноле (50 мл). К этому добавили натрийборгидрид (0,38 г, 0,01 моля), причем температуру реакции поддерживали при 20^оС, или менее, охлаждая льдом. Реакционную смесь выдерживали при 20^оС в течение 3 ч, а затем разложили, добавив воду (100 мл) и уксусную кислоту (1 мл). Органический слой экстрагировали этилацетатом (100 мл), полученный экстракт промыли 5% -ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удалили при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовали из изопропанола до получения 2,0 г (выход 69%) I'-А изомера, точка плавления которого 153-155^оС. Элементный анализ и полученный спектр ЯМР этого соединения приведены ниже.

Элементный анализ: Рассчитано С, Н, N, Cl, для C₁₅H₁₈N₃OCl 61,74 6,23 14,40 12,15 Найдено 61,82 6,33 14,38 12,15 Спектр ЯМР: 8,52 (1Н, с, триазольный протон) 7.98 (1Н, с, триазольный протон) 7,30 (4Н, с, фенильный протон) 6,91 (1Н, с, олефиновый протон) 4,56 (2Н, широкий синглет, гидроксильный протон и протон метина содержащего ОН группу) 0,66 (9Н, с, бутильный протон) Сравнительный пример 1. Синтез 1'-В-изомера 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2(1,2,4-триазол-1-ил)-1-пентен-3-ола (соединение N 1).

II-В изомер (2,9 г 0,01 моля, т.пл. 78-79^оС) 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2)(1,2,4-триазол-1-ил)-1-пентен-3-она (соединение N 1') растворили в метаноле (50 мл). Этот изомер оставили реагировать с натрийборгидридом, а затем обработали таким же способом, что и в примере 1. Полученный остаток перекристаллизовали из смеси 1:10 четыреххлористого углерода и н-гексана до получения 2,2 г (выход 76%) I'-В изомера (т.пл. 116-117^оС) соединения N 1. Элементный анализ и спектр ЯМР этого соединения приведены далее.

Элементный анализ: C, H, N, Cl, Рассчитано 61,74 6,28 14,40 12,15 для C₁₅H₁₈N₃OCl Найдено 61,80 6,25 14,52 12,09 Спектр ЯМР 7,92 (с, триазольный протон) 7,77 (1Н, с, триазольный протон) 7,05 (2Н, д, фенильный протон j 9 Гц) 6,58 (2Н, д, фенильный протон j 9 Гц) 6,66 (1Н, с, олефиновый протон) 4,28 (1Н, д, метиловый протон, несущий ОН группу, j 6 Гц) 3,21 (1Н, д, гидроксильный протон, j6 Гц) 0,80 (9Н, с, бутильный протон).

П р и м е р 2. Синтез I'-А изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропен-1-ола (соединение N 30) по способу А.

II-А изомер (2,9 г, 0,01 моля, т.пл. 89-92^оС) 3-(4-хлорфенил)-1-метилциклопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-2- пропен-1-она (соединение 29'). Охарактеризованный по спектру ЯМР, описанному далее, растворили в метаноле (50 мл), натрийборгидрид (0,33 г 0,01 моля) добавили к этому, причем температуру реакции поддерживали 20^оС или ниже, охлаждая льдом. Температуру реакции поддерживали при 20^оС в течение 3 ч, а затем разлагали, добавив воду (100 мл) и уксусную кислоту (2 мл). Органический слой экстрагировали хлороформом (100 мл), экстракт промыли 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и высушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный осадок перекристаллизовали из смеси четыреххлористого углерода и н-гексана (1:1) 5 мл (до получения 2,4 г) выход 85% указанного в заглавии соединения.

ЯМР-спектр исходного материала II-А изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-2- пропен-1-она.

8,28 (1Н, с, триазольный протон) 8,07 (1Н, с, триазольный протон) 7,32 (4Н, с, фенильный протон) 7,19 (1Н, с, олефиновый протон) 1,45-1,15 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы) 1,25 (3Н, с, метильный протон) 0,99-0,75 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы) Сравнительный пример 2. Синтез I'-В изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциелопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-2 -пропан-1-ола (соединение N 30).

II-В изомер (2 г, 0,007 моля, т.пл. 74-75оС (3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропен-1-она (соединение N 29), характеризующейся спектром ЯМР, приведенным далее, восстановили таким же способом, что и в примере 2, натрийборгидридом (0,27 г, 0,007 моля) в метаноле (50 мл). Таким образом получили 1,7 г (выход 85%) соединения, указанного в заглавии. Спектр ЯМР исходного материала, II-В изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-(1,2,4-триазол-1 -ил) -2-пропен-1-она: 8,12 (2Н, с, триазольный протон) 8,03 (1Н, с, триазольный протон) 7,55 (1Н, олефиновый протон) 7,21 (2Н, д, фенильный протон j 8 Гц) 6,81 (2Н, д, фенильный протон j 8 Гц) 1,50-1,25 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы) 1,28 (3Н, с, метильный протон) 0,90-0,65 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы).

П р и м е р 8. Синтез I''-А изомера 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-3-метоси-2)-1.2.4-триазол-1-ил)- пентил (соединение N 35) по способу В.

I'-А изомер (2 г) 1-пара-хлорфенил-4,4-диметил-2(1,2,4-триазол-1- ил)-1-пентен-3-ол (соединение N 1) растворили в диметилформамиде (20 см3) и к нему добавили 65%-ный натрийгидрид в масле (0,26 г). После перемешивания в течение 1 при комнатной температуре, реакционную смесь охладили до 10оС и добавили метилиодид (1 г). После выстаивания при комнатной температуре в течение 20 ч растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагировали, добавив ледяную воду (100 г) и хлороформ (100 см3). Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удалили пониженном давлении. Полученный маслянисты неочищенный продукт очистили на хроматографической колонке на силикагеле (ацетон н-гексан 1:10), и далее перекристаллизовали из смеси четыреххлористого углерода и н-гексана (1:2) до получения 1,6 г указанного в заглавии соединения (т.пл. 63-66оС).

0,99-0,75 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы) Сравнительный пример 2. Синтез I'-В изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциелопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-2 -пропан-1-ола (соединение N 30).

II-В изомер (2 г, 0,007 моля, т.пл. 74-75^оС) 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропен-1-она (соединение N 29'), характеризующийся спектром ЯМР, приведенным далее, восстановили таким же способом, что и в примере 2, натрийборгидридом (0,27 г, 0,007 моля) в метаноле (50 мл). Таким образом получили 1,7 г (выход 85%) соединения, указанного в заглавии. Спектр ЯМР исходного материала, II-В изомера 3-(4-хлорфенил)-1-(1-метилциклопропил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил) -2-пропен-1-она: 8,12 (2Н, с, триазольный протон) 8,03 (1Н, с, триазольный протон) 7,55 (1Н, с, олефиновый протон) 7,21 (2Н, д, фенильный протон j 8 Гц) 6,81 (2Н, д, фенильный протон j 8 Гц) 1,50-1,25 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы) 1,28 (3Н, с, метильный протон) 0,90-0,65 (2Н, м, метиленовый протон циклопропильной группы).

П р и м е р 3. Синтез I''-А изомера 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-3-метокси-2)-1, 2.4-триазол-1-ил)- пентил (соединение N 35) по способу В.

I'-А изомер (2 г) 1-пара-хлорфенил-4,4-диметил-2(1,2,4-триазол-1- ил)-1-пентен-3-ол (соединение N 1) растворили в диметилформамиде (20 см³) и к нему добавили 65%-ный натрийгидрид в масле (0,26 г). После перемешивания в течение 1 при комнатной температуре, реакционную смесь охладили до 10^оС и добавили метилиодид (1 г). После выстаивания при комнатной температуре в течение 20 ч растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагировали, добавив ледяную воду (100 г) и хлороформ (100 см³). Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный маслянистый неочищенный продукт очистили на хроматографической колонке на силикагеле (ацетон н-гексан 1:10), и далее перекристаллизовали из смеси четыреххлористого углерода и н-гексана (1:2) до получения 1,6 г указанного в заглавии соединения (т.пл. 63-66^оС).

Сравнительный пример 3. Синтез I''-В изомера 1-пара-хлорфенил-4,4-диметил-3-метокси-2-(1,2,4-триазол) -1-или-1-пентена (соединение N 35) I'-В изомер (2 г) 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2(1,2,4- триазол-1-ил)-пентен-3-ола (соединение N 1) растворили в диметилформамиде (20 см) и к нему добавили 65% -ный натрийгидрид (0,26 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь охладили до 10^оС и добавили 1 г метилиодида. Реакционную смесь выдерживали при 10^оС в течение 1 ч, а затем оставили выстаиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Диметилформамид удалили при пониженном давлении, и полученный остаток экстрагировали, добавив ледяную воду (100 г) и хлороформ (100 см³). Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный в результате неочищенный продукт очистили на хроматографической колонке на силикагеле (ацетон) н-гексана (1:10) до получения 1,0 г соединения, указанного в заглавии, в виде маслянистого продукта.

Показатель преломления n_D²⁷ 1,5435.

Рассчитано С, H, N, Cl, 62,90 6,60 13,77 11,50 для C₁₆H₂₀N₃ClO Найдено 62,84 6,59 13,74 11,59 Соединения настоящего изобретения (I-А изомеры) полученные по способам А и В приведены в табл.1. Для сравнения рядом приведены данные для I-В изомеров. Если нет других указаний, спектры ЯМР в таблице приведены в значениях для CDCl₃ в качестве растворителя и тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. I'-А изомер и I''-А изомер обычно называют А I-А изомером, а I'-В изомер также обычно называют I-В изомером. Это общее обозначение также используется в тестовых примерах приводимых далее.

Далее приводится объяснение для получения II-А изомера триазольного соединения (II), которое является исходным материалом для I'-А изомера триазольного соединения (I).

Способ С Изомеризация II-В изомера или смеси II-В и II-А изомеров триазольного соединения (II): где R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения.

II-А изомер можно получить, облучая II-В изомер или смесь II-В и II-А изомеров УФ-лампами или ксеноновыми лампами, или экспериментально флюресцентными лампами или солнечными лучами, в растворителе, инертном по отношению к этим лучам. В качестве обычно используемого растворителя можно указать, например, спирты (например метанол, этанол, попанол); простые эфиры (например тетрагидрофуран, диоксан), кетоны (например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон), алифатические углеводороды (например гексан, циклогексан, петролейный эфир) и ароматические углеводороды (например бензол, толуол, ксилол). Реакцию можно проводить при температурах, при которых обычно протекает фотоизомеризация, однако предпочтительными на практике являются температуры между 0 и 100^оС. Естественно реакцию можно проводить, добавляя сенсибилизатор, используемый в обычных фотореакциях, например фенилкетоны, такие как ацетофенон и пропилфенон, однако преимущество это дает небольшое.

Далее будет проиллюстрирован способ получения триазольного соединения, представленного формулой (II) Способ Д.

Получение смеси геометрических изомеров триазольного соединения (II) и каждого из изомеров (II-В и II-А) CHO --R₂ C-R₂ где R₂, R₃ и n имеют указанные ранее значения.

Триазольное соединение (II) получают, подвергая взаимодействию 1 моль кетона формулы (IV) с 1-2 молями бензальдегида формулы (III) в подходящем растворителе в присутствии основного катализатора. Основные катализаторы включают, например гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов (например гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись кальция) алкоголята щелочных металлов (например метилат натрия, этилат натрия, метилат калия), карбонаты (например карбонат натрия, карбонат калия), ацетаты (например ацетат натрия, ацетат калия), вторичные амины (например диэтиламин, дипропиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин) и третичные амины (например триэтиламин, трибутиламин, пиридин, пиколин, диметиланилин) и его используют в количествах от 0,01 до 10,0 молей. Растворители включают, например, спирты (например метанол, этанол), ароматические углеводороды (например бенол, толуол, ксилол), простые эфиры (например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), воду и их смеси. Реакцию проводят в интервале температур до 0^оС до температуры кипения растворителя.

Если в качестве основного катализатора используют ацетаты (например, ацетат натрия, ацетат калия), карбонаты (например карбонат натрия, карбонат калия) или третичные амины, то в качестве растворителя для реакции можно использовать ледяную уксусную кислоту или уксусный ангидрид.

Полученное таким образом триазольное соединение (II) является смесью двух геометрических изомеров, например, изомера II-А и изомера II-В, причем каждый из изомеров можно выделить хроматографированием на колонке или фракционной кристаллизацией. Смесь геометрических изомеров обычно содержит большее количество изомера II-В, нежели изомера II-А. Все изомеры II-А кетонового соединения представляют собой, естественно, новые соединения, а из II-В изомеров новыми соединениями являются такие, в которых R₂ является I-метилциклопропильной группой.

Далее способы С и D будут проиллюстрированы более подробно со ссылкой на следующие примеры.

П р и м е р 4. Синтез 1-(4-хлорфенил)-4,4-диметил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)-1- пентен-3-она (соединение N 1') по способу D.

-(1,2,4-триазол-1-ил)пинаколон (50 г), безводный карбонат калия (41 г) уксусный ангидрид (200 мл) и 4-хлорбензальдегид (46,3 г) смешали, и полученную смесь нагревали при 90^оС в течение 12 ч при перемешивании. После охлаждения реакционного раствора выпавший осадок отфильтровали. Полученный фильтрат по каплям добавили к теплой воде (500 мл) при 60^оС для разложения уксусного ангидрида, а затем понемногу добавили карбонат калия для подщелачивания раствора. Полученный маслянистый продукт экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органический слой высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали при пониженном давлении. Одну каплю полученного остатка растворили в ацетоне и ацетоновый раствор проанализировали с помощью газовой хроматографии в условиях, описанных далее. Затем было найдено, что время удеpживания для пика, соответствующего II-А изомеру, составляет 300 с, а время, соответствующее пику II-В изомера, составляет 360 с. Отношение обоих изомеров, полученное при расчете площадей пиков составило 19,8 /61,2, т.е. около 1/3.

Условия проведения газово-хроматографического анализа были следующими.

Аппаратура: газовы