Производные 20,21-диноребурнаменина, или их рацематы, или оптические изомеры, или их дополнительные соли с органическими кислотами, обладающие ноотропными и антидепрессивными свойствами

Производные 20,21-диноребурнаменина, или их рацематы, или оптические изомеры, или их дополнительные соли с органическими кислотами, обладающие ноотропными и антидепрессивными свойствами

Реферат

 

Использование: в качестве ноотропного и антидепрессивного средства. Сущность изобретения: продукт производные 20,21-диноребурнаменина ф-лы I: где R₁ R₂и R₃ независимо Н, галоген, алкил C₁-C₅ или алкокси C₁-C₅ или NO₂, причем R₁, R₂ и R₃ не могут быть одновременно Н, и где группа ф-лы II их рацематы, оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотами. Структура соединений ф-л: I группа или или II

Изобретение относится к области синтеза новых соединений, проявляющих фармакологическую активность.

Изобретение, в частности, относится к новым замещенным производным 20, 21-диноребурнаменина общей формулы I где R₁, R₂ и R₃ одинаковые или различные, представляют атом водорода, галогена, алкил С₁-С₅, алкокси С₁-С₅, ациламино, амино-диалкиламино или нитрогруппу, причем R₁, R₂ и R₃ не могут быть одновременно атомами водорода, и где группа означает либо либо либо или их рацематы или оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотам.

Цель изобретения получение новых производных 20,21-динорабурнаманина, обладающих фармакологическими преимуществами перед их известными структурными аналогами подобного действия.

Синтез соединений I ведут восстановлением соединения общей формулы II где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, для получения соединения формулы I, где представляет причем указанное соединение формулы I при необходимости дегидратируют для получения соединений формулы 1в, где представляет , причем указанное соединение при необходимости восстанавливают в соединение формулы I, где представляет и все полученные продукты формулы I обрабатывают органической кислотой для получения соли.

Ниже приводится экспериментальная часть соответствующих примеров получения продукта формулы II.

П р и м е р 1. [() (14 альфа, 16 альфа)]11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаме- нин-14-ол (транс, dL).

Охлаждают до -10^оС раствор 4,6 г [() (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 50 см³ толуола, медленно добавляют 12 см³ раствора 2,36М дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, выдерживая температуру среды около -5^оС. Перемешивают при 0^оС в течение 30 мин, добавляют воду для разложения избытка восстановителя, затем 100 см³ воды и перемешивают полученную суспензию в течение 16 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой до получения нейтрального pH промывочных вод, высушивают при 100^оС при пониженном давлении, растворяют в смеси метиленхлорида-метанол (2-1), фильтруют и доводят досуха. Сгущают осадок смесью метанол-едкий натр 5N (100 см³ 30 см³) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Обезвоживают осадок, промывают водой, сгущают несколько раз в метаноле с обратным холодильником, высушивают и получают 2,5 г заданного продукта. Точка плавления -275^оС. ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm): изомер с осевым ОН 5,90: COH изомерный след с экваториальным ОН (2%) 5,53: COH П р и м е р 2. [()(16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребур-наменин (транс, dL) и его нейтральный фумарат.

Нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч 1,9г [() (14 альфа, 16 бета)] 11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ола, 40 мг паратолуолсульфокислоты в 40 см³ толуола. Фильтруют, промывают нерастворимый компонент метиленхлоридом, а фильтрат концентрируют досуха. Хроматографируют осадок на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-метиленхлорид (1-1) и получают 1,2 г заданного продукта. Точка плавления 118^оС.

Растворяют 1,16 г этого последнего продукта в 50 см³ безводного этанола, добавляют 472 мг фумаровой кислоты и выдерживают при перемешивании в течение 8 ч. Обезвоживают, рекристиллизируют в этаноле и получают 1,06 г нейтрального фумарата. Точка плавления 215^оС.

ЯМР-спектр (CDCl₃, МГц, ppm): (основание) 5,11 (дд, J=2 и 7,5, этиленовый Н в бета индоле), 6,88 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа индоле), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,30 (д, J=2, Н₇ индол), 7,34 (д, J=8,5, Н₄ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 3. [()-(14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).

Охлаждают при 0^оС 5,6 г () 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14 (15Н)-она в 50 см³ толуола и добавляют по каплям 14 см³ раствора дигидрида диэтил-алюминий-натрия и перемешивают 1 ч при 0^оС. В этом случае очень медленно добавляют при 0^оС 50 см³ воды и продолжают перемешивание полученной суспензии в течение 1 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой и по- лучают 4,73 г сырого продукта. Точка плавления 244^оС.

Рекристаллизируют 2,4 г этого последнего продукта в 50 см³тетрагидрофурана, охлаждают до -20^оС, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении и по- лучают 1,7 г продукта. Точка плавления 251^оС.

Извлекают этот продукт смесью метиленхлорид-метанол, фильтруют, доводят досуха, промывают полученное твердое вещество посредством 50 см³метанола. После высушивания при 70^оС при пониженном давлении получают 1,42 г продукта (экваториальный ОН). Точка плавления 252^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm): Сырой продукт смесь, содержащая 10-15% осевого ОН на 85-90% экваториального ОН.

5,54 (дт, -OH -осевой), 0,63 (м, 1Н), 5,90 (м, -OH -экваториальный), 1,3-3,2 (другие протоны), 4,17 и 4,11 -N цис-соединение, 6,48 (д, ОН), 7,06 (дд, Н₆ индол), 7,41 (д, Н₄ индол), 7,66 (д, Н₇индол), 7,50 (д).

П р и м е р 4. [() (14 альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).

Растворяют 7,5 н [() (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100 см³ толуола и добавляют по каплям при 0^оС 19,5 см³ раствора (1,8 М) дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, затем при перемешивании выдерживают при 0^оС в течение 1 ч. В этом случае очень медленно добавляют воду, не превышая 5^оС, и выдерживают перемешивание в течение 1/4 ч. Обезвоживают осадок, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 7,46 г сырого продукта, соответствующего изомеру с экваториальным ОН. Переводят в суспензию 3 г этого последнего продукта в 30 см³ IN хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Доводят pH до 10 путем добавления едкого натрия, обезвоживают, промывают водой и получают 2,8 г продукта. После двух рекристаллизаций и тетрагидрофурана получают 760 мг заданного продукта. Маточные растворы концентрируют досуха, осадок обрабатывают хлористоводородной кислотой IN, подщелачивают и рекристаллизируют, как указано выше, и собирают 1,03 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 5,89 (м, C экваториальный ОН), 6,27 (д, J=7, ОН-осевой), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н₆индол), 7,39 (д, J=2, Н₄ индол), 7,44 (д, J= 8,5, Н₇ индол), 1,1-3,1 (другие протоны).

П р и м е р 5. Гемифумарат [() 16 альфа] 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Получают суспензию с 6 г [() (14альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 100 см³ толуола, добавляют за один раз 300 мг паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения при температуре окружающей среды обезвоживают нерастворимый компонент, промывают его этилацетатом, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 50 см³раствора бикарбоната натрия, обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении, хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридметанол (97-3), и выделяют 3,9 г продукта в форме основания. Точка плавления 151^оС.

Растворяют 1,5 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (8-2), добавляют 305 мг фумаровой кислоты и выдерживают перемещение в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Обезвоживают, последовательно промывают посредством 50 см³этилацетата и 25 см³ изопропанола, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 1,57 г. Точка плавления 241^оС.

ЯМР-спектр (CDCl₃, 250 МГц, ppm): 5,10 (дд, J=2 и 75, этиленовые Н в бета N), 6,89 (дд, J=3 и 7,5, этиленовые Н в альфа N), 7,09 (дд, J=2 и 8,5, Н₆ индол), 7,2 (д, J= 8,6, Н₇ индол), 7,41 (д, J=2, Н₄ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 6. Гемифумарат () 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Растворяют 1,6 г [() (14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ола в 20 см³ уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют раствор, добавляют воду и подщелачивают до рH 10 с концентрированным едким натром. Полученный осадок экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, высушивают, удаляют растворители, несколько раз сгущают осадок в 50 см³ ксилола, затем концентрируют при пониженном давлении при 80^оС. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5), и выделяют 1,01 г продукта в форме основания. Растворяют 1 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (20-10), добавляют 204 мг фумаровой кислоты, перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают посредством 10 см³изопропанола, затем 20 см³ этилацетата. После высушивания при пониженном давлении при 70^оС получают 750 мг заданного продукта. Точка плавления 188^оС. ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 4,53 (м, СН-N цис-соединение), 5,41 (дд, J_ч= 6 и 8, СН=СН-N), 7,31 (д, J_z=8, N-CH=CH), 7,14 (дд, J= 2,5 и 9, Н₆ индол), 7,48 (д, J=2,5, Н₄ индол), 7,61 (д, J=9, Н₇ индол), 0,6-3,3 (другие протоны), 6,6 (S, этиленовые Н фумаровой кислоты).

П р и м е р 7. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL). Действуют как в примере 1, исходя из 2,1 г [() (16 альфа)] 11-метил-10,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она. После введения реагента выдерживают перемешивание при 0^оС в течение 1 ч, затем очень медленно добавляют 50 см³ воды и еще перемешивают 1 ч при 0^оС. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,7 г продукта, который растворяют в смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 200 см³ метанола, высушивают и получают 1,1 г продукта. Точка плавления 255^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): возможно экваториальный ОН 2,38 (с, СН₃-О), 5,46 (дт, J=9 и 5,5, СН -осевой ОН), 6,37 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,84 (дд, J=8 и 1, Н₅индол), 7,24 (д, J= 8, H₄ индол), 7,48 (широкий с, Н₇ индол), 1,1-3,0 (другие протоны).

П р и м е р 8. [() (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Переводят в суспензию 3,8 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-динорабурнаменин-14-ола в 100 см³хлористоводородной кислоты 0,5 N, при перемешивании в инертной атмосфере в течение 24 ч. Добавляют 800 см³ воды при 40^оС для растворения хлоргидрата, подщелачивают путем добавления 20% -ного гидрата окиси аммония. После 1/4 ч перемешивания осадок обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 3,3 г заданного продукта. Точка плавления 232^оС.

ЯМР-спектр (ДМCО, 250 МГц, ppm): 2,39 (с, СН3Ф), 5,85, C экваториальный ОН, 6,83, Н₅ индол, 7,23, Н₄ и Н₇ индол, 6,08, осевой ОН.

П р и м е р 9. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).

Действуют как в примере 1, исходя из 9,7 г () 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, еще перемешивают 1 ч после введения реагента и очень медленно добавляют воду при 0^оС для разложения избытка восстановителя, затем 100 см³ воды и перемешивают в течение 3 ч при температуре следующей среды. Обезвоживают, обильно промывают осадок до нейтрального pH промывочных вод и получают 8,11 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в 100 см³ смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Осадок рекристаллизируют в 60 см³ эталацетата, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 1,63 г заданного продукта. Точка плавления 200^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 4,15 (д, -СН -N, 5,49 (м, -С осевой ОН, 6,29 (д, ОН экваториальный, 6,84 (д, Н₅ индол, 7,25 (д, Н₄ индол, 7,48, Н₇ индол, 2,39 (с,Се, 1,16-3,14 (другие протоны).

П р и м е р 10. Фумарат [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-динорабурнаменина (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 6,8 [() (14 бета, 16 альфа)] () 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, нагревая с обратным холодильником 8 ч и элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5). Выделяют 4,8 г продукта в форме основания. Точка плавления130^оС. Растворяют 1,2 г этого последнего продукта в смеси изопропанол-этилацетат (50 см³ 50 см³), добавляют 527 мг фумаровой кислоты и перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, промывают посредством 40 см³ изопропанола, высушивают при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,38 г заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (основание) возможная структура с транс-конфигурацией 1,41-3,17, СН₂ и СН, 5,05 (дд, J=2 и 7, С CH-N), 6,91-6,96, Н₅ и СН, 7,13, Н₇ индол, 7,34, Н₅ индол.

П р и м е р 11. Нейтральный фумарат () 11-метил-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 5,33 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (93-7), выделяют 5 г продукта в форме основания. Точка плавления 66^оС. Растворяют 2 г этого последнего продукта в 100 см³ смеси изопропанол-этилацетат (6-4), добавляют 439 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч, обезвоживают, промывают посредством 40 см³этанола и получают 1,89 г заданного продукта. Точка плавления 250^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (основание) цис-соединение 2,47 (с, СН₃-Ф), 4,53 (м, -N цис-соединение), 5,29 (дд, J=6 и 8, =СН-N), 6,92 (д, J=8, N -C), 6,94 (дд, J=8 и 1, Н₅ индол), 7,14 (с, Н₇ индол), 7,35 (д, J=8, H₄ индол), 0,8-3,4 (другие протоны).

П р и м е р 12. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин (транс dL).

Гидрируют 2,9 [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина в 90 см³ этанола в присутствии окиси платины в течение 2 ч. Фильтруют, фильтрат доводят досуха и по- лучают продукт в форме основания. Точка плавления143^оС. Действуют как в примере 2, исходя из 2,87 г этого последнего продукта для получения 2,83 г заданного фумарата. Точка плавления235^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (основание) 2,46, СН₃^-, 3,65 (J=11,11 и 5, СН₂ на N индола), 4,18 (J=11-5,1, СН₂ на N индола), 6,91, 1Н ароматические, 7,03, 1Н ароматические, 7,34, 1Н ароматические.

П р и м е р 13. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 2,6 г [() (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 2,7 г сырого продукта. Обрабатывают его смесью метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, фильтрат концентрируют досуха, осадок промывают метанолом и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления выше 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): транс-соединение с экваториальным ОН 2,36 (с, СН₃), 5,45 (дт, J=5,5-9,9, осевой ОН), 6,4 (д, J=9, экваториальный ОН), 7,15 (с, Н₄ индол), 6,88 (д, Н₆ индол), 7,52 (д, J=8, Н₇ индол), 1,1-3,0 (другие протоны).

П р и м е р 14. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 7,9 г () 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 6,73 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в метиленхлориде, фильтруют, фильтрат доводят досуха, а осадок рекристаллизируют в 65 см³этилацетата. Получают 2,13 г заданного продукта. Точка плавления 187^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): цис-соединение, экваториальный ОН 2,36, СН₃, 4,15, CH-N 5,47, -С осевой ОН.

П р и м е р 15. [() (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 8, исходя из 2,2 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, получают 2 г сырого продукта, который рекристаллизируют в 150 см³ тетрагидрофурана для выделения 850 мг продукта с осевым ОН. После повторной обработки маточных растворов получают еще 455 мг продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 2,36 (c, СН₃-Ф), 5,86 (м, C -экваториальный ОН), 6,10 (д, J= 6,5, осевой ОН), 6,88 (д, Н₆ индол), 7,13 (д, Н₄индол), 7,31 (д, J=8, Н₇ индол), 1,1-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 16. Гемифумарат [( ) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 4,4 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (97-3), и получают 3 г продукта в форме основания. Точка плавления154^оС. Растворяют 1,4 г этого продукта в 80 см³ смеси изопропанол-этилацетат(1-1), добавляют 307 мг фумаровой кислоты и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропанолом, высушивают при пониженном давлении при 80^оС и получают 1,3 г заданного продукта. Точка плавления 210^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (транс-соединение) 1,42-3,18, СН₂и СН, 2,44, С-Ме, 5,08 (дд, J=2 и 7, СН=СН-N), 6,94 и 6,98 (ароматические и другой ОН), 7,19-7,26 (ароматические и другой ОН).

П р и м е р 17. Фумарат () 10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 16, исходя из 4,1 г [() (14 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают 3,6 г маслянистого продукта. Растворяют 1,508 г этого последнего продукта в 50 см³ изопропанола, добавляют 331 мг фумаровой кислоты и перемешивают 5 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Получают 1,16 г заданного продукта. Точка плавления 180^о.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): основание 2,44 (с, СН₃-Ф), 4,53 (м, C -N цис-соединение), 5,28 (дд, J=6,5 и 7,5, -=CH-N), 6,91 (д, J= 7,5, N- CH), 7,0 (д, J=8, H₆ индол), 7,21 (д, J=8, H₇ индол), 7,26 (с, Н₄ индол), 0,9 (м, 1Н), 1,44-3,4 (другие протоны).

П р и м е р 18. Гемифумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 1,6 г [() (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,4 г заданного продукта в форме основания. Точка плавления 146^оС. Исходя из 1,369 г этого продукта в 298 мг фумаровой кислоты, получают после рекристаллизации в этаноле 0,84 г заданного фумара. Точка плавления254^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): транс-соединение 2,43, С -Ф, 3,65 (дт, С -N-индол), 4,18 (м, С -N-индол), 6,95 (дд, Н₆ индол), 7,13 (д, Н₇ индол), 7,25, Н₄ индол, 1,22 (м, 1Н), 1,5-3,2, 13Н другие протоны.

П р и м е р 19. Гемифумарат () 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 2 г () 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,8 г продукта в форме основания. Точка плавления 138^оС. Превращают в соль 1,8 г этого последнего продукта в 100 см³ этилацетата и 50 см³ изопропанола с 697 мг фунаровой кислоты для получения, после кристаллизации в изопропаноле, 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 210^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): цис-функция 2,46 (с, С-Ф), 3,73 (дт, J=5,11, 5-12, CH₂-N-индол), 4,08 (дд, J=6-11,5), 4,33 (м, C -N цис-соединение), 7,0 (д, Н₆ индол), 7,17 (д, Н₇ индол), 7,28 (с, Н₄ индол).

П р и м е р 20. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 3,5 г () 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 8 г изомера с экваториальным ОН, точка плавления 230^оС. Рекристаллизируют 3,5 г сырого продукта в смеси этилацетат-изопропанол (1-1) и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления 230^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 3,76 (с, ОСН₃), 4,13, C -экваториальный N), 5,49 (дт, J=5,9 и 9, C -осевой ОН), 6,67 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,25 (м, Н₅ индол), 0,63, 1Н, 1,2-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 21. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 8 г [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 7,91 г сырого продукта. Точка плавления 250^оС. Сгущают 1,5 г этого продукта в 15 см³едкого натра 15N и 15 см³ метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, затем обильно водой. Получают 11 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 3075 (с, ОСН₃), 5,46 (дт, J= 5,5 и 9, C -осевой ОН), 6,47 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,66 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,21 (д, J=2, H₇индол), 7,23 (д, J=8,5, H₄ индол), 1,05-3,02 (другие протоны).

П р и м е р 22. [()(14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Перемешивают в течение 72 ч 5 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14ола и 100 см³хлористоводородной кислоты N, доводят pH суспензии до 7 путем добавления едкого натра 2 N. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 2,15 г заданного продукта. Точка плавления 245^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): осевой ОН 3,77 (с, ОСН₃), 5,85 (м, C -экваториальный ОН), 6,18 (д,J= 6,5, осевой ОН), 6,64 (дд, J=2 и 8,5, Н₅индол), 7,01 (д, J=2, Н₇ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₄ индол), 1,05-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 23. Гемифумарат () 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 1,15 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Раствор доводят досуха, осадок поглощают метиленхлоридом, промывают едким натром 0,1 N, затем водой, высушивают, затем органическую фазу сушат досуха. После хроматографии осадка на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин (95-5), получают 750 мг продукта в форме основания. Растворяют 1,208 г основания в 40 см³ смеси изопропанол-этилацетат (1-1), добавляют 250 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, промывают изопропанолом и этилацетатом и получают 1,107 г заданного продукта. Точка плавления 225^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): цис-соединение 3,85 (с, ОСН₃), 4,51 (м, CH-N цис-функция), 5,29 (дд, J=6 и 7,5, этиленовые), 6,89 (д, J=7,5, этиленовые), 6,76 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 6,84 (д, J=2, Н₇ индол), 7,34 (д, J=8,5, Н₄ индол), 0,90 (м, 1Н0, 1,45-3,40 (другие протоны).

П р и м е р 24. Гемифумарат [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 23, исходя из 2,2 [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-этилацетат 1-1) 1,27 г продукта в форме основания. Точка плавления 123^оС. Получают фумарат, исходя из 1,27 г основания, и 1,23 г заданного продукта. Точка плавления 193^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 3,78 (с, ОСН₃), 5,09 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н в бета N), 6,68 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н и альфа N), 7,19 (д, J= 2, H₇ индол), 7,25-7,35, Н₅ и Н₄ индол), 6,61, этиленовый Н фумаровой кислоты, 1,2-3,15 (другие протоны).

П р и м е р 25. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребуранаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 2,23 г [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменина и 220 мг палладия на угле при 10% и получают 2,2 г маслянистого продукта. Сгущают изопропиловым эфиром, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 50^оС и получают 1,17 г продукта в форме основания. Точка плавления 126^оС. Из маточных растворов получают 740 мг продукта. Получают нейтральный фумарат, исходя из 1,17 г основания, растворенного в 20 см³ изопропанола и 30 см³этилацетата. Получают 1 г заданного продукта. Точка плавления 216^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 90 МГц, ppm), основание: 3,88, ОСН₃, 6,72-6,83, Н₅ и Н₇ индол, 7,31-7,42, Н₄ индол, 1,24-4,28 (другие протоны).

П р и м е р 26. [() 14 бета] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 8,7 г () 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 5,73 г сырого продукта. Его рекристаллизируют в тетрагидрофуране и выделяют 3,64 г заданного продукта. Точка плавления 225^оС.

ЯМР-спектр: экваториальный ОН 3,75 (с, ОСН₃), 4,15 (м, C -N цис-соединение), 5,47 (дт, J=9-5,5-5,5, C осевой ОН), 6,32 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,88 (дд, J=2,5 и 9, Н₆ индол), 6,88 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,54 (д, J=9, H₇ индол).

П р и м е р 27. [() (14 бета, 16 альфа)] 15,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 3,67 г [( ) (16 альфа)] 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 3,7 г сырого продукта. Его поглощают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, затем концентрируют. Получают раствор продукта в 150 см³ тетрагидрофурана, медленно добавляют 50 см³ изопропилового эфира. Обезвоживают 2,41 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 3,74 (с, ОСН₃), 5,43 (дт, J=5,5 и 9, C осевой ОН), 6,68 (дд, J=2 и 9, Н₆ индол), 6,87 (д, J=2, H₄ индол), 7,53 (д, J=9, Н₇ индол), 1,1-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 28. [() (14 альфа, 16 альфа)]14,15-дигидро-10-метокси-20,21-дино- ребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Переводят в суспензию 4,8 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 50 см³ едкого натра 5N и 50 см³ метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. При температуре окружающей среды обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, затем посредством 100 см³ метанола. Получают 4,12 г сырого продукта, который нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч при указанных условиях. По- лученный продукт извлекают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, концентрируют, высушивают и получают 3,85 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): осевой ОН 3,74 (с, ОСН₃), 6,11 (д, J=7, OH), 5,83, C экваториальный ОН, 7,31 (д, J=8,5, H₇ индол), 6,84 (д, J= 2,5, Н₄ индол), 6,68 (дд, J=2,5 и 8,5, Н₆ индол), 1,05-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 29. Гемифумарат [() (16 альфа)]10-метокси-20,21-диноребурнамени- на (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 1 г [( ) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Полученный раствор фильтруют, доводят досуха при пониженном давлении, сгущают осадок с раствором бикарбоната едкого натра, обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и извлекают осадок посредством 20 см³петролейного эфира (40-70^оС). Получают 820 мг продукта в форме основания. Точка плавления145^оС. Исходя из 1,7 г основания, растворенного в 50 см³ этилацетата, получают фумарат. Получают 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 212^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 3,85 (с, ОСН₃), 5,04 (дд, J=2 и 7,5, этиловый Н в бета N), 6,90 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа N), 6,81 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н₆ индол), 6,94 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₇ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 30. Гемифумарат ()10-метокси-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Действуют как в примере 6, исходя из 2,02 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и по- лучают 1,4 г продукта в форме основания. Точка плавления134^оС. Получают фумарат, исходя из 1,32 г этого последнего продукта, и выделяют 1,14 г заданного продукта. Точка плавления 190^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 3,86 (с, ОСН₃), 4,54 (м, C -N цис-соединение), 6,89 (д, J=9, N-C-C), 5,27 (дд, J=6 и 8, -С-CH), 6,83 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н₆ индол), 6,95 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₇ индол), 0,90 (м, 1Н), 1,45-3,40 (другие протоны).

С использование вышеописанных способов были получены следующие примеры: П р и м е р 31. [() (14 альфа, 16 альфа)] 9,11-дихлор-14,15-дигидро-20,21-диноре- бурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления 260^оС Рf 0,5 на гидроокиси алюминия, метиленхлорид-ацетон (8-2).

П р и м е р 32. [() (14 бета, 16 альфа)]10,11-метокси-14,15-дигидро-20,21-ди- норебурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления 252^оС.

П р и м е р 33. [() (14 дета, 16 альфа)] 9,10,11-триметокси-14,15-дигидро-20,21- диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления240^оС.

П р и м е р 34. [() (14 дета, 16 альфа)]9-метокси-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления233^оС.

Осуществляя вышеописанную дегидратацию спиртов, полученных в примерах 32, 33 и 34, получают следующие продукты в форме солей.

П р и м е р 35. Кислый малеат [() (16 альфа)] 10,11-диметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления 215^оС (соль). Точка плавления 208^оС (основание).

П р и м е р 36. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)]9,10,11-триметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления 211^оС (соль). Точка плавления 130^оС (основание).

П р и м е р 37. Кислый малеат [() (16 альфа)] 9-метокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления205^оС (соль). Точка плавления 146^оС (основание).

П р и м е р 38. [() (16 альфа)] 11-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Добавляют небольшими фракциями 2 г гидробромида натрия в растворе, содержащем 2 г [() (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 100 см³ метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 50 мин, добавляют 200 см³ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 75^оС при пониженном давлении и получают 1,75 г заданного продукта. Точка плавления260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm): 5,70 (м, 1/5 Н осевой Н), 6,05 (д, 4/5 Н экваториальный Н, N--OH), 6,65 (д, экваториальный, СН- ), 6,93 (д, осевой, СН-, 7,53 (д, Н₄ индол), 7,93 (дд, Н₅ индол), 8,46 (д, Н₇ индол), 1,10-3,10 (другие протоны).

П р и м е р 39. Кислый малеат [() (16 альфа)] 1-нитро-20,21-диноребурнаменина.

Добавляют 60 мг трифторметансульфоната меди в суспензию, содержащую 1,25 г продукта, полученного по примеру 38, в 125 см³ ксилена. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 990 мг продукта в форме основания. Точка плавления172^оС. Растворяют 1,24 г вышеполученного основания в 200 см³смеси этанол-этилацетат (1-1), добавляют 487 мг малеиновой кислоты, растворенной в горячем состоянии в 50 см³ этанола, перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают его при 70^оС при пониженном давлении. Собирают 1,44 г заданного продукта. Точка плавления >260^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 5,27 (дд, J=2 и 8), CH 7,0 (дд, J= 3 и 8), 7,47 (д, J=8,5, H₄ индол), 8,00 (дд, J=2 и 8,5, Н₄ индол), 8,26 (дд, J=8, H₇ индол), 1,35-3,25, СН и СН₂.

П р и м е р 40. [() (16 альфа)] 9-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Действуют как в примере 38, используя 2 г [() (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 1,9 г заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 5,71 (м, осевой Н), N--CH₂ 6,03 (д, экваториальный Н), 6,49 (д, осевой ОН), 6,75 (д, экваториальный ОН), 7,24 (т, Н₆ индол), 7,89 (д, Н₇ индол), 8,10 (д, Н₅индол), 1,15-3,20 СН и СН₂.

П р и м е р 41. Кислый малеат [() (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменина.

Действуют как в примере 39, исходя из 1,9 г продукта, полученного по примеру 40, 100 мг трифторметансульфоната меди в 200 см³ ксилола. Получают 1,65 г продукта в форме основания. Точка плавл