Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антимикробной активностью

Производные азетидина или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антимикробной активностью

Реферат

 

Использование: в качестве веществ, обладающих антимикробной активностью. Сущность изобретения: производные азетидина общей формулы (I), где A атом азота или группа -CH-, или C-HaI, где HaI- атом хлора или фтора; R₁ низший алкил или циклоалкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором; R₂,R₃ и R₅ одинаковые или разные и означают водород или низший алкил; R₄ гидроксил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1 или пирролидинил-1, алкиламиноалкил, трифторацетамидо; R₆ водород или аминогруппа, или А и R₁ вместе образуют группу и в этом случае имеют хиральный центр с конфигурацией "R" или S; R₇ водород или низший алкил. 1 табл.

Изобретение относится к новым производным азетидина общей формулы: ^O-R7 (I) где A атом азота или группы -CH-, или C-HaI, где HaI атом хлора или фтора; R₁ низший алкил или циклоалкил, низший галогеноалкил или фенил, замещенный моно- или дифтором; R₂, R₃ и R₅ одинаковые или разные и означают водород или низший алкил; R₄ гидрокил, амино, аминоалкил, алкиламино, диалкиламино, пирролил-1 или пирролидинил-1, алкиламиноалкил, трифторацетамидо; R₆ водород или аминогруппа, или A и R₁ вместе образуют группу -O-CH₂- и в этом случае имеют хиральный центр с конфигурацией R или S, R₇ водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемым солям.

Новые соединения (I) азетидинового ряда проявляют высокую антимикробную активность при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется примерами.

П р и м е р 1. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- -3 -хинолинкарбоновой кислоты.

В закрытом сосуде нагревают при 110^оС в течение 2 ч смесь 0,6 г (2,2 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,25 г (4,4 ммоль) азетидина и 1 мл триэтиламина в 8 мл пиридина. Оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают водой, этанолом и эфиром. Получают 0,275 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3 -хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 291-294^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц [DMSO-TFAA] 8,75 (S, 1H); 7,78 (d, I=13, 1H); 6,86 (d, I=8- 1H); 4,22 (t, I=7, 4H); 3,73 (m, 1H); 1,15 (m, 6H).

ИК (KBr) 1725, 1631, 1479, 1464, 1348 см^-1.

П р и м е р 2. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азе- тидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 1,35 г (4,8 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинол-инкарбоновой кислоты, 1,45 г (6,2 ммоль) хлоргидрата 3-метил-3-трифторацетамидазетидина и 1 мл триэтиламина в 15 мл пиридина. Выпаривают в вакууме, разбавляют ледяной водой, фильтруют и промывают водой. Получают 2,2 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-трифторацетамидо-N-мет- ил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 219-294^оС, которую затем гидролизуют, нагревая ее в смеси 4 мл 10%-ного едкого натра и 20 мл воды с 1 мл этанола в течение 1 ч. Осуществляют горячее фильтрование, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и промывают водой. Получают 1,57 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-метилами- но-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления > 300^oC.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,1 (m, 4H); 1,65 (S, 3H); 2,7 (S, 3H); 4,0 (m, 1H); 4,5 (AB, I=7, 4H); 7,75 (d, I= 1H); 8,6 (S, 1H); 9,4 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 2918, 1731, 1622, 1470 см^-1.

П р и м е р 3. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1-азетиди- нил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2, получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-трифтораце-тамидо-N-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 210-215^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-цикло-пропил-6-фтор-7-(3-метил-3-метиламино-1--азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 300^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,15 (m, 4H); 1,7 (S, 3H); 2,75 (S, 3H); 3,75 (m, 1H); 4,2 (AB, I=7, 4H); 7,0 (d, I=7,6, 1H); 7,85 (d, I=12,9, 1H); 8,6 (S, 1H); 9,4 (расширенный, 2Н).

ИК(KBr) 2915, 1731, 1629, 1516, см^-1.

П р и м е р 4. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметил-амино-3-метил-1-азет- идинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 1,32 г (5 ммоль) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарб- оновой кислоты, 1,31 г (7 ммоль) гидрохлорида 3-метил-3-диметиламиноазетидина и 3 мл триэтиламина в 10 мл пиридина. Выпаривают, оставляют охлаждаться, добавляют ледяную воду, фильтруют и промывают водой, этанолом и эфиром и получают 11,8 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино--3-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 298-301^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,16 (m, 4H); 1,67 (S, 3H); 2,78 (S, 6H); 3,67 (m, 1H); 4,29 (AB, I=20, I=9,3, 4H); 7,0 (d, I=7,5, 1H); 7,85 (d, I=12,9, 1H); 8,6 (S, 1H).

ИК (KBr) 1712, 1629, 1521, 1475 см^-1.

П р и м е р 5. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4, получаем 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-мет-ил-3-гидрокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-218^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 7,69 (d, I=13, 1H); 4,55 (m, 2H); 4,01 (m, 3H); 1,45 (d, I=6,3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК(KBr) 1719, 1628, 1526,1453, 1412 см^-1.

П р и м е р 6. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азет- идинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 239-242^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,58 (S, 1H); 7,79 (d, I=13, 1H); 7,01 (d, I=8, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,46 (d, I=6, 3H); 1,24 (m, 4H).

ИК(KBr) 1708, 1630, 1503, 1474, 1460, 1337 cм^-1.

П р и м е р 7. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3)1-пирролил (-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-3-) 1-пирролил(-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 249-252^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [Cl₃CD] 1,20 (m, 4H); 1,96 (S, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,4-5,0 (комплекс, 4Н); 6,25 (t, I=2, 1H); 6,88 (t, I=2, 1H); 7,77 (dd, I= 13, I=2, 1H); 8,66 (S, 1H).

ИК(KBr) 1727, 1628, 1527, 1446, 1412 cм^-1.

П р и м е р 8. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-метил-1-азетидинил(-1,4-дигидро-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7- (3-этиламинометил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 200-203^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,69 (d, I=13, 1H); 6,81 (d, I=8, 1H); 4,26 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 2,84 (S, 2H); 2,56 (q, I=7, 2H); 1,26 (m, 4H); 1,04 (t, I=7, 3H).

ИК(KBr) 1710, 1625, 1477, 1323 см^-1.

П р и м е р 9. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азе- тидинил)-1,4- -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор (7-транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбонову ю кислоту с точкой плавления 234-237^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 8,32 (расширенный, 2Н); 7,70 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 1,53 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 см^-1.

П р и м е р 10. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-(7-транс-2-метил-3-амино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-ок со -3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 241-244^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 8,37 (расширенный, 2Н); 7,86 (d, I=13, 1H); 7,04 (d, I=8, 1H); 4,53 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,19 (d, I=8, 4H).

ИК(KBr) 1719, 1629, 1479, 1325 см^-1.

П р и м е р 11. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-метил-1-азетидинил) 1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают точно по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-трифторметилацетамидометил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 205-211^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-аминометил-1- -азе-тидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 234-239^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,55 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2Н); 7,75 (d, I=13, 1H); 6,85 (d, I=7,6, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,15 (расширенный, 3Н); 1,11 (m, 4Н).

ИК(KBr) 3368, 1725, 1630, 1479, 1471 cм^-1.

П р и м е р 12. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-гидрокси-1-азети-динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по пример 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 303-308^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,68 (d, I=13, 1H); 6,80 (d, I=7,6, 1H); 4,02 (m, 4H); 3,60 (m, 1H); 1,45 (S, 3H); 1,15 (m, 4H).

ИК(KBr) 1725, 1630, 1514, 1473, 1460 см^-1.

П р и м е р 13. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 284-287^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,55 (S, 1H); 7,73 (d, I=13, 1H); 6,84 (d, I=7,6, 1H); 4,01 (m, 4H); 3,64 (m, 1H); 1,74 (q, I=7, 2H); 1,17 (m, 4H); 0,9 (t, I=7, 3H).

ИК (KBr) 1725, 1628, 1513, 1465 см^-1.

П р и м е р 14. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-3-гидрокси-1-азе-тидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-3-гидро- кси-1-азетидинил)-, 4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 257-259^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,52 (S, 1H); 7,58 (d, I=13, 1H); 4,20 (расширенный, 4Н); 3,90 (m, 1H); 1,71 (q, I=7, 2H); 1,07 (m, 4H); 0,88 (t, I=7, 3H).

ИК (KBr) 1715, 1626, 1460, 1453, 1412 см^-1.

П р и м е р 15. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидин- ил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 3 часов смесь 0,5 г (1,8 ммоль) 1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти-ридин-3-карбоновой кислоты, 0,34 г (2,1 ммоль) гидрохлорида 3-метил-3-аминоазетидина и 0,5 мл триэтиламина в 10 мл пиридина. Оставляют охлаждаться, фильтруют и промывают водой. Получают 0,52 г 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-амино-3-метил-1-азети- динил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 285-287^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2Н); 8,0 (d, I= 13, 1H); 4,4 (AB, I=7, 4H); 3,65 (m, 1H); 1,65 (S, 3H); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943, 1629, 1447 см^-1.

П р и м е р 16. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азе- тидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 15 и получают 1-циклопропил-6-фтор-(7-транс-3-амино-2- метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 211-218^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,6 (S, 1H); 8,4 (расширенный, 2H); 7,95 (d, I= 13, 1H); 4,7 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,6 (m, 2H); 1,55 (d, I=6, 3H); 1,1 (m, 4H).

ИК (KBr) 2943, 1629, 1629, 1447 cм^-1.

П р и м е р 17. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4, получают (3S)-(-) -9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пи- ридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,41 (d, I=7, 3H); 3,9-5,1 (комплекс, 8Н); 7,52 (d, I=13, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8,88 (S, 1H).

ИК (KBr) 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 см^-1.

[]_D²⁰=-78,8 (С=4,1, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 18. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 1,41 (d, I=7, 3H); 2,8 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 8Н); 7,52 (d, I=13, 1H); 8,87 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 см^-1.

[]_D²⁰= 79,5 (C=4,06, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 19. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-10-(3-диметил-амино-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновую кислоту с точкой плавления 298-299^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,43 (d, I=6,3, 3H); 1,62 (S, 3H); 2,73 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 7Н); 7,50 (d, I=13, 1H); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 cм^-1.

[]_D²⁰=-74,6 (С=4,02, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 20. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-амино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,40 (d, I=7, 3H); 3,9-5,1 (комплекс, 8Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8,35 (расширенный, 2Н); 8,87 (S, 1H).

ИК (KBr) 3350, 1712, 1622, 1536, 1474 см^-1.

[]_D²⁰=+80,1 (C=4,12, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 21. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-1-азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления > 300^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 1,40 (d, I=7, 3H); 2,8 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 8Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8:88 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1619, 1525, 1442, 1340 см^-1.

[]_D²⁰=+82,3 (C=4,16, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 22. Получение (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4] бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают (3R)-(+)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]бензоксазин-10-(3-диметиламино-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновую кислоту с точкой плавления 298-299^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,43 (d, I=6,3, 3H); 1,62 (S, 3H); 2,72 (S, 6H); 4,0-5,0 (комплекс, 7Н); 7,51 (d, I=13, 1H); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 2400, 1712, 1617, 1440, 1420, 1325 см^-1.

[]_D²⁰=+72,8 (C=4,02, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 23. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметил-амино-1-азетиди-нил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 15 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-диметиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 249-251^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,13 (m, 4H); 2,86 (S, 6H); 3,66 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,45 (m, 4H); 8,04 (d, I=11,4, 1H); 8,59 (S, 1H).

ИК (KBr) 1716, 1634, 1511, 1452 см^-1.

П р и м е р 24. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо -1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-трифторметилаце- тамидо-N'-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту с точкой плавления 206-212^оС, которую затем гидролизуют для получения 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1- -азе-тидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 250-253^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 1,11 (m, 4H); 2,64 (S, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 4,44 (m, 4H); 7,97 (d, I=11,4, 1H); 8,56 (S, 1H); 9,24 (расширенный, 1Н).

ИК (KBr) 2932, 1631, 1614, 1457, 1276 см^-1.

П р и м е р 25. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2,3-диметил(R)-3- гидрокси-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-2,3-диме- тил-[R] -3-гидрокси-1 -азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 246-251^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,59 (S, 1H); 7,68 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 1,35 (m, 6H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 3470, 1705, 1626, 1529, 1475, 1458, 1414 см^-1.

П р и м е р 26. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2,3-диметил-/R/-3-гид- рокси-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-2,3-диметил-(R)-3-гидрокси-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 284-290^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFAA] 8,57 (S, 1H); 7,77 (d, I=13, 1H); 7,05 (d, I=7, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,32 (m, 10H).

ИК (KBr) 3450, 1706, 1630, 1503, 1475 см^-1.

П р и м е р 27. Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-гидрокси-1-азет- идинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-гид-рокси-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4 -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 271-275^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,43 (S, 1H); 6,98 (S, 2H); 4,58 (m, 3H); 4,05 (m, 3H); 1,07 (m, 4H).

ИК (KBr) 3340, 1690,1540, 1423 см^-1.

П р и м е р 28. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-диметиламино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-димет- иламино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 149-151^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 8,61 (S, 1H); 7,75 (dd, I=13, I=1,5, 1H); 4,98 (m, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 3,92 (m, 2H); 2,83 (S, 6H); 1,54 (d, I=6, 3H); 1,16 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 1729, 1627, 1523, 1459, 1328 см^-1.

П р и м е р 29. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-диметиламино-2-ме-тил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-диметила-мино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 181-185^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO, TFAA] 8,64 (S, 1H); 7,9 (d, I=12 Гц); 7,12 (d, 1H, I= 7 Гц); 4,67 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 3,83 (m, 2H); 2,85 (S, 6H); 1,57 (d, 3I 5 Гц); 1,18 (m, 4H).

ИК (KBr) 2890, 1727, 1630, 1510, 1468 см^-1 П р и м е р 30. Получение (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламино-метил-3-метил-1-азетидинил)-6 карбоновой кислоты.

Работают по примеру 2, получают (3S)-(-) -9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пи- ридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-метилтрифторметилацетомидометил-N-этил-1- азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 234-238^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFA] 1,19 (t, I=ГГц, 3Н); 1,31 (S, 3H); 1,45 (d, I= 7 Гц, 3Н); 3,44 (m, 2H); 3,66 (S, 2H); 3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, 1H); 7,45 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 см^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10% -ным едким натром для получения (3S)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пири-до [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламинометил-3-метил-1-азетидинил)-6 карбоновой кислоты с точкой плавления 242-245^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 1,22 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,38 (S, 3H); 1,42 (d, I=8 Гц, 3Н); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 6H); 4,84 (m, 1H); 7,48 (d, I=14 Гц, 1H); 8,34 (расширенный, 1Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 см^-1.

[]_D²³=-56,1 (C=4,8, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 31. Получение (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этиламинометил-3-метил-1-азетидинил)-6-карбоно- вой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пиридо [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-метил-3-трифторметилацетамидометил-N-этил-1- азетидинил)-6-карбоновую кислоту с точкой плавления 233-236^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 1,19 (t, I=7 Гц, 3Н); 1,31 (S, 3H); 1,45 (d, I= 7 Гц, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,66 (S, 2H); 3,90-4,60 (m, 6H); 4,75 (m, 1H); 7,45 (d, I=14 Гц, 1Н); 8,76 (S, 1H).

ИК (KBr) 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cм^-1.

Полученный продукт гидролизуют 10% -ным едким натром для получения (3R)-(-)-9-фтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7Н-пири- до [1,2,3-де] [1,4]-бензоксазин-10-(3-этил-аминометил-3-метил-1-азетидинил)-6-карб- оновой кислоты с точкой плавления 242-245^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 1,22 (t, I=7 Гц, 3H); 1,38 (S, 3H); 1,42 (d, I=8 Гц, 3H); 2,8-3,4 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 6H); 4,84 (m, 1H); 7,48 (d, I=14 Гц, 1H); 8,34 (расширенный, 1Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 2980, 1686, 1621, 1534, 1474, 1459 см^-1.

[]_D²³=+55,4 (C=4,5, NaOH 0,5 N).

П р и м е р 32. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 222-227^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,58 (S, 1H); 8,25 (расширенный, 2Н); 7,81 (d, 1H, I=13,7); 6,95 (d, 1H, I=7,6 Гц); 4,35 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,53 (m, 3H); 1,50 (d, 3H, I=5,7); 1,21 (m, 4H).

ИК (KBr) 3420, 1675, 1629, 1509, 1476 cм^-1.

П р и м е р 33. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-аминометил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 196-203^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,58 (S, 1H); 7,86 (расширенный, 1Н); 7,69 (d, 1H, I=13 Гц); 4,58 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,53 (m, 3H); 1,49 (d, 3H, I=5,0 Гц); 1,18 (m, 4H).

ИК (KBr) 3400, 1608, 1578, 1475, 1295 см^-1.

П р и м е р 34. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-метиламино-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-метилами- но-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 208-212^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 9,4 (расширенный, 2Н); 8,65 (S, 1H); 7,85 (d, 1H, I= 12 Гц); 7,1 (d, 1H, I=7,6 Гц); 4,65 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 2,7 (S, 3H); 1,5 (d, 3H, I=5 Гц); 1,2 (m, 4H).

ИК (KBr) 2930, 1626, 1500, 1323, 1286 см^-1.

П р и м е р 35. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-метиламино-2- метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-метила- мино-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 241-246^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 9,23 (расширенный, 2H); 8,65 (S, 1H); 7,77 (d, 1H, I=13 Гц); 4,87 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 2,66 (S, 3H); 1,58 (d, 3H, I=5 Гц); 1,19 (d, 4H, I=5,6 Гц).

ИК (KBr) 2930, 1625, 1461, 1322 см^-1.

П р и м е р 36. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-этиламинометил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-этиламино- метил-2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 219-225^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,49 (S, 1H, I=14 Гц); 6,94 (d, 1H, I= 6,8 Гц); 4,35 (m, 2H); 3,55-4,1 (m, 3H); 3,25 (m, 2H); 2,95 (d, 2H, I= 4,8); 1,48 (d, 3H, I=5 Гц); 1,2 (m, 7H).

ИК (KBr) 1686, 1631, 1520, 1470, 1202 см^-1.

П р и м е р 37. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-этиламинометил- -2-метил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-этила-минометил-2-метил-1-азетидинил) -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 209-212^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,55 )S, 1H); 7,65 (d, 1H, I=13 Гц); 4,49 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 3,43 (m, 2H); 2,72 (d, 2H, I=4,8 Гц); 1,47 (d, 3H, I=5,3 Гц); 1,08 (m, 7H).

ИК (KBr) 1624, 1577, 1468, 1323, 1290 см^-1.

П р и м е р 38. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил- -1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-гидро-кси-3-этил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 259-261^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFA] 0,7-1,4 (m, 7H); 1,5-2,2 (m, 2H); 3,8-4,4 (m, 5H); 7,65 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,58 (S, 1H).

ИК (KBr) 3406, 1714, 1706, 1628, 1526, 1411 см^-1.

П р и м е р 39. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил-1- азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(транс-3-гидрокси-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 250-255^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, I= Гц, [DMSO-TFA] 0,97 (t, I=7,3 Гц, 3Н); 1,20 (m, 4H); 1,60-2,00 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,69 (m, 1H); 6,92 (d, I=8,0 Гц, 1H); 7,74 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,55 (S, 1H).

ИК (KBr) 3387, 1706, 1631, 1513, 1473, 1390 см^-1.

П р и м е р 40. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[транс-3-(трифторацетамидо-N-метил)-2-метил -1-азетидинил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Нагревают в рефлюксе в течение 2 ч смесь 2,6 г (9,2 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты, 2,57 (11 ммоль) хлоргидрата 3-(трифтор-ацетамидо-N-метил)-2-метил-азетидина и 3 г (30 ммоль) триэтиламина в 30 мл пиридина. Выпаривают в вакууме, разбавляют ледяной водой, фильтруют и промывают водой. Получают 2,5 г сырого продукта, который рекристаллизуют из ацетонитрила. Получают 2,25 г 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[транс-3-(трифторацетамидо- -N-метил)-2 -метил-1-азетинидил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 246-249^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO] 14,1 (S, 1H); 8,6 (S, 1H); 7,75 (d, 1H, I=13 Гц); 4,5 (m, 5H); 3,2 (S, 3H).

ИК (KBr) 1730, 1704, 1627, 1466 см^-1.

П р и м е р 41. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(1-пирролидинил)-1-аз- етидинил]-1,4-дигидро- -4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-[3-(1-пирролиди- нил)-1-азетидинил] -1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 224-227^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFAA] 10,83 (расширенный, 1Н); 7,78 (d, I= 13, 1H); 4,62 (m, 4H); 4,35 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,67 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,01 (m, 4H); 1,21 (m, 4H).

ИК (KBr) 1721, 1627, 1550, 1529, 1474, 1451 см^-1.

П р и м е р 42. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1- азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-218^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,57 (S, 1H); 8,39 (расширенный, 2Н); 7,69 (d, I=13, 1H); 5,01 (m, 1H); 4,39 (m, 3H); 3,99 (m, 1H); 1,48 (d, I=6, 3H); 1,12 (d, I=6,4H).

ИК (KBr) 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337, 803 см^-1.

П р и м е р 43. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-метил-1-азети- динил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-мет- ил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-225^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,52 (S, 1H); 8,46 (расширенный, 2Н); 7,75 (d, I=13, 1Н); 6,98 (d, I=8, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 3,64 (m, 1H); 1,49 (d, I=6, 3H); 1,18 (d, I=8, 4H).

ИК (КBr) 3387, 1725, 1631, 1490, 1466, 1341 cм^-1.

П р и м е р 44. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-дим- етил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(r-3-амино-3-тр- анс-2-диметил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 265-268^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFA] 8,63 (S, 1H); 7,77 (d, I=13, 1H); 4,83 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 1,49 (S, 3H); 1,44 (d, I=6, 3H); 1,17 (d, I=6, 4H).

К ИК (KBr) 3380, 1719, 1628, 1460 см^-1.

П р и м е р 45. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-диметил- -1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(r-3-амино-3-транс-2-диметил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 269-272^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,61 (S, 1Н); 8,42 (расширенный, 2Н), 7,86 (d, I=13, 1H); 7,09 (d, I=8, 1H); 4,54 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); K 1,50 (S, 3H); 1,42 (d, I=6, 3H); 1,18 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 3375, 1629, 1500, 1478, 1326 см^-1.

П р и м е р 46. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил- -1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-гидрокси- -2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 235-238^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,57 (S, 1H); 8,39 (расширенный, 2Н); 7,69 (d, I=13, 1H); 5,01 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 1,47 (d, I=7, 3H); 1,11 (d, I=6, 4H).

ИК (КBr) 3371, 1708, 1624, 1525, 1476, 1325, 803 cм^-1.

П р и м е р 47. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-гидрокси-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 236-240^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,52 (S, 1H); 8,45 (расширенный, 2Н); 7,74 (d, I=13, 1H); 6,98 (d, I=8, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,64 (m, 1H); 1,49 (d, I=6, 3H); 1,15 (d, I=6, 4H).

ИК (KBr) 3446, 1708, 1632, 1514, 1473, 1339 см^-1.

П р и м е р 48. Получение этилового эфира 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают этиловый эфир 1-цикло-пропил-6,8-дифтор-7-(3-амино-3-метил-азетидинил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 175-181^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , [CDCl₃] 8,46 (S, 1H); 7,78(dd, 1H, I=13 Гц); 4,36 (q, 2H, I=7 Гц); 4,3 (d, 2H, I=8 Гц); 3,92 (m, 1H); 1,80 (расширенный, 2H); 1,53 (S, 3H); 1,39 (+, 3H, I=7 Гц); 1,15 (m, 4H).

ИК (КBr) 1727, 1619, 1480, 1318, 800 см^-1.

П р и м е р 49. Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- (транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 206-210^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , [OMSO-TFA] 1,05 (m, 4H); 1,40 (d, I=5 Гц, 3H); 3,46 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,59 (m, 4H); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,33 (S, 1H).

ИК (KBr) 3419, 1710, 1632, 1518, 1432, 1304 см^-1.

П р и м е р 50. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этил-амино-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо -3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-227^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [d6, DMSO-TFAA] 9,29 (расширенный, 2Н); 8,58 (1, 1H); 7,71 (d, I=13); 4,61 (m, 4H); 4,06 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 1,19 (m, 7H).

ИК (KBr) 1620, 1585, 1472, 1403, 1328 см^-1.

П р и м е р 51. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 2 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-этиламино-1-азе-тидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 220-224^оС.

Спектроскопические данные: Н-ЯМР-спектр, , I=Гц, [d6, DMSO-TFAA] 9,30 (расширенный, 2Н); 8,60 (1, 1Н); 7,85 (d, I= 13, 1H); 6,99 (d, I=7,6, 1H); 4,34 (m, 5); 3,75 (m, 1H); 3,02 (m, 2H); 1,23 (m, 7H).

ИК (KBr) 1689, 1630, 1516, 1475, 1185 cм^-1.

П р и м е р 52. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-о ксо-кислоту с точкой плавления 230-234^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 0,94 (t, I=6,5 Гц, 3Н); 1,17 (m, 4H); 1,92 (n, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,35 (m, 3H); 4,82 (m, 1H); 7,74 (d, I=13,3 Гц, 1H); 8,49 (m, 2H); 8,60 (S, 1H).

ИК (KBr) 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491, 806 см^-1.

П р и м е р 53. Получение 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амино-2-этил-1-азети-динил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-циклопропил-6-фтор-7-(цис-3-амин-2-этил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 236-237^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 0,90-1,50 (m, 7H); 1,98 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,30 (m, 3H); 4,59 (m, 1H); 7,13 (d, I=8,0 Гц, 1H); 7,81 (d, I=13,0 Гц, 1H); 8,57 (S, 1H); 9,03 (расширенный, 2Н).

ИК (KBr) 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 см^-1.

П р и м е р 54. Получение 1-этил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетиди- нил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-этил-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил- -1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 215-217^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFA] 1,5 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,65 (m, 4H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1H); 8,5 (расширенный, 2Н); 8,86 (S, 1H).

ИК (KBr) 3105, 1625, 1467 см^-1.

П р и м е р 55. Получение 1-этил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Работают по примеру 4 и получают 1-этил-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 232-235^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, I=Гц, [DMSO] 1,38 (m, 6H); 3,5 (m, 4H); 4,0 (m, 1H); 4,5 (m, 3H); 6,56 (d, I=7 Гц, 1H); 7,8 (d, I=13 Гц, 1Н); 8,83 (S, 1H).

ИК (KBr) 3310, 1723, 1630, 1450 см^-1.

П р и м е р 56. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-мет- ил-1-азетидинил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино- -2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 200-204^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, , I= Гц, [DMSO-TFA] 1,4 (d, I=6 Гц, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,1 (m, 1H); 4,6 (m, 2H); 7,81 (m, 4H); 8,34 (расширенный, 2H); 8,61 (S, 1H).

ИК (KBr) 1619, 1509, 1474 см^-1.

П р и м е р 57. Получение 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4 получают 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 203-205^оС.

Спектроскопические данные: ¹Н-ЯМР-спектр, I=Гц, [DMSO-TFA] 1,32 (d, I=6 Гц, 3Н); 3,78 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,78 (d, I=7 Гц, 1Н); 8,0 (m, 4H); 8,3 (расширенный, 2Н); 8,7 (S, 1H).

ИК (KBr) 2950, 1628, 1509 см³.

П р и м е р 58. Получение 1-(4-фторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-аз- етидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(4-фторфенил)-6-фтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азетидинил)-1,4-дигидро-4- оксокислоту с точкой плавления 235-239^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр, , I=Гц, [DMSO-TFA] 8,64 (S, 1H); 8,25 (расширенный, 2Н); 8,1 (d, I=13 Гц, 1H); 7,75 (m, 4H); 5,84 (d, I=8 Гц, 1H); 4,25 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,31 (d, I=6 Гц, 3H).

ИК (KBr) 3388, 1724, 1630, 1505 см^-1.

П р и м е р 59. Получение 1-(2-фторэтил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-метил-1-азе- тидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Точно по примеру 4, получают 1-(2-фторэтил)-6,8-дифтор-7-(транс-3-амино-2-ме- тил-1-азетидинил)-1,4 -дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 222-224^оС.

Спектроскопические данные: ¹H-ЯМР-спектр,