Производные 2-анилино-пиримидина или их соли, проявляющие фунгицидную активность

Производные 2-анилино-пиримидина или их соли, проявляющие фунгицидную активность

Реферат

 

Использование: сельское хозяйство. Сущность изобретения: производные 2-анилино-пиримидина ф-лы I, где R₁ и R₂ независимо друг от друга означают водород, галоген, C₁-C₃ алкил, C₁-C₂ галогеналкил, C₁-C₃ алкокси или C₁-C₃ галогеналкокси, R₃ водород, C₁-C₄ алкил, или замещенный галогеном, гидрокси- и/или циано-группой C₁-C₄ алкил; циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил; R₄-C₃-C₆ циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном C₃-C₆ циклоалкил. Структура ф-лы I: 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым производным 2-анилинопиримидина, обладающим биологической активностью.

Соединения в соответствии с изобретением соответствуют формуле I NH в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С₁-С₃-алкил, С₁-С₂-галогеналкил, С₁-С₃-алкокси- или С₁-С₃-галоген алкокси-группу; R₃-водород, С₁-С₄-алкил или замещенный галогеном, гидрокси- или циано-группой С₁-С₄-алкил; циклопропил или замещенный до трех раз метилом и/или галогеном одинаково или различно циклопропил; R₄-С₃-С₆-циклоалкил или одинаково или различно замещенный до трех раз метилом и/или галогеном С₃-С₆-циклоалкил, а также их аддитивные кислые соли комплексы солей металлов.

Под алкилом как таковым или в качестве составной части другого заместителя, как например галогеналкил, алкокси или галогеналкокси, в зависимости от количества атомов углерода следует понимать метил, этил, пропил, бутил, а также их изомеры, как например изопропил, изобутил, трет-бутил или втор-бутил. Галоген, обозначенный также НаI, представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Галогеналкил или галогеналкокси обозначают простые или вплоть до пергалогенированных остатков, как например CHCl₂, CH₂F, CCl₃, CH₂Cl, CHF₂, CF₃, CH₂CH₂Br, C₂Cl₅, CH₂Br, CHBrCl и пр. предпочтительно CF₃. Циклоалкил в зависимости от указанного количества атомов углерода обозначает, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

N-пиримидиниланилиновые соединения известны. Так, в заявке N 0224339 и в патенте DD 151404 описаны соединения, которые имеют структуру N-2-пиримидинила, эффективные против поражающих растения грибов. Известные соединения не могли, однако, до настоящего времени в полной мере удовлетворить существующие в практике требования. Соединения формулы 1 в соответствии с изобретением отличаются существенным образом от известных соединений введением, по меньшей мере одного циклоалкильного остатка и других заместителей в структуру анилинопиримидина, в результате чего в случае новых соединений достигаются неожиданно высокая фунгицидная активность и инсектицидная активность.

Соединения формулы I являются при комнатной температуре стабильными маслами, смолами или твердыми веществами, которые отличаются ценными микробицидными свойствами.

Изобретение касается как свободных соединений формулы I, так и их аддитивных солей, полученных с неорганическими и органическими кислотами.

Соли в соответствии с изобретением являются, в частности, аддитивными солями с совместимыми неорганическими или органическими кислотами, например галогенводородными кислотами, как хлор-, бром- или иодводородные кислоты, серной кислотой, фосфористые кислоты, азотная кислота, или органическими кислотами, как например уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, тиоциановая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, щавелевая кислота, муравьиная кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота или 1,2-нафталин-дисульфокислота.

Важную группу представляют соединения формулы I, у которых R₁ и R₂обозначает водород.

Особую группу представляют собой соединения формулы I, где R₁ и R₂независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С₁-С₃-алкил, С₁-С₂-галогеналкил, С₁-С₃-алкокси или С₁-С₃-галогеналкокси; R₃ водород, С₁-С₄-алкил или замещенный галогеном или цианогруппой С₁-С₄-алкил; R₄-С₃-С₆-циклоалкил или замещенный метилом или галогеном С₃-С₆-циклоалкил.

Следующие группы биологически активные вещества предпочтительны благодаря их ярко выраженной микробицидной, в частности, фунгицидной активности.

Группа 1а: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, галогенметил, метокси, этокси или галогенметокси; R₃ водород, метил, замещенный фтором, хлором, бромом или цианогруппой метил, этил, или замещенный фтором, хлором, бромом или циано-группой этил, н-пропил или втор-бутил; R₄-С₃-С₆-циклоалкил или замещенный метилом, фтором, хлоридом или бромом С₃-С₆-циклоалкил.

Среди вышеперечисленных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 1аа).

Группа 1б: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают водород, хлор, бром, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси или дифторметокси; R₃ водород, метил, замещенный фтором, хлором или циано-группой метил, этил или н-пропил; R₄-C₃-C₅-циклоалкил или замещенный метилом или хлором С₃-С₅-циклоалкил.

Среди вышеперечисленных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 1бб).

Группа 1в: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга означают водород, хлор, метил, метокси, этокси или трифторметил; R₃ водород, метил, этил или трифторметил; R₄ циклопропил или замещенный метилом или хлором циклопропил.

Среди вышеназванных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 1 вв).

Группа 1г: соединения формулы I, в которой R₁ водород, R₂ и R₃ независимо друг от друга водород или метил; R₄ циклопропил или замещенный метилом циклопропил.

Группа 2а: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга водород, галоген, С₁-С₂-алкил, галогенметил, С₁-С₂-алкокси или С₁-С₂-галогеналкокси, R₃ водород, С₁-С₄-алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой С₁-С₂-алкил; циклопропил или замещенный метилом и/или галогеном до трех раз одинаково или различно циклопропил; R₄-C₃-C₆-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом или/и галогеном С₃-С₄-циклоалкил.

Среди вышеназванных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 2аа).

Группа 2б: соединения формулы 1, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, метокси или дифторметокси; R₃ водород, С₁-С₃-алкил, замещенный галогеном или гидрокси-группой С₁-С₂-алкил, циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил; R₄ C₃-C₆-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С₃-С₄-циклоалкил.

Среди названных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 2бб).

Группа 2в: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси или дифторметокси, R₃ водород, С₁-С₃-алкил, замещенный галогеном или гидрокси-группой С₁-С₂-алкил; циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил, R₄ С₃-С₆-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С₃-С₄-циклоалкил.

Среди вышеназванных соединений предпочтительны соединения, у которых R₁ R₂ водород (группа 2вв).

Группа 2г: соединения формулы I, в которой R₁ и R₂ водород, R₃-C₁-C₃-алкил, замещенный фтором, хлором, бромом или гидроксигруппой метил, циклопропил, замещенный метилом, фтором, хлором или бромом циклопропил, R₄-C₃-C₄-циклоалкил или замещенный метилом и/или фтором, хлором, бромом до трех раз одинаково или различно С₃-С₄-циклоалкил.

Среди особенно предпочтительных соединений следует в качестве примера назвать: 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил- пиримидин (соед. N 1.1) 2-фениламино-4-этил-6-циклопропил-пиримидин (соед. N 1.6) 2-фениламино-4-метил-6-/2-метилцик- лопропил, -пиримидин(соед. N 1.14) 2-фениламино-4,6-бис/циклопропил/пиримидин (соед. N 1.236) 2-фениламино-4-гидроксиметил-6-цик- лопропил-пиримидин (соед. N 1.48) 2-фениламино-4-фторметил-6-цикло- пропил-пиримидин (соед. N 1,59) 2-фениламино-4-гидроксиметил-6-/2-метилциклопропил/-пиримидин (соед. N 1.13) 2-фениламино-4-метил-6-/2-фторцик- лопропил/-пиримидин (соед. N 1.66) 2-фениламино-4-метил-6-/2-хлорцик- лопропил)-пиримидин (соед. N 1.69) 2-фениламино-4-метил-6-/2-дифтор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.84) 2-фениламино-4-фторметил-6-/2-фтор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.87) 2-фениламино-4-фторметил-6-/2-хлор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.94) 2-фениламино-4-фторметил-6-/2-метил- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.108) 2-фениламино-4-этил-6-/2-метилцик- лопропил/пиримидин (соед. N 1.131) 2-/п-фторфениламино/-4-метил-6-цик- лопропил-пиримидин (соед. N 1.33) Соединения формулы I получают тем, что I. соль фенилгуанидина формулы IIa NHC A или гуанидин формулы IIб NHC подвергают взаимодействию с дикетоном формулы III R₃ CH₂ R₄ без растворителя или в апротонном, предпочтительно в протонном растворителе при температуре 60-160^оС, предпочтительно при 60-110^оС, или 2. в многостадийном способе: 2.1. мочевину формулы IV O C вводят в реакцию с дикетоном формулы III R₃ CH₂ R₄ в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре 20-140^оС (предпочтительно при 20-40^оС и циклизуют до получения соединения пиримидина формулы V HO и 2.2 ОН-группу в полученном соединении формулы V далее заменяют на галоген избыточным количеством РОНаl в присутствии или в отсутствие растворителя при температурах 50-110^оС, предпочтительно при температуре кипения РОНаl (VI) Hal причем Наl в указанной формуле означает галоген, предпочтительно хлор или бром.

2.3. полученное соединение формулы VI далее подвергают взаимодействию с соединением анилина формулы VII H₂N в зависимости от варианта способа либо а) в присутствии акцептора протонов, как например избыток соединения анилина формулы VII или в присутствии неорганического основания, с или без растворителя или б) в присутствии кислоты в инертном растворителе соответственно при температуре 60-120^оС, предпочтительно при 80-100^оС, или 3. в случае двухстадийного способа: 3.1. соль гуанидина формулы VIII H₂N C A циклизуют с дикетоном формулы III R₃ CH₂ R₄ а) без растворителя при температуре 100-160^оС предпочтительно при 120-150^оС, или б) в инертном растворителе при температуре 30-140^оС, предпочтительно при 60-120^оС, до получения соединения пиримидина формулы IX H₂N 3.2. и полученное соединение формулы IX подвергают взаимодействию с соединением формулы Х Y при отщеплении НY в присутствии акцептора протонов в апротонном растворителе при температуре 30-140^оС, предпочтительно при 60-120^оС, причем в формулах II-X заместители R₁-R₄ имеют указанные для формулы I значения, A означает анион кислоты и Y галоген, или же 4. в случае многостадийного способа 4.1 а) тиомочевину формулы XI S C подвергают реакции с дикетоном формулы III R₃ CH R₄ в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре от 20-140^оС, предпочтительно при 20-60^оС и циклизуют до получения соединения пиримидина формулы XII HS и еще щелочного или щелочноземельного металла соль подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII ZR₅ где R₅ означает С₁-С₈-алкил или незамещенный или замещенный галогеном и/или С₁-С₄-алкилом бензил и Z-галоген, до получения соединения пиримидина формулы XIV R₅S или б) соль изотиурония формулы XV C SR₅ A подвергают реакции с дикетоном формулы III, предпочтительно в протонном растворителе, при температуре 20-140^оС, предпочтительно при 20-80^оС также до получения соединения пиримидина формулы XIV и 4.2. полученное соединение формулы XIV окисляют окисляющим средством, например перкислотой до получения соединения пиримидина формулы XVI R₅SO и 4.3 полученное соединение формулы XVI подвергают взаимодействию с формиланилином формулы XVII NHCHO в инертном растворителе в присутствии основания в качестве акцептора протонов при температуре от -30 до 120^оС до получения соединения формулы XVIII и 4.4 полученное соединение формулы XVIII подвергают гидролизу в присутствии основания, например гидроокси щелочного металла, или кислоты, например галогенводородной кислоты или серной кислоты, в воде или в смеси воды с растворителем, как например водные спирты или диметилформамид, при температуре 10-110^оС, предпочтительно при 30-60^оС, причем в формулах XI-XVIII заместители R₁-R₄ имеют указанные для формулы I значения, и A представляет собой анион кислоты и Y-галоген.

Соединение формулы 1, в которой R₃ означает СН₂ОН-группу получают специальным способом тем, что А 1.1 соль гуанидина формулы IIа NHC A или гуанидин формулы IIб NHC подвергают взаимодействию с кетоном формулы XIX (R₆O)₂CH CH R₄ в которой R₆ означает С₁-С₄-алкил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160^оС, предпочтительно при 60-110^оС до получения соединения пиримидина формулы ХХ NH и А 1.2 полученный ацеталь формулы ХХ в присутствии кислоты, например галогенводородной кислоты или серной кислоты, в воде или смеси воды с растворителем, например в смеси со спиртами или диметилформамидом, при температуре 20-100^оС предпочтительно при 30-60^оС, гидролизуют до пиримидинанальдегида формулы ХХI NH и А.1.3 полученное соединение формулы ХХI гидрируют элементарным водородом при применении катализатора или восстанавливают восстановителем таким как например боргидрид натрия, до соответствующего спирта XXII NH или А 2.1 соль гуанидина формулы IIa или гуанидин формулы IIб подвергают взаимодействию с дикетоном формулы XXIII R₇OCH CH₂ R₄ в которой R₇ представляет собой незамещенный или замещенный галогеном или С₁-С₄-алкилом бензил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160^оС предпочтительно при 60-110^оС до соединения пиримидина формулы XXIV NH и в нем А 2.2 в результате гидрирования в растворителе, предпочтительно апротонном растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране, с катализатором как активированный уголь на палладии или предпочтительно никель Ренея при температуре 20-90^оС, предпочтительно при 50-90^оС, остаток СН₂OR₇ переводят в остаток СН₂ОН; или А 3.1 соль гуанидина формулы IIa или гуанидин формулы IIб подвергают взаимодействию с дикетоном формулы ХХV R₈OCH CH R₄ в которой R₈ означает С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-алкенил или незамещенный или замещенный галогеном или С₁-С₄-алкилом бензил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160^оС предпочтительно при 60-110^оС до получения соединения пиримидина формулы XXVI NH и А 3.2 с полученным соединением формулы XXVI проводят расщепление эфира с галогенводородной кислотой, предпочтительно бромводородной кислотой, или с кислотой Льюиса как алюминийгалогенид (например AlCl₃) или боргалогенид (например BBr₃ или ВСl₃) в апротонном растворителе, например углеводородах, или галогенированных углеводородах, при температуре от -80-30^оС, предпочтительно при -70-20^оС.

Соединения формулы I, в которой R₃ представляет собой СН₂-Hal-группу, получают тем, что соединение формулы XXII подвергают взаимодействию с фосфоргалогенидом или тионилгалогенидом в присутствии третичного основания, например пиридина или триэтиламина, в инертном растворителе при температуре 0-110^оС, предпочтительно при 0-80^оС.

Соединения формулы I, в которой R₃ означает CH₂F группу, получают тем, что соединение формулы XXVII NH в которой Х-хлор или бром, подвергают реакции с фторидом калия, предпочтительно лиофилизированным фторидом калия, в присутствии каталитического количества фторида цезия или краун-эфира, например 18-краун-6-эфира, в апротонном растворителе, как например ацетонитрил, при температуре 50-160^оС в автоклаве под давлением.

Другой способ получения соединений формулы I, в которой R₃представляет собой СН₂F-группу, состоит в фторировании соединения формулы XXII с N, N-диэтиламинотиотрифторидом (ДЭАТТ) в апротонном растворителе как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0-100^оС предпочтительно при 10-50^оС.

В вышеуказанных формулах XVIII-XXVII заместители R₁ и R₂, а также R₄ имеют указанные для формулы I значения.

В описанных способах в случае соединений формул IIa и VIII для аниона кислота A следует иметь в виду например следующие остатки солей: карбонат, гидрокарбонат, нитрат, галогенид, сульфат или кислый сульфат.

В вышеописанных способах в случае соединений формулы XV для аниона кислоты A следует иметь в виду, например следующие соли: галогенид, сульфат или кислый сульфат.

Под галогенидом следует понимать соответственно фторид, хлорид, бромид или иодид, предпочтительны бромид или хлорид.

В качестве кислот предпочтительны неорганические кислоты, как например галогенводородные кислоты, например фторводородная, хлорводородная или бромводородная кислоты, а также серная, фосфорная или азотная кислота; однако можно применять также подходящие органические кислоты, как уксусная кислота, толуолсульфокислота и пр.

В качестве акцепторов протонов служат, например неорганические или органические основания, как например соединения щелочных или щелочноземельных металлов, как например гидроокиси, окиси или карбонаты лития, натрия, калия, магния, кальция, стронция, бария, или также гидриды, как например гидрид натрия. В качестве органических оснований следует назвать в качестве примеров третичные амины как триэтиламин, триэтилендиамин, пиридин.

В описанных способах, учитывая соответствующие условия реакции, можно применять следующие растворители наряду с частично указанными: галогенированные углеводороды, в частности хлорсодержащие углеводороды, как тетрахлорэтилен, тетрахлорэтан, дихлорпропан, метиленхлорид, дихлорбутан, хлороформ, хлорнафталин, четыреххлористый углерод, трихлорхэтан, трихлорэтилен, пентахлорэтан, дифторбензол, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-цис-дихлорэтилен, хлорбензол, фторбензол, бромбензол, дихлорбензол, дибромбензол, хлортолуол, трихлортолуол; эфиры, как этилпропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, н-бутилэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ди-изобутиловый эфир, диизоамиловый эфир, диизопропиловый эфир, анизол, циклогексилметиловый эфир, диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, тиоанизол, дихлордиэтиловый эфир; нитропроизводные углеводородов, как например нитрометан, нитроэтан, нитробензол, хлорнитробензол, о-нитротолуол; нитрилы, как например ацетонитрил, бутиронитрил, изобутиронитрил, бензонитрил, м-хлорбензонитрил; алифатические или циклоалифатические углеводороды, как гептан, гексан, октан, нонан, цимол, бензиновые фракции с интервалом кипения 70-190^оС, циклогексан, метилциклогексан, декалин, петролейный эфир, лигроин, триметилпентан, как 2, 3, 3-триметилпентан; сложные эфиры, как этилацетат, ацетоуксусный эфир, изобутилацетат; амиды, как например формамид, метилформамид; кетоны как ацетон, метилэтилкетон, спирты, как например в частности низшие алифатические спирты, метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, а также изомеры бутанола; в соответствующем случае также и вода. Следует иметь в виду также смеси названных растворителей и разбавителей.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I обладают очень благоприятным для практического использования биоцидным спектром для борьбы с насекомыми и фитопатогенными микроорганизмами, в частности грибами. Они обладают очень выгодными куративными превентивными, и, в частности, системными свойствами и могут быть использованы для защиты многих культурных растений. С помощью биологически активных веществ формулы I у растений или отдельных частей растений (фрукты, цветы, листья, стебель, клубни, корни) различных полезных культур можно ограничить или уничтожить появляющиеся повреждения, причем даже позднее выросшие части растений остаются защищенными, например, от фитопатогенных микроорганизмов.

Соединения формулы I обладают биологической активностью против следующих классов фитопатогенных грибов: Fungi imperfecti (Botrytis, Pyricularia, Adminthos- porium, Fusarium, Septoria, Cercospora, Alternaria); Basidiomyceten (Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia).

Кроме того, они действуют против класса аскомицетов (например, Ascomyceten (Venturia, Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) и оомицетов (например, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Соединения формулы I могут быть использованы, кроме того, в качестве протравливающих средств для обработки семян (фрукты, клубни, зерно) и черенков растений для защиты от грибковых инфекций, а также против существующих в земле фитопатогенных грибов. Соединения формулы I эффективны кроме того против вредных насекомых, например против вредителей злаковых культур, в частности вредителей риса.

Приведенные примеры поясняют подробнее изобретение, не ограничивая его.

1. Примеры получения П р и м е р 1.1. Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропилпиримидина NH 10 г (51 ммол) кислого карбоната фенилгуанидина и 9.7 г (77 ммол) 1-циклопропил-1,3-бутандиона нагревают при переме- шивании 6 ч до 110^оС, при этом начинающееся выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжением реакции. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневую эмульсию смешивают с 50 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 20 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся темно-коричневое масло (10,1 г) очищают колончатой хроматографией через силикагель (диэталовый эфир) толуол 5:3. После испарения элюирующей смеси коричневое масло кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир (петролейный эфир) при 30-50^оС. Получают светло-коричневые кристаллы. Т_пл. 67-69^оС. Выход 8,55 г (38 ммол) (74,5% от теории).

П р и м е р 1.2. Получение 2-анилино-4-формилдиэтилацетат-6- циклопропил-пиримидина NH 11,7 г (59,2 ммол) кислого карбоната фенилгуанидина и 13,3 г (62,2 ммол) 1-циклопропил-3-формилдиэтилацеталь-1,3-пропан- диона в 40 мл этанола нагревают при перемешивании до температуры кипения флегмы, при этом выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжительностью реакции. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневую эмульсию смешивают с 80 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 30 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся темно-коричневое масло (17 г) очищают с помощью колончатой хроматографии над силикагелем (толуол) этилацетат 5: 2. После испарения элюирующей смеси остается красновато-коричневое масло с показателем преломления n_D²⁰ 1,5815. Выход 15 г (48 ммол, 81,1% от теор.).

П р и м е р 1.3. Получение 2-анилино-4-формил-6-циклопропилпиримидина (соед. N 2.1).

NH 12,3 г (39,3 ммол) 2-анилино-4-формилдиэтилацеталь-6-циклопропил- пиримидина, 4 г (39,3 ммол) концентрированной соляной кислоты и 75 мл воды нагревают при интенсивном перемешивании 14 ч при 50^оС и после добавления 2 г (19,6 ммол) концентрированной соляной кислоты перемешивают еще 24 ч при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры к суспензии бежевого цвета добавляют 50 мл этилацетата и нейтрализуют добавлением 7 мл 300-ным едким натром. Раствор этилацетата затем отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Для очистки окрашенное в коричневый цвет твердое вещество перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола при добавлении активированного угля. Желтоватые кристаллы плавятся при 112-114^оС. Выход 7,9 г (33 ммол) 84% от теории.

П р и м е р 1.4. Получение 2-анилин-4-гидроксиметил-6-циклопропил-пиримидина (соед. N 1.48) NH а) К 14,1 г (59 ммол) 2-анилино-4-формил-6-циклопропил- пиримидина в 350 мл абсолютного метанола в течение 15 минут при перемешивании при комнатной температуре порциями добавляют 2,3 г (60 ммол) боргидрада натрия, при этом реакционная смесь при выделении водорода нагревается до 28^оС. Через 4 ч реакционную смесь подкисляют прикапыванием 10 мл концентрированной соляной кислоты; по каплям добавляют 120 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия и непосредственно после этого разбавляют 250 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют полностью в 600 мл диэтилового эфира при нагревании, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Прозрачный фильтрат испаряют до появления мути, разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают светло-желтую кристаллическую пыль: Т_пл. 123-125^оС. Выход 10,8 г (44,8 ммол, 75,9% от теории).

б) 5,9 г (23 ммол) 2-анилино-4-метоксиметил-6-циклопропил-пиримидина, полученного из фенилгуанидина и I-циклопропил-4-метокси1,3-бутандиона, растворяют в 200 мл дихлорметана и охлаждают до -68^оС. К легко окрашенному раствору при интенсивном перемешивании медленно в течение 30 мин по каплям добавляют 6,8 г (27 ммол) бортрибромида, непосредственно после этого удаляют охлаждающую баню и перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. После добавления 150 г воды со льдом выпавший сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола при применении активированного угля. Светло-желтые кристаллы плавятся при 124-126^оС. Выход 4,7 г (19,5 ммол, 84,7% от теории).

К 12 г (50 ммол) 2-фениламино-4-гидроксиметил-6-циклопропил- пирамидина и 0,4 г (50 ммол) пиридина в 350 мл диэтилового эфира по каплям добавляют в течение 30 мин при перемешивании 15,6 г (75 ммол) тионилбромида в 50 мл диэтилового эфира. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре добавляют еще 0,4 г (50 ммол) пиридина и нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мл воды с добавлением 140 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия устанавливают значение рН раствора 7. После отделения фазы диэтилового эфира дважды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол) хлороформ /диэтиловый эфир/ петролейный эфир /Т_кип 50-70^оС 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют смесью диэтилоевый эфир (петролейный эфир (Т_кип 50-70^оС) и ставят на холод для кристаллизации. Желтая кристаллическая пыль плавится при 77,5-79,5^оС. Выход 9,7 г 32 ммол (64% от теории).

П р и м е р 1.6. Получение 2-фениламино-4-фторметил-6-циклопропил-пиримидина (соед. N 1.59) NH а) 3,9 г (12,8 ммол) 2-фениламино-4-бромэтил-6-циклопропил- пирамидина, 1,5 г (12,8 ммол) высушенного возгонкой фторида калия и 0,3 г (1,13 ммол) 18-краун-6-эфира нагревают в 50 мл ацетонитрила 40 ч до температуры кипения флегмы. После этого добавляют дополнительно 0,75 г (13 ммол) фторида калия и нагревают 22 ч. Для полного прохождения реакции еще раз добавляют 0,75 г (13 ммол) высушенного возгонкой фторида калия и 0,1 г (0,38 ммол) 18-краун-6-эфира и дополнительно нагревают 24 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры суспензию смешивают с 150 мл диэтилового эфира, трижды промывают водой порциями по 20 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол)хлороформ/диэтиловый эфир/петролейный эфир, Т_кип. 50-70^оС, 5/3/1/1/. После испарения элюирующей смеси желтое масло вносят в 10 мл петролейного эфира (Т_кип. 50-70^оС) и помещают на холод для кристаллизации. Желтые кристаллы плавятся при 48-52^оС. Выход 2,1 г (8,6 ммол). 67,5% от теории.

б) К суспензии 9,1 г (37,8 ммол) 2-фениламино-4-гидроксиметил- 6-циклопропилпиримидина в 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение 1 ч по каплям медленно добавляют 6,1 г (37,8 ммол) диэтиламинотиотрифторида в 15 мл дихлорметана. После добавления 50 мл ледяной воды по каплям добавляют 50 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. По окончании выделения двуокиси углерода органическую фазу отделяют и водяную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 20 мл. Соединенные растворы дихлорметана промывают водой (15 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся черное масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель /толуол/хлороформ/диэтиловый эфир, Т_кип 50-70^оС 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют 20 мл петролейного эфира (Т_пл. 50-70^оС) и помещают на холод для кристаллизации. Желтоватые кристаллы плавятся при 50-52^оС. Выход 4,9 г (20,1 ммол, 53% от теории).

П р и м е р 1,7. Получение 2-гидрокси-4-метил-6-циклопропил- пиримидина HO 6 г (100 ммол) мочевины и 12,6 г (100 ммол) 1-циклопропил-1,3- бутандиона при комнатной температуре смешивают в 35 мл этанола с 15 мл концентрированной соляной кислоты. После 10-дневного стояния при комнатной температуре испаряют на роторном испарителе при температуре бани максимально 45^оС. Остаток растворяют в 20 мл этанола, при этом очень быстро осаждается гидрохлорид реакционного продукта. При перемешивании добавляют 20 мл диэтилового эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают смесью этанола и диэтилового эфира и высушивают. В результате испарения фильтрата и перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира (1:2) получают дополнительное количество гидрохлорида. Белые кристаллы плавятся при температуре выше 230^оС. Выход гидрохлорида 12,6 г (67,5 ммол, 67,5% от теории).

П р и м е р 1.8. Получение 2-хлор-4-метил-6-циклопропил- пиримидина (соед. N 3.1) Cl 52,8 г (0,24 ммол) гидрохлорида 2-гидрокси-4-метил-6- циклопропил-пиримидина при перемешивании при комнатной температуре вносят в смесь 100 мл (1,1 мол) оксихлорида фосфора и 117 г (0,79 мол) диэтиланилина, при этом температура поднимается до 63^оС. После нагревания в течение 2 ч до 110^оС охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь при перемешивании переносят в смесь воды со льдом и метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После испарения растворителя получают 116,4 г масла, которое состоит из продукта реакции и диэтиланилина. Отделение диэтиланилина и очистку сырого реакционного продукта осуществляют с помощью колончатой хроматографии через силикагель (гексан) диэтилацетат 3:1. Через несколько дней закристаллизовавшееся бесцветное масло имеет показатель преломления n_D²⁵ 1,5419. Выход 35,7 г (0,21 мол, 87,5% от теории), Т_пл33-34^оС.

П р и м е р 1.9. Получение 2-/м-фторфениламино/-4-метил-6-циклопропил-пирими- дина/ (соед. N 1.63) NH Раствор 5,5 г (50 ммол) 3-фторанилина и 9,3 г (55 ммол) 2-хлор-4-метил-циклопропил-пиримидина в 100 мл этанола при перемешивании добавлением 5 мл концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1 и непосредственно после этого нагревают 18 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры коричневую эмульсию доводят до щелочной реакции добавлением 10 мл 30%-ного аммиака, выливают в 100 мл воды со льдом и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 150 мл. Соединенные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшиеся желтоватые кристаллы очищают перекристаллизацией из смеси диизопро