Фунгицидные производные оксетана и их соли

Фунгицидные производные оксетана и их соли

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве в качестве фунгицида. Сущность изобретения: продукт-производные октана ф-лы I, где R₁-R₉ имеют соответствующие значения, и их соли. Эти соединения являются высокоэффективными противогрибковыми агентами, не причиняя вреда растениям, по отношению к которым они применяются. Структура соединения ф-лы I 27 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к ряду новых оксетановых производных, молекулярная структура которых характеризуется наличием четырехчленного кольца, содержащего атом кислорода (т.е. оксетанового кольца), и которые обладают сельскохозяйственной и фармацевтической противогрибковой или фунгицидной активностью. Данное изобретение представляет также способ получения этих соединений, а также способы и композиции, содержащие их, для защиты животных, включая людей, и растений от поражения грибками.

Хотя уже известны многие различные типы триазольных производных, имеющих сельскохозяйственную противогрибковую или фунгицидную активность, почти все из них не имеют оксетанового фрагмента, который является характерной чертой соединений предлагаемого изобретения.

В европейском патенте N 106515 раскрывается использование некоторых производных 2-(триазолилметил)оксетан-4-она в качестве промежуточных продуктов в процессе получения противогрибковых агентов (которые не являются производными оксетана), но эти промежуточные соединения в структурном отношении отличаются от соединений предлагаемого изобретения, и было найдено, что сами по себе они не обладают какой-либо противогрибковой активностью.

Кроме того, в европейском патенте N 318214 описывается применение ограниченного ряда 2-(триазолилметил)-оксетановых производных в качестве противо- грибковых агентов, хотя данное предшествующее описание касается главным образом соответствующих тетрагидрофураниловых соединений, а 2-(триазолилметил)-оксетановые производные, конкретно раскрытые в нем, отличаются от соединений предлагаемого изобретения характером заместителя в 4-положении оксетанового кольца.

В настоящее время мы обнаружили ряд новых соединений триазола, имеющих оксетановый скелет, которые отличаются в структурном отношении триазольных производных и которые обладают превосходными фармацевтическими и сельскохозяйственными противогрибковыми или фунгицидными активностями.

Целью изобретения является предоставление в качестве новых веществ ряда новых производных оксетана.

Следующий целью изобретения является предоставление способа получения этих соединений.

Еще одной целью изобретения является предоставление композиций, включающих эти соединения, и подходящих для использования в качестве или фармацевтических, или сельскохозяйственных противогрибковых или фунгицидных агентов, и предоставление способов использования этих соединений и композиций для фармацевтических и сельскохозяйственных целей.

Новые производные оксетана изобретения могут быть представлены формулой HCR₈R (I) в которой R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, или R₁ и R₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; R₃ и R₄независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильных групп, или R₃ и R₄вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода; или R₁ и R₃ и атомы углерода, к которым они присоединены, вместе образуют циклоалкильную группу, имеющую 5 или 6 кольцевых атомов и сконденсированную с оксетановым кольцом; R₂ выбран из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; и R₄ выбран из группы, состоящей из атомов углерода, алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и фенильных групп; Ar представляет собой фенильную группу, замещенную группами R₅, R₆ и R₇, где R₅, R₆ и R₇независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена, алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, галоидированных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и галоидированных алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; и R₈ и R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода; и их солями.

Изобретение также представляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения грибковых заражений, которая включает фунгидно или фунгистатически эффективное количество противогрибкового агента, в которой антигрибковый агент выбран из группы, состоящей из соединений формулы I и фармацевтически приемлемых их солей, определенных выше.

Далее изобретение представляет способ профилактики или лечения грибковых заражений, который включает применение или назначение фунгицидно или фунгистатически эффективного количества противогрибкового агента животному, например, млекопитающему, которым может быть человек, и в котором противогрибковый агент выбран из группы, состоящей из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, определенных выше.

Изобретение представляет также сельскохозяйственную композицию для защиты растений и веществ для воспроизводства растений от поражения грибками, которая включает фунгицидно или фунгистатически эффективное количество соединения формулы I или его соли, определенных выше, в смеси с сельскохозяйственным носителем или разбавителем.

Изобретение представляет также способ защиты растений и веществ для воспроизводства растений от поражения грибками, который предусматривает применение к указанным растениям или веществам для их воспроизводства, или к месту распространения их, фунгицидно или фунгистатически эффективного количества соединения формулы I или его соли, определенных здесь выше.

Изобретение также представляет несколько новых способов получения соединений предлагаемого изобретения, которые описываются более подробно ниже.

В соединениях изобретения, в которых R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ или R₇представляет алкильную группу, данная группа может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, неовентил, гексил, изогексил, 2-метилбутил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диме- тилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил и 2,3-диметилбутил группы, из которых предпочтительны указанные алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.

В тех случаях, когда R₁ и R₂ или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, образуется спиродвойная кольцевая система с оксетановым кольцом. Такие циклоалкильные группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы, из которых циклопентильная и циклогексильная группы являются предпочтительными, и наиболее предпочтительной является циклогексильная группа. Предпочтительно только один из R₁ и R₂ или R₃ и R₄ образуют такую спиросистему, и более предпочтительно такой парой является R₃ и R₄.

Когда R₁ и R₃ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкильную группу, последний является циклопентильная или циклогексильная группа, сконденсированная с оксетановым кольцом, и предпочтительно циклогексильная группа. Остальные группы, R₂ и R₄ могут быть атомами водорода или алкильными группами, или в случае R₄ фенильной группой.

Из групп и атомов, которые могут быть представлены символами R₁, R₂, R₃ и R₄, мы особенно предпочитаем, чтобы они были одинаковыми или различными, и каждый из них представлял атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Более предпочтительно один из R₁ и R₂ должен представлять атом водорода, а другой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и один из R₃ и R₄ должен представлять атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, а другой должен представлять алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Еще более предпочтительно: один из R₁ и R₂ представляет атом водорода, а другой метильную или этильную группу, и один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода или метильную группу, а другой представляет метильную группу. Наиболее предпочтительно: R₁ и R₄ оба представляют метильную группу, а R₂ и R₃оба представляют атом водорода; или R₁ представляет этильную группу, R₄представляет метильную группу и R₂ и R₃ оба представляют атомы водорода; или R₁ и R₂ оба представляют атомы водорода и R₃ и R₄ оба представляют метильные группы; или R₁, R₃ и R₄ все представляют собой метильные группы и R₂ представляет собой атом водорода.

Ar представляет собой фенильную группу, имеющую от 1 до 5 заместителей, представленных символами R₅, R₆ и R₇, т.е. он может быть замещенной или незамещенной фенильной группой, которая имеет 1,2 или 3 заместителя. Когда имеется два или три из указанных заместителей, они могут быть одинаковыми или различными.

Когда R₅, R₆ или R₇ представляет атом галогена, им может быть атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно им является атом фтора или атом хлора.

Когда R₅, R₆ или R₇ представляет собой алкильную группу, ею может быть группа, определенная выше.

Когда R₅, R₆ или R₇ представляет алкокси группу, ею может быть алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, трет-пентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, 2-метилбутокси, 4-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси и 2,3-диметилбутокси группы. Из них мы предпочитаем алкокси-группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода.

Когда R₅, R₆ или R₇ представляет собой галоидированную алкильную группу, она имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей один или более, предпочтительно от 1 до 5 (или менее, если имеется меньше способных к замещению положений), более предпочтительно от 1 до 3, галоидных заместителей. Примеры их включают любую из алкильных групп, примеры которых приведены выше, но более предпочтительно группы, имеющие от 1 до 4, и наиболее предпочтительно 1 или 2 атома углерода, в которых один или более атомов водорода замещены атомом галогена (например, атомом фтора, хлора, брома или йода). Конкретные примеры включают трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, хлорметил, бромметил, иодметил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил и 2,2-дибромэтил группы, из которых мы предпочитаем трифторметил, трихлорметил, дифторметил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил и 2-фторэтильная группы, особенно трифторметильную группу.

Когда R₅, R₆ или R₇ представляет собой галоидированную алкоксигруппу, она имеет от 1 до 6 атомов углерода и может быть алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью, имеющей один или более, предпочтительно от 1 до 5 (или меньше, если имеется меньшее число замещаемых положений), более предпочтительно от 1 до 3 галоидных заместителей. Примеры включают любую из алкоксигрупп, примеры которых приведены выше, в которой один или более атомов водорода замещены атомами галогена (например, атомом фтора, хлора, брома или йода). Конкретные примеры включают трифторметокси трихлорметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, фторметокси, хлорметокси, бромметокси, иодметокси, бромдифторметокси, хлордифторметокси, 2,2,2-трихлорметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-бромэтокси, 2-хлорэтокси, 2-фторэтокси и 2,2-дибромэтокси группы, из которых мы предпочитаем трифторметокси группу.

Когда фенильная группа Ar имеет единственный заместитель, он предпочтительно находится в 2-(орто) или 4-(пара-) положении, более предпочтительно 4-положении. Когда имеется два таких заместителя, они находятся предпочтительно в 2,4- или 2,6-положениях, более предпочтительно 2,4-положениях. Когда имеется три таких заместителя, они предпочтительно находятся в 2,4,5-или 2,4,6-положениях, более предпочтительно в 2,4,6-положениях. Мы предпочитаем, чтобы было один и два таких заместителя.

Из групп и атомов, которые могут быть представлены символами R₅, R₆и R₇, мы особенно предпочитаем, чтобы они независимо были выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогена и галоидированных алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно из группы, состоящей из атомов водорода и атомов галогена, в этих случаях ими являются предпочтительно атомы водорода, хлора, фтора или брома. В одном предпочтительном классе таких соединений один из R₅, R₆ и R₇ представляет собой атом водорода, а другие два являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом галогена или галоидированную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; более предпочтительно один и R₅, R₆ и R₇ представляет атом водорода, а два других являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом галогена; еще более предпочтительно, один из R₅, R₆ и R₇представляет атом водорода, а другие два являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом хлора, фтора или брома.

Более предпочтительными группами, представленными символом Ar, являются о-хлорфенильная, п-хлорфенильная, п-фторфенильная, п-бромфенильная, 2,4-дифторфенильная, 2,6-дифторфенильная, 2,4-дихлорфенильная, 2-хлор-4-фторфенильная, 4-хлор-2-фторфенильная, 6-хлор-2-фторфенильная, 4-трифторметилфенильная и 4-трифторметоксифенильная группы, из которых п-хлорфенильная, п-фторфенильная, 2,4-дифторфенильная, 2-хлор-4-фторфенильная и 4-хлор-2-фторфенильная группы являются наиболее предпочтительными.

Когда R₈ или R₉ представляет алкильную группу, это может быть алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, имеющая от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы, из которых мы предпочитаем алкильную группу, содержащую 1 или 2 углеродных атома. Более предпочтительно один из R₈ и R₉ представляет атом водорода, а другой представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и еще более предпочтительно оба из R₈ и R₉ представляют атомы водорода.

Соединения изобретения включают несколько основных атомов азота и могут, следовательно, образовывать кислотно-аддитивные соли. Нет какого-либо конкретного ограничения в отношении характера этих солей, при условии, что когда они предназначаются для терапевтического использования, они являются фармацевтически приемлемыми, и когда они предназначены для сельскохозяйственного использования, они являются приемлемыми в сельскохозяйственном отношении. Когда они предназначаются для нетеравпевтического или несельскохозяйственного применения, например, в качестве промежуточных продуктов при получении других, и особенно более активных, соединений даже и данное ограничение не является необходимым. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают: соли с минеральными кислотами, особенно галоидоводородной кислотой (такой, как соляная, фтористоводородная, бромистоводородная кислота или иодистоводородная кислота), или с другой минеральной кислотой (такой, как серная кислота, азотная, надхлорная кислота или фосфорная кислота); соли с органической карбоновой кислотой, такой как щавелевая, малеиновая, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли сульфоновой кислоты, например, с алкансульфоновой или галоидалкансульфоновой кислотой, такой как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота, или с арилсульфоновой кислотой, такой как бензолсульфо- или п-толуолсульфокислота. Предпочитаются нитраты и оксалаты.

Соединения изобретения обязательно содержат несколько асимметричных атомов углерода в их молекулах, каждый из которых может существовать в R-конфигурации или t-конфигурации, и таким образом могут образовывать стереоизомеры. Хотя все они представлены здесь единственной молекулярной формулой, изобретение включает как индивидуальные, разделенные изомеры, так и смеси, включающие их рацематы. Когда применяются приемы стереоспецифического синтеза, могут получаться непосредственно индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получается смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью общепринятых приемов расщепления.

Стереохимия 4-положения оксетанового кольца, по-видимому, не оказывает влияния на активность соединений изобретения. Однако стереохимия 3-положения похоже является важной. Когда соединение имеет два заместителя, один в 3-положении, и один в 4-положении оксетанового кольца, например, 3,4-диметилоксетановое соединение, предпочтительной конфигурацией является (2R, 3S) конфигурация или диастереомерная (2S, 3R) конфигурация, или рацемат (1:1 смесь) двух диастереомеров, которые могут быть представлены как или (2R*, 3S*) или (2S*, 3R*), более предпочтительно (2R, 3S, 4R) конфигурация или диастереомерная (2S, 3R, 4S) конфигурация, или рацемат двух диастереомеров, который может быть представлен, или как (2R*, 3S*, 4R*), или (2S*, 3R*, 4S*).

Примеры конкретных соединений изобретения даны в формулах I-1, I-2 и I-3, в которых заместители имеют значения, определенные в соответствующей из табл. 1-3 соответственно, т. е. табл.1 относится к формуле I-1, табл. 2 к формуле I-2 и табл.3 к формуле I-3.

HCH (I-1) HCH (I-2) HCH (I-3) Из соединений проиллюстрированных выше соединения 1-7, 1-21, 1-114, 1-118, 1-145, 1-146, 1-246, 1-277, 1-137, 1-355, 1-383, 1-393, 1-409, 1-447, 1-470, 1-483, 1-486, 1-487, 1-493, 1-497 и 1-508 являются предпочтительными и соединения 1-7, 1-114, 1-145, 1-146, 1-246, 1-277, 1-317, 1-383, 1-447, 1-483 и 1-486 являются более предпочтительными.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения 1-7, 2-(2,4-ди-фторфенил)-3,4-диметил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксетан, особенно (2*, 3*, 4*)-2-(2,4-дифторфенил)-3,4-диметил-2- [(1Н-1,2,4-триазол-1-ил) метил]оксетан изомер; 1-383, 2-(4-хлорфенил)-3,4-диметил-2-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]оксетан, особенно (2*, 3*, 4*)-2-(4-хлорфенил)-3,4-диметил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)метил]оксетан изо- мер; 1-483, 4-этил-2-(4-фторфенил)-3-метил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)метил] оксетан, особенно (2*, 3*, 4*)-4-этил-2-(4-фторфенил)-3-метил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)ме- тил] оксетан изомер; 1-486, 2-(4-фторфенил)-3,4-диметил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)метил]оксетан, особенно (2*, 3*, 4*)-2-(4-фторфенил)-3,4-диметил-2-[(1-1,2,4-триазол-1-ил)метил]оксетан изо- мер.

Также являются предпочтительными соли, особенно нитраты и оксалаты, вышеуказанных соединений.

Соединения изобретения могут приготавливаться различными методами, некоторые из них являются хорошо известными в области техники приготовления соединений этого типа. Например, в общем смысле слова, соединения могут приготавливаться любым из следующих способов А, В, С и D, которые являются новыми методами и сами по себе образуют часть изобретения.

С п о с о б А.

В данном процессе соединение формулы HCR₈RY (II) в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉ и Ar имеют значения, определенные выше; R₁₀ представляет атом водорода или гидроксизащищающую группу; и Y представляет нуклеофильную отщепляемую группу или атом, обрабатывают основанием, чтобы вызвать циклизацию и получить соединение формулы I, которое может, если это желательно, быть подвергнуто реакции образования соли.

С п о с о б В.

Альтернативный способ получения соединений изобретения включает взаимодействие соединения формулы Y-CR₈R (III) в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉, Ar и Y имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы (IV) т. е. 1-1,2,4-триазолом, в присутствии основания для получения соединения формулы I, которое может, если это желательно, быть затем подвергнуто реакции образования соли.

С п о с о б С.

Еще один способ получения соединений изобретения включает взаимодействие соединения формулы (V) в которой R₈, R₉ и Ar имеют вышеуказанные значения, с соединением формулы CC (VI) в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, или с его функциональным эквивалентом для получения соединения формулы (I), которое может, если это желательно, быть затем подвергнуто реакции образования соли.

С п о с о б D.

Следующий способ включает расширение кольца соответствующего эпоксисоединения формулы (VII) в которой R₃, R₄, R₈, R₉ и Ar имеют вышеуказанные значения, и затем, если это желательно, получившееся соединение подвергают реакции образования соли.

Далее более подробно описаны данные реакции.

С п о с о б А.

В способе А соединение формулы II циклизуется путем обработки основанием.

В соединении формулы II гидроксизащищающей группой, представленной символом R₁₀, может быть любая из групп, обычно используемых в реакциях данного типа, и, поскольку она не остается в конечном продукте, ее природа не является существенной, и она может быть выбрана из широкого ряда таких защищающих групп, которые известны единственно на основе ее функциональности в реакции.

Примеры таких групп включают: алифатические ацильные группы предпочтительно: алканоильные группы, имеющие от 1 до 25 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 20 атомов углерода, и наиболее предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (такие, как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил, изовалерил, гексаноил, гептаноил, октаноил, лауроил, миристоил, тридеканоильная, пальмитоильная и стеароильная группы); галоидированные алканоильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, особенно галоидированные ацетильные группы (такие, как хлорацетильная, дихлорацетильная, трихлорацетильная и трифторацетильная группы); низшие алкоксиалканоильные группы, в которых алкоксичасть предпочтительно имеет от 1 до 3 атомов углерода, и алканоильная часть имеет от 2 до 6 атомов углерода и представляет предпочтительно ацетильную группу (такую, как метоксиацетильная группа); и ненасыщенные аналоги таких групп, особенно алкеноильную или алкиноильную группы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода (такие, как акрилоильная, метакроильная, пропиолоильная, кротоноильная, изокротоноильная и ()-2-метил-2-бутеноильная группы); ароматические ацильные группы, предпочтительно арилкарбонильные группы, в которых арильная часть имеет от 6 до 14, более предпочтительно от 6 до 10 и наиболее предпочтительно 6 или 10 кольцевых атомов углерода и представляет карбоциклическую группу, которая не замещена или имеет от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, предпочтительно: незамещенные группы (такие, как бензоильная, -нафтоильная и -нафтоильная группы); галоидированные арилкарбонильные группы (такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы); низшие алкилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкильный или каждый алкильный заместитель предпочтительно имеет от 1 до 4 атомов углерода (такие, как 2,4,6-триметилбензоильная и 4-толуолильная группы); низшие алкоксизамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкокси или каждый алкоксизаместитель предпочтительно имеет от 1 до 4 атомов углерода (такие, как 4-анизоильная группа); нитрозамещенную арилкарбонильную группу (такую, как 4-нитробензоильная или 2-нитробензоильная группы); низшие алкоксикарбонилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых алкоксикарбонил или каждый алкоксикарбонильный заместитель предпочтительно имеет от 2 до 5 атомов углерода [такие, как 2-(метоксикарбонил)-бензоильная группа] и арилзамещенные арилкарбонильные группы, в которых арильный заместитель такой же, как указано выше, за исключением того, что, если он является замещенным дополнительной арильной группой, то тогда арильная группа сама по себе замещена арильной группой (такие, как 4-фенилбензоильная группа); тризамещенные силильные группы, в которых все три или два, или один из заместителей являются алкильными группами, имеющими от 1 до 4 атомов углерода, и ни один, один или два заместителя представляют собой арильные группы, как указано выше, но предпочтительно фенильные или замещенные фенильные группы, предпочтительно: три (низший алкил) силильные группы (такие, как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-трет-бутилсилил и триизопропилсилильные группы); и три(низший алкил)силильные группы, в которых одна или две алкильные группы заменены арильными группами (такие, как фенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенил-трет-бутилсилил, дифенилизопропилсилил и фенилдиизопропилсилильные группы); алкоксиальные группы, в которых алкокси и алкильная части каждая имеет от 1 до 4 атомов углерода, особенно алкоксиметильные группы, и такие группы, которые имеют по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно 1, заместителей, предпочтительно: низшие алкоксиметильные группы и другие алкоксиалкильные группы (такие, как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, и трет-бутоксиметильная группы); низшие алкококсизамещенные низшие алкоксиметильные группы (такие, как 2-метоксиэтоксиметильная группа); галоидированные низкие алкоксиметильные группы (такие, как 2,2,2-трихлорэтоксиметильная и бис(2-хлорэтокси)метильная группы] и низшие алкоксизамещенные этильные группы (такие, как 1-этоксиэтильная и 1-изопропоксиэтильная группы); другие замещенные этильные группы, предпочтительно: галоидированные этильные группы (такие, как 2,2,2-трихлорэтильная группа); и арилселенилзамещенные группы, в которых арильная часть является такой, как указано выше [такую, как 2-(фенилселенил)этильная группа] аралкильные группы, предпочтительно алкильные группы, имеющие от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 и наиболее предпочтительно от 1 до 2 углеродных атомов, которые являются замещенными 1-3 арильными группами, как указаны и проиллюстрированы выше, которые могут быть незамещенными (такие, как бензил, -нафтилметил, -нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, -нафтилдифенилметил и 9-антрилметильная группа) или замещенными в арильной части низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, нитрогруппой, атомом галогена, цианогруппой или алкилендиокси группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, в которых алкильная или алкокси-группа могут быть такими, как определены и проиллюстрированы выше, и алкилендиоксигруппа представляет собой предпочтительно метилендиоксигруппу (такие, как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 4-цианобензил, 4-цианобензилдифенилметил, бис-(2-нитрофенил)метил и пиперонильная группы), алкоксикарбонильные группы, особенно, такие группы, которые имеют от 2 до 7, более предпочтительно от 2 до 5 углеродных атомов и которые могут быть незамещенными (такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и изобутоксикарбонильная группы) или замещенными атомом галогена или тризамещенной силильной группой, например, три(низший алкилсилил)группой (такие, как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонильная группы); алкенилоксикарбонильные группы, в которых алкенильная часть имеет от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода (такие, как винилоксикарбонил и аллилоксикарбонильная группы), и аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть является такой же, как указана и проиллюстрирована выше, и в которых арильное кольцо, если оно является замещенным, предпочтительно имеет один или два низших алкокси- или нитрозаместителя (такие, как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонильная группы). Из них мы предпочитаем аралкильные и три(низший алкил)силильные группы, наиболее предпочтительно бензильную и триметилсилильную группы. Примеры нуклеофильных удаляемых групп и атомов, которые могут быть представлены символом Y, включают: атомы галогена, такие, как хлор, бром и иод; низшие алкансульфонилокси группы, у которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (такие, как метансульфонилокси и этансульфонилокси группы); галоидированные низшие алкансульфонилоксигруппы, в которых алкильная часть имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода и является замещенной по крайней мере одним атомом галогена и может быть пергалоидированной (такие, как трихлорметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси группы); и арилсульфонилокси группы, в которых арильная часть является такой же, как указана и проиллюстрирована выше (такие, как бензолсульфонилокси и п-толуолсульфонилокси группы).

Из них мы предпочитаем низшие алкансульфонилоксигруппы и атомы галогена, и более предпочтительно метансульфонилоксигруппу и атом хлора.

Реакция в данном методе включает циклизацию соединения формулы II путем обработки его основанием, предпочтительно более чем одним эквивалентом основания, и обычно и предпочтительно в растворителе, для замыкания кольца.

Когда R₁₀ представляет собой гидроксизащитную группу, которая может удаляться в присутствии основных условий, реакция на этой стадии может выполняться с использованием исходного материала формулы II, имеющего такую гидроксизащитную группу. В противном случае, необходимо использовать соединение, свободное от такой группы, в данном случае в зависимости от того, как было получено соединение формулы II, может быть необходимым сначала удалить гидроксизащитную группу.

Реакция обычно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя, характер которого не имеет большого значения, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и при условии что он растворяет исходное вещество по крайней мере до некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, включающие алифатические и ароматические галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтаны, хлорбензол и дихлорбензолы; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтилегликоль, глицерин, октанол, циклогексанол, и этиленгликольмонометиловый эфир (например, продаваемый под торговым наименованием "Метилцеллозольв"); нитросоединения, такие как нитроэтан и нитробензол; нитрилы, такие как ацетонитрил и изобутиронитрил; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан.

Аналогичным образом нет никаких-либо особенных ограничений в отношении характера основания, используемого для реакции, и обычно любое основание, используемое в реакциях данного типа в равной степени может использоваться здесь. Примеры предпочтительных оснований включают неорганические основания, такие как карбонаты щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия); кислые карбонаты щелочных металлов (например, кислый карбонат натрия или бикарбонат калия); гидриды щелочных металлов (например, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия); гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись бария); цианиды щелочных металлов (например, цианид натрия или цианид калия); алкоголяты щелочных металов (например, метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия); азиды щелочных металлов (например, азид лития или азид натрия); и меркаптиды щелочных металлов (например, метилмеркаптид натрия или этилмеркаптид натрия). Другие предпочтительные основания включают: органические основания, особенно третичные амины, такие, как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 2-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазобицикло(4.3.0)нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2.2.2)- октан(ДАВСО) и 1,8-диазабицикло(5.4.0)- ундец-7-ен; и органические основания металлов, такие как бутиллитий и литий диизопропиламид.

Для того, чтобы промотировать реакцию более эффективно, она может осуществляться в присутствии одной или более четвертичных солей аммония, таких как хлористый бензилтриэтиламмоний или хлористый тетрабутиламмоний, или кроун эфиров, таких, как дибензо-18-кроун-6.

Реакция происходит в широком интервале температур, и выбираемая конкретно температура реакции не является критической для изобретения. В основном мы находим удобным проводить реакцию при температуре в интервале от -78^оС до точки кипения применяемого растворителя, предпочтительно от -20 до 100^оС. Время, требуемое для реакции, может аналогично широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температуры реакции и природы реагента или применяемого растворителя. Однако, в большинстве случаев, период времени от 10 мин до 24 ч является обычно достаточным.

После завершения данной реакции желаемый продукт может быть выделен из реакционной смеси общепринятыми методами. Пример такого технологического приема включает: добавление не смешиваемого с водой органического растворителя к реакционной смеси; промывание органической фазы водой; сушку промытой органической фазы; и, наконец, отгонку органического растворителя для получения желаемого продукта. Если необходимо, получающееся в результате соединение может в дальнейшем очищаться с помощью обычных технологических приемов, таких как перекристаллизация, переосаждение или различные приемы хроматографии, а именно хроматография на колонке или препаративная тонкослойная хроматография.

С п о с о б В.

В данном способе соединение формулы I полу