Производные 1,3-диоксаналкеновой кислоты

Производные 1,3-диоксаналкеновой кислоты

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве ингибитора ТХА-синтазы, а также ТХА-антагонистов при лечении ишемической болезни сердца, цереброваскулярного заболевания системмы и/или воспаления. Условия реакции: процесс ведут в присутствии кислоты, а если необходимо получить оптически активную форму целевого продукта, то используют соединение ф-лы, указанной в тексте описания, в оптически активной форме. 2 табл.

Изобретение относится к новым производным алкеновой кислоты, содержащим пиридин, точнее к новым 1,3-диоксан-5-илалкеновым кислотам, содержащим остаток пиридина в положении 4 1,3-диоксанового кольца. Алконовые кислоты по изобретению обладают ценными фармацевтическими свойствами и изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие новые кислоты, и способы получения и медицинского использования указанных новых кислот.

Известно, что метаболит арахидоновой кислоты тромбоксан А₂ (далее обозначается "ТХА₂") является мощным вазоконстриктером и потенциальным агрегатором тромбоцитов. ТХА₂ представляет собой также эффективный сократитель гладкой мускулатуры бронхов и трахеи. Поэтому ТХА₂ может участвовать в различных болезнях, например в ишемической болезни сердца, в частности в инфаркте миокарда, ангине, в цереброваскулярных заболеваниях, таких как перемежающаяся церебральная ишемия, миграина и удар, в заболеваниях периферических сосудов, в частности в атеросклерозе, микроангиопатии, гипертонии и в дефектах свертывания крови, обусловленных липидным дисбалансом.

Считается, что ТХА₂ оказывает физиологическое действие через тромбоксановый рецептор, и через этот рецептор другие простаноидные сократительные соединения, такие как простагладины Н₂, F₂-альфа и простагландин D₂, являющиеся производными арахидоновой кислоты, могут оказывать сокращающее действие. Существуют два принципиальных способа предотвращения действия ТХА₂. Первый состоит во введении фармакологического агента, преимущественно занимающего тромбоксановый рецептор, но не вызывающего сокращения, которое следует за связыванием ТХА₂ или простагландинов Н₂, F₂ альфа и/или D₂). Действие такого агента называют ТХА антагонистическим. Второй подход состоит во введении фармакологического агента, ингибирующего один или больше фермент, участвующий в образовании ТХА₂, в частности агента, ингибирующего фермент, известный как тромбоксаносинтаза (ТХА₂-синтаза). Такой агент называют ингибитором ТХА синтазы. В соответствии с этим агенты, обладающие ТХА₂ антагонистическими и ингибирующими ТХА₂ синтазу свойствами могут рассматриваться как терапевтически эффективные при лечении одного или больше из вышеуказанных заболеваний или других заболеваний, в которых участвует ТХА₂. Кроме того, агенты, являющиеся ТХА₂ антагонистами, могут оказаться эффективными и при лечении заболеваний, в которых участвуют простагландины Н₂, F₂ альфа и/или D₂, в частности при лечении астматических и воспалительных заболеваний. Хотя 1,3-диоксановые ТХА₂-антагонисты известны [1] как и некоторые ингибиторы ТХА₂-синтазы [2] однако соединения, обладающие обоими свойствами в приемлемой степени до сих пор не получены.

Тем не менее, что является основой изобретения, некоторые 1,3-диоксан-5-илалкеновые кислоты формулы (1), содержащие пиридильный остаток в положении 4 1,3-диоксанового кольца, являются хорошими ингибиторами ТХА₂-синтазы, обладают также существенными ТХА₂ антагонистическими свойствами и являются пригодными фармацевтическими агентами.

В изобретении предлагаются производные 1,3-диоксаналкеновой кислоты формулы (1) (вынесена вместе с другими химическими формулами), где n является целым числом, равным 1 или 2; Х представляет собой водород, окси-группу, (1-4С) алкокси-группу ((1-4С) алкокси-группа группа, содержащая 1-4 атома углерода); Y является метиленокси-группой, виниленом или этиленом; А₁ представляет собой (1-6С) алкилен; а) R₂ является водородом; R₁ нафтилом или фенилтио(1-6С)-алкилом, возможно содержащим 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, цианогруппы, нитрогруппы (1-4С)-алкила, (1-4С) алкокси-группы и трифторметила, либо R₁ представляет собой группу формулы R₃, А₂-, где R₃является фенилом, замещенным (1-4С)-алкилом, (1-4С)-алкокси-группой, окси-группой, (2-5С), алкенилом (1-4С), алкилтио-группой, (1-4С) алкилсульфинилом, (1-4С) алкилсульфонилом, (2-5С)-алканоилом, карбокси-группой, (1-4С) алкокси (карбонилом) (N-/-1-4С) алкил/карбамоилом, (1-5С) алканоиламиногруппой и (1-4С)-алкилом, замещенным (1-4С) алкокси-группой, цианогруппой, карбоксигруппой или (1-4С) алкокси) карбонилом и фенилом, возможно содержащим второй заместитель, выбранный из (1-4С)-алкила, (1-4С)-алкокси-группы, галогена, трифторметила, нитрогруппы и цианогруппы; или R₃ представляет собой тиенил или фурил, возможно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С) алкила, нитрогруппы и циагруппы; и А₂ представляет собой (1-6С)-алкилен, окси (1-6С)-алкилен или (2-6С)-алкилен или (2-6С)-алкилен, где до трех любых атомов углерода может быть частично или полностью фторировано, либо А₂ является прямой связью с R₃, либо R₁ является группой формулы Q₂^.А₃^.Q₁, где Q₁ и Q₂ ароматические остатки, один из которых представляет собой остаток бензола, а другой является бензольными, пиридиновым или нафталиновым остатком, любой из которых возможно замещен галогеном, цианогруппой, нитрогруппой (1-4С) алкилом, (1-4С) алкокси-группой или трифторметилом, а А₃ представляет собой окси-группу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, карбонил, карбамоил, иминокарбонил, уреидогруппу, (1-6С) алкилен окси (1-6С) алкилен, (2-6С) алкенилен или прямую связь между и (b) R₁ представляет собой пентафторэтил и R₂ является водородом, либо как R₁, так и R₂ являются трифторметиламин или (с) R₁ и R₂ независимо представляют собой алкилы или вместе образуют алкилен, где R₁ и R₂ вместе содержат 5-9 атомов углерода; R₄представляет собой окси-группу, остаток физиологически приемлемого спирта или (1-4С) алкансульфонамидогруппу: или их фармацевтически приемлемые соли.

Следует отметить, что соединения формулы (1) имеют асимметрические атомы углерода и могут существовать и выделяться в рацемической и оптически активной формах. Изобретение включает как рацемические, так и оптически активные формы (или их смеси), способные выступать антагонистами по отношению к одному или больше действию ТХА₂ и ингибировать синтез ТХА₂, при этом в данной области хорошо известно как получать индивидуальные оптические изомеры (например, синтезом из оптически активных исходных соединений или разделением рацемической формы) и как определять ТХА₂ антагонистические свойства и свойство ингибировать ТХА₂ синтазу с использованием одного или больше стандартного испытания, которые будут описаны ниже.

Понятно, что группы в положениях 4 и 5 (и в положении 2, если R₂ является водородом) 1,3-диоксанового остатка в формуле (1) имеют цис-относительную стереохимию, также как и группы, присоединенные к Y, если это винилен (т.е. последние соединения существуют в виде "Z"-изомера). Кроме того, хотя в прилагаемых химических формулах указаны конкретные конфигурации, однако в действительности это необязательно соответствует абсолютной конфигурации.

Следует понимать, что общий термин "алкилен" включает как разветвленные, так и неразветвленные алкиленовые группы, такие как этилен и этилиден и другие общие термины имеют тот же смысл. Однако если используется конкретный термин, такой как "бутил", то это соответствует неразветвленной или "нормальной" бутильной группе, а изомеры с разветвленной цепью, такие как "трет-бутил" указываются при необходимости конкретно.

Конкретные значения для R₁ и R₂, если они являются алкиламин, включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил и пентил; а если они вместе образуют алкенил, то он включает, например, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, каждый из которых может содержать 1 или 2 метильных заместителя.

Конкретными значениями R₁, если он представляет собой фенилтио (1-6С)-алкил, являются, например, 1-метил-1-(фенилтио)-этил или фенилтиометил, возможно замещенный так, как указано выше.

Конкретные значения заместителей, которые могут присутствовать в R₁, если он является нафтилом или фенилтио (1-6С)-алкилом или в указанных выше ароматических остатках Q₁ и Q₂ включают, например, для (1-4С) алкила; метил и этил; для (1-4С) алкокси-группы: метокси-группу и этоксигруппу; и для галогена; фтор, хлор и бром. Конкретными значениями Х, если он представляет собой алкокси-группу, являются, например, метокси-группа или этокси-группа.

Конкретные значения заместителей, которые могут присутствовать, если вышеописанный R₃ является фенилом, тиенилом или фурилом, включают, например, для (1-4С) алкила метил и этил; для (1-4С) алкокси-группы метокси-группу и этокси-группу; для (1-4С) алкокси-группы метокси-группу и этокси-группу; для галогена фтор, хлор, бром; для (2-5С) алкенила винил, 2-пропенил и 3,3-диметилпропенил; для (1-4С) алкилтиогруппы метилтиогруппу и этил тиогруппу; для (1-4) алкилсульфинила метилсульфинил и этилсульфинил; для (1-4С) алкилсульфонила метилсульфонил и этилсульфонил; для (2-5С) алканоила ацетил, пропионил, бутирил и 2-оксопропил; для (1-4С) алкокси) карбонила метоксикарбонил, этоксикарбонил и т-бутоксикарбонил; для (N-(1-4С) алкил) карбамоила N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил и N-пропилкарбамоил; для (1-5С) алканоиламиногруппы формамидогруппу, ацетамидогруппу и пропионамидогруппу; и для замещенного (1-4С) алкила метил, 1-этил, 2-этил или 1-, 2- или 3-пропил, содержащий в качестве заместителя (1-4С) алкокси-группу (такую как метокси- или этокси-группа), циано-группу, карбоксил или ((1-4С)алкокси)карбонил (такой, как метоксикарбонил или этоксикарбонил).

Конкретные значения для R₄, если это остаток физиологически приемлемого спирта, придающий сложному эфиру биодеградируемость, выбирают, например, из (1-6С) алкила, возможно замещенного окси-группой или (1-4С) алкокси-группой, такого как метил, этил, 2-оксиэтил, 2-метоксиэтил, пропил или 3-оксипропил; фенил; бензил; последние две группы могут содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена (например, фтора, хлора, брома или иода), (1-4С) алкила (например, метила или этила) и (1-4С) алкокси-группы (такой как метокси- или этокси-группа).

Конкретными значениями для R₄, если он представляет собой (1-4С) алкансульфонамидогруппу, являются, например, метансульфонамидогруппа, этансульфонами- догруппа и бутансульфонамидогруппа.

Конкретные значения А₁, когда он представляет собой (1-6С) алкилен, включают например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, 1,1-диметилэтилен и 1,1-диметилтриметилен, среди которых этилен и триметилен в целом предпочтительны, причем этилен особенно предпочтителен.

Если А₂ является (1-6С) алкиленом, то его конкретные значения включают в себя, например, (1-4С) алкилен (такой, как метилен, этилен, триметилен, изопропилиден и 1,1-диметилэтилен) и 3,3-пентилидин; если он является (2-6С) алкениленом, то эти значения включают в себя, например, винилен, 1,3-пропенилен, и 1,4-бутен-2-илен; и если он является окси (1-6С) алкиленом, то эти значения включают в себя, например, оксиметиленокситетраметилен (т.е. группу формулы -0, (СН₂)₄(1-окси-1-метилэтил) (т. е. группу формулы -0,С(СН₃)₂ и 2-окси-1,1-диметилэтил (т. е. группу формулы -0, СН₂^.С(СН₃)₂ и понятно, что окси-связь присоединена к группе R₃, а не к 1,3-диоксановому кольцу.

Конкретными значениями А₂, если он содержит фторзаместители, являются, например, дифторметилен или 2,2,2-трифтор-1-окси-1-трифторметилэтил (т.е. группа формулы -0, С(СF₃)₂).

Конкретными значениями R₃, если он представляет собой тиенил или фурил являются, например, 2-тиенил, 3-тиенил или 2-фурил, возможно с 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, хлора, брома, нитрогруппы и цианогруппы.

Q₁ Предпочтительно представляет собой бензольный остаток, а Q₂обычно является остатком бензола, пиридина или нафталина, возможно замещенным так, как указано выше.

Конкретные значения А₃, если он является (1-6С) алкиленом, включают в себя, например, (1-4С) алкилен (такой как метилен, этилен, триметилен, изопропилиден и 1,1-диметилэтилен) и пентаметилен; если он является (2-6С) алкениленом, то это, например, винилен, 1,3-пропенилен и 1,4-бутен-2-илен, если он является окси (1-6С) алкиленом, то это, например, оксиметилен, оксиэтилен и окситетраметилен (т.е. группа формулы -О,(СН₂)₄-) и понятно, что окси-связь может быть соединена с Q₁или Q₂.

Как правило, предпочтительным значением для n является 1, для Х водород, для Y-цис-винилен и для А₁ этилен и для R₄ окси-группа.

Конкретными значениями R₁ и R₂ являются, например, следующие: а) R₁ им R₂ оба являются трифторметиламин; b) R₁ является тиенилом или фурилом, возможно замещенным галогеном, цианогруппой или нитрогруппой, а R₂ представляет собой водород; с) R1 является фенокси (1-4С) алкилом (в частности, 1-метил-1-феноксиэтилом), фенильный остаток которого содержит один заместитель, выбранный из (1-4С) алкила и (1-4С) алкокси-группы, и возможно второй заместитель, выбранный из (1-4С) алкила, (1-4С) алкокси-группы, галогена, нитрогруппы, трифторметила и цианогруппы, а R₂представляет собой водород; d) R₁ является фенилтио (1-4С)-алкилом (в частности, 1-метил-1-фенилтиоэтилом), фенильный остаток которого возможно содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из (1-4С)алкила, (1-4С)-алкокси-группы, галогена нитрогруппы, трифторметила и цианогруппы, а R₂ является водородом; е) R₁ является нафтилом, возможно замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена (1-4С) алкила и нитрогруппы, а представляет собой водород; f) R₁ является бензилфенилом, бензилоксифенилом, (пиридилметокси)фенилом, (нафтилметокси)фенилом, феноксифенилом и (феноксиметил)фенилом.

Группа соединений по изобретению, представляющих особый интерес, включает соединения формулы (2), где R₁ такой, как определено выше; А₄представляет собой (1-4С) алкилен; Х₁ является водородом или окси-группой; и R₅ является нафтилом или тиенилом, возможно замещенным цианогруппой, нитрогруппой, галогеном, (1-4С) алкилом, либо R₅ является группой формулы R₆.А₅-, где R₆ является фенилом, замещенным первым заместителем, выбранным из (1-4С) алкила, (1-4С) алкокси-группы, окси-группы (2-5С) алкенила, (1-4С) алкилтиогруппы, (1-4С) алкилсульфинила), (1-4С) алкилсульфонила, (2-5С) алканоила, карбоксила, //1-4С/ алкокси/карбонила, /N/1-4С(алкил)карбамоила, (1-5С)алканоила- миногруппы и /1-4С/-алкила, где последний содержит /124С/алкокси-группу, цианогруппу, карбоксил или (1-4С/алкокси/ карбонил, где указанный фенил может, иметь второй заместитель, выбранный из (1-4С) алкила, (1-4С) алкокси-группы, галогена, трифторметила, нитрогруппы и цианогруппы, а А₅представляет собой (1-4С) алкилен, окси (1-4С) алкилен или прямую связь с R₅, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные значения заместителей, которые могут присутствовать как часть R₅ или R₆ включают в себя, например, те, которые указаны выше для R₁. Конкретные значения для R₆ включают в себя, например, фенил, имеющий первый заместитель, выбранный из (1-4С) алкила (например метила, этила), (1-4С) алкокси-группы (например, метокси-группы) или окси-группы, возможно со вторым заместителем, выбранным из нитрогруппы, галогена (например, фтора, хлора и брома) или трифторметила.

Если А₄ представляет собой, например, (1-4С) алкилен, то его конкретные значения включают например, этилен, триметилен и 1,1-диметилэтилен, среди которых, как правило, предпочтительны этилен и триметилен.

Конкретные значения для А₅ включают в себя, например, те, которые указывались выше для А₂, если тот представляет собой прямую связь, (1-4С) алкилен или окси (1-4С) алкилен, например прямую связь изопропилен, 1,1-диметилэтилен, 1-окси-1-метилэтил (т.е. группу формулы -О.С(СН₃)₂-).

Конкретные значения R₅ включают в себя, например, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-хлор-1-нафтил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-циано-2- тиенил, 5-бром-2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 4-хлор-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 2-фурил, 5-бром-2-фурил, 1-(4-метоксифенокси)-1-метилэтил, 1-(4-т-бутилфенокси)-1- метилэтил, 1-(2-метоксифенокси)-1-метилэтил, 1-(2-метилтиофенокси)-1-метилэтил, 1-(4-метилтиофенокси)-1-метилэтил, 1-(2-метоксифенокси)-1-метилэтил, 1-(2-метилтиофенокси)-1-метилэтил, 1-(4-метилтиофенокси)-1-метиэтил, 1-(2-метилсульфонилфенокси)-1-метилэтил, 1-(4-метилсульфонилфенокси)-1-метилэтил, 1-метил-1-(2-метилфенокси)этил, 2-фенилтиофенил, 2-фенилсульфонилфенил, 2-дифенилил, 2-бензоилфенил, альфа, альфа-дифторбензил, 1-метил-1-/4-метокси-2-нитрофенокси/этил, 1-метил-1-/4-метил-2-нитро- фенокси/этил, 1-метил-1-/2-циано-4-метилфенокси/этил, 1-метил-1-/4-хлор-2-цианофенокси/этил, 1-метил-1-(2-циано-4-метоксифенокси/этил, 1-метил-1-(2-циано-5-метилфенокси)-этил, 1-метил-1-(2-нитрофенокси)этил, 1-(2-оксифенокси)-1-метилэтил или (Е)-2-метоксистирил.

Другая группа соединений по изобретению, представляющая особый интерес, включают соединения формулы (3), где А₄ является (1-4С) алкиленом; Х₁ является водородом или окси-группой; А₆ является окси-группой, тиогруппой, сульфонилом, карбонилом, карбамоилом, иминокарбонилом, (1-6) алкиленом, окси (1-6С) алкиленом или прямой связью с Q₃; Q₃ представляет собой бензол, пиридин или нафталин; R₇ и R₈независимо представляют собой водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, (1-4С) алкил, (1-4С) алкокси-группу и трифторметил. R₄имеет указанное выше значение; также их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретные значения А₄ в соединениях формулы (3) являются, например, такими, как в указанных выше соединениях формулы (2).

Конкретные значения А₆ включают, например, определенные выше значения для А₃, когда он представляет собой (1-6С) алкилен или окси (1-6С) алкилен, например, метилен, этилен, изопропилиден и оксиметилен, а также оксигруппу, сульфонил, карбонил, карбамоил, иминокарбонил и прямую связь с Q₃.

Примеры конкретных значений R₇ или R₈ включают в себя фтор, хлор и бром для галогена; метил и этил для алкила; метокси-группу и этокси-группу для алкокси-группы, а также водород, цианогруппу, нитрогруппу и трифторметил. Q₃ обычно является фенилом или пиридилом.

Конкретные значения для группы формулы R₈^.Q₃^.А₆ в соединениях формулы (3) включают, например, феноксигруппу, фенилсульфонил, фенил, бензоил, бензил, бензилоксигруппу, 4-цианобензилокси-группу, 2-пиридилметоксигруппу, 3-пиридилметокси-группу, 4-пиридилметокси-группу, фенокси-метил, 2-нафтил- метокси-группу, 2,5-диметоксибензилокси-группу, 4-нитро- бензилокси-группу и 3-цианобензилокси-группу.

Особенно предпочтительным значением для R₄ является окси-группа, для Х₁-водород и для А₄-этилен.

Конкретные новые соединения по изобретению, описанные ниже в примерах, представляют вместе с их фармацевтически приемлемыми солями, дополнительный предмет изобретения. Среди них особый интерес представляют соединения, описанные в примерах 18,19,20,46 и 48, а также их фармацевтически приемлемые соли, физиологически приемлемые биодеградируемые сложные эфиры и (1-4С) алкансульфонамиды как дополнительные объекты изобретения.

Следует отметить, что соединения формулы (1) являются амфотерными, если R₄ представляет собой окси-группу или алкансульфонамидогруппу и могут образовывать соли как с кислотами, так и с основаниями. Поэтому конкретные фармацевтически приемлемые соли включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, аммония, соли с органическими аминами и четвертичными основаниями, образующими физиологически приемлемые катионы, например соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, этилендиамином, пиперидином, морфолином, N-пирролидином, пиперазином, этаноламином, триэтаноламином, -метилглюкамином, гидроксидом тетраметиламмония и бензилтриметиламмония, а также соли с кислотами, дающими физиологически приемлемые анионы, такие как соли с неорганическими кислотами, например с водородгалогенидами (например, с хлористым и бромистым водородом), с серной и фосфорной кислотами и с сильными органическими кислотами, например с n-толуолсульфокислотой и метансульфокислотой.

Соединения формулы (1) можно получать обычными способами органической химии, известными в области для получения структурно аналогичных соединений. Такие методики являются дополнительным предметом изобретения и иллюстрируются представленными ниже методиками, где R₁,R_2,R₄,Х,Y,А₁ и n такие, как определено выше.

(а) Производные диола формулы (4), где один из Т¹ и Т² является водородом, а другой представляет собой водород или группу формулы СRа Rb^.ОН (где Rа и Rb являются одинаковыми или различными (1-4С) алкилами) вводят в реакцию с альдегидным производным формулы R₁.СНО или с его ацеталем, полуацеталем или гидратом.

Указанный альдегид (или его гидрат, ацеталь или полуацеталь с (1-4С) алканолом (таким как метанол или этанол)) обычно может присутствовать в избытке.

Реакцию, как правило, проводят в присутствии такой кислоты, как хлористый или бромистый водород, серная кислота, фосфорная кислота метаносульфокислота или n-толуолсульфокислота, обычно в присутствии проходящего растворителя или разбавителя, такого как дихлорметан, толуол, ксилол или простой эфир, например, в тетрагидрофуране, дибутиловом эфире, метил-т-бутиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане, в температурном интервале, например, 0-80^оС.

Исходные соединения формулы (4), где оба Т¹ и Т² являются водородами можно получать, например, мягким катализируемым кислотой гидролизом или алкоголизом диоксанового кольца соединения формулы (5), где один из Rа и Rb является водородом или (1-4С) алкилом (таким как метил или этил), а другой (1-4С) алкилом, получаемым способом, аналогичным описанному ниже способу (d), например как в [1] Гидролиз или алкоголиз обычно проводят при температуре в интервале 10-80^оС с использованием водной неорганической кислоты, такой как соляная кислота, в таком спирте, как этанол или 2-пропанол или эфире (таком как тетрагидрофуран) как растворителе.

Исходные соединения формулы (4), в которых один из Т¹ и Т² является водородом, а другой группой формулы -СRа Rb^. ОН являются промежуточными соединениями при вышеуказанном образовании исходных соединений формулы (4), в которых оба Т¹ и Т² являются водородами. Однако указанные промежуточные соединения обычно не выделяют и не охарактеризовывают.

Таким образом, в изобретении предлагается также предпочтительная модифицированная методика (b) способа (а), включающая взаимодействие 1,3-диоксана формулы (5), где один из Rа и Rb являются водородом, метилом или этилом, а другой представляет собой метил или этил, с избытком альдегида формулы R^1.СНО (или его гидратом, ацеталем или полуацеталем) в присутствии кислоты (например, одной из указанных выше), обычно в температурном интервале, например, 10-80^оС и возможно в присутствии подходящего разбавителя или растворителя (такого, как указано выше).

В некоторых случаях необходимо модифицировать методики (а) и (b), если альдегид формулы R^1.СНО не очень реакционноспособен или имеет тенденцию образовывать ациклические полуацетали при взаимодействии с соединениям формулы (4) или (5), например, если пентафторпропиональдегид используют для получения соединений формулы (1), в которых R¹ является пентафторметильной группой. Таким образом, дополнительная методика (с) по изобретению включает взаимодействие соединения формулы (4), где один из Т¹ и Т² является водородом, а другой алкансульфонилом (например, метансульфонилом) или аронсульфонилом) например, бензол- или толуолсульфонилом) с альдегидом формулы R¹.СНО) или его гидратом, ацеталем или пол ацеталем) в присутствии кислотного катализатора в тех же общих условиях, как описано для методики (а), с последующей катализируемой основанием циклизацией ациклического получаемого промежуточного соединения, например, с использованием карбоната щелочного металла или гидрида щелочного металла, такого как карбонат калия, гидрид натрия, в подходящем растворителе или разбавителе (таком как описанный выше простой эфир) и при температуре, например, 20-50^оС.

Необходимые исходные алкансульфонильные или аренсульфонильные сложные эфиры формулы (4), указанные выше, удобно получать из соответствующего диола формулы (4) (Т¹-Т²-водород) реакцией с одним молекулярным эквивалентом соответствующего алкансульфонил- или арилсульфонилгалогенида (такого как метансульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид) в подходящем растворителе или разбавителе (таком как простой эфир или дихлорметан) при температуре, близкой к комнатной, и в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или пиридин).

(d) Для тех соединений формулы (1), в которых Y является виниленом, а R⁴ представляет собой окси-группу, альдегид формулы (4) вводят в реакцию с реагентом Виттига формулы R₃Р=СН^.А^1.СО₂^-М⁺, где R является (1-6С) алкилом или арилом (преимущественно фенилом, который предпочтителен), а М⁺ является катионом, например, такого щелочного металла, как литий, натрий или калий.

Этим способом получают, как правило, требуемые соединения формулы (1), где заместители присоединены к двойной связи, имеющей в основном предпочтительную цис-конфигурацию, т.е. как "Z"-изомер. Однако в способе получают, как правило, также небольшие количества аналогичных соединений, имеющих транс-стереохимию (т.е. "Е" изомер), которые можно удалить обычными способами, например хроматографированием или кристаллизацией.

Способ удобно осуществлять в подходящем растворителе или разбавителе, например в ароматическом растворителе, таком как бензол, толуол или хлорбензол, в таком простом эфире, как 1,2-диметоксиэтан, т-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир или тетрагидрофуран, и диметилсульфоксиде или тетраметиленсульфоне или в смеси одного или больше таких растворителей или разбавителей. Способ, как правило, осуществляют при температуре от -80 до 40^оС, но его удобно проводить при температуре, близкой к комнатной, например в интервале 0-35^оС.

(е) Для тех соединений, где Х является окси-группой, соединений формулы (7), где Р является защищенной окси-группой (включая (1-4С) алкокси-группу, снимают защиту обычными способами.

Примеры особенно пригодных защищенных окси-групп включают в себя, например, (1-4С) алкокси-группу (такую как метокси-группы), бензилокси-группу, аллилокси-группу, тетрагидропиран-2-илокси-группу, (1-4С) алкансульфонилокси-группу (преимущественно метансульфонилокси-группу) и триалкилсилилокси-группу, имеющую до 10 атомов углерода.

Условия снятия защиты зависят от природы защищенной оксигруппы. Удаление конкретных групп, защищающих оксигруппу, хорошо освещено в обычных книгах по химии и эти известные обычные методики входят в способ по изобретению. Так, например, конкретные группы можно удалить следующими образом.

(1) Аллил или тетрагидропиран-2-ил: обрабатывают сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, при температуре, например, 10-40^оС: (2) триалкилсилильная группа (такая, как т-бутилдиметилсилильная группа, которая предпочтительна): реакция с водным раствором тетрабутил- аммоний фторида или фторида натрия, обычно в подходящем разбавителе или растворителе, таком как тетрагидрофуран, т-бутилметиловый эфир и, как правило, при температуре, близкой к комнатной, например, при 10-35^оС; (3) алкансульфонил: гидролизом в присутствии основания (такого, как гидроксид натрия или калия) в подходящем водном растворителе (таком, как водный (1-4С) алканол) при температуре, например, 0-60^оС; (4) алкил: обработка тиоалкоголятом или дифенилфосфидом щелочного металла (например, тиоэтилатом натрия в таком растворителе, как N, N-диметилформамид, например, при 50-160^оС или дифенилфосфидом лития в метил-т-бутиловом эфире или тетрагидрофуране, например, при 0-60^оС; или (5) бензил; катализируемым палладием гидрогенолизом в таком спирте, как этанол, при температуре, близкой к комнатной, и повышенном давлении или с использованием щелочного металла, такого как натрий в жидком аммиаке.

Изобретение включает также методику (f), аналогичную (е) где окси-группу, нужную как заместитель в R¹ вводят удалением подходящей защитной группы (такой как (1-4С) алкил, преимущественно метил) на последней стадии, например, в условиях, указанных выше для получения оксипиридильной группы.

(g) Разложение сложного эфира формулы (8), где R⁹ представляет собой (1-6С) алкил (в частности, метил, этил, пропил или т-бутил), фенил или бензил, причем последние два могут содержать 1-2 заместителя, выбранных из галогена, (1-4С) алкила или (1-4С) алкокси-группы.

Разложение можно проводить с использованием одного или больше обычных реагентов и условий, хорошо известных в данной области для превращения сложных эфиров в кислоты. Так, например, разложение удобно проводить катализируемым основанием гидролизом, например, с использованием гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, калия или натрия в водной системе, преимущественно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, такого как тетрагидрофуран, метанол, этанол, т-бутилметиловый эфир и температуре 10-60^оС, обычно при температуре, близкой к комнатной. Кроме того, если R⁹ является т-бутилом, то разложение можно проводить термически, нагревая соединение формулы (8) при температуре, например, 80-150^оС либо индивидуально, либо в присутствии подходящего разбавителя, такого как дифениловый эфир или дифенилсульфон.

(h) Для соединений формулы (1), где Y является этиленом, гидрирование соединения формулы (9), где Y² является виниленом или этиниленом.

Гидрирование предпочтительно проводить в присутствии подходящего катализатора, например, на основе благородного металла, такого как металлические палладий или платина, преимущественно на инертной подложке, такой как углерод, сульфат бария, карбонат бария или кальция, с использованием водорода под давлением около 1-2 атм. Способ осуществляют, как правило, в подходящем разбавителе или растворителе, например в (1-4С) алканоле (таком, как метанол, этанол или пропанол) при температуре, например, 15-35^оС.

Изобретение включает также модификацию вышеуказанной методики, адаптированной для получения тех соединений формулы (1), где Y является виниленом, включающую частичное гидрирование соединения формулы (9), где Y² является этиниленом. В этой модификации используют подходящий отравленный катализатор, например катализатор Линдлара (такой, как палладий на карбонате кальция, отравленный свинцом) с подходящим растворителем при температурах способа (h).

(i) Для соединений, где Y является метиленоксигруппой, спирт формулы (10) вводят в реакцию с производным алкановой кислоты формулы (11), где L является отщепляемой группой, например галогеном (таким, как хлор, бром или иод), алкансульфонилокси-группой (такой, как метансульфонилоксигруппа) или аренсульфонилокси-группой (такой, как бензол- или толуолсульфонилокси-группа).

Реакцию предпочтительно проводить в присутствии подходящего основания, например алкоголята щелочного металла (например, метилата или этилата натрия), гидрида (например, гидрида натрия) или алканового производного (такого, как бутиллитий) в подходящем растворителе или разбавителе, например в (1-4С) алканоле, если используют алкоголят щелочного металла, в N,N-диметилформамиде или простом эфире, таком, как тетрагидрофуран или т-бутилметиловый эфир, если используют гидрид щелочного металла, либо в простом эфире, если используют алкановое производное. Реакцию проводят, как правило, при 0-50^оС. Во многих случаях предпочтительно сначала получать соль спирта формулы (10) реакцией с соответствующим основанием и затем вводить эту соль в реакцию с производным алкановой кислоты формулы (11) в подходящем растворителе или разбавителе, таком как один из указанных выше. Ясно, что если заместитель (10) является окси-группой, то, как правило, необходимо проводить реакцию (i) и затем удалять защитную группу в условиях, аналогичных условиям описанного выше способа (е).

Необходимые исходные соединения для вышеописанных способов (а)-(i) можно получать по общим методикам, хорошо известным для получения структурно аналогичных соединений, например способами, аналогичными способами, описанным в [1] Альдегиды формулы [6] можно получать, например, как показано ниже на реакционных схемах 1 и 2 и проиллюстрировано в примерах. Кроме того, если нужен конкретный энантиомер, то его можно получать, исходя из конкретного энантиомера 3-/2-/1-окси-1-пиридилметил/пент-4-енил/оксазолидин-2-она формулы (14), где R¹⁰ представляет собой (1-4С) алкил (в частности, изопропил), который в свою очередь получают альдольной конденсацией соответствующего 3/4-пентеноил/оксазолидин-2-она с пиридилкарбоксальдегидом, как показано ниже на реакционной схеме 3.

Защищенное окси-производное формулы (7) можно получать, например, проводя описанные выше реакции (а) или (b) с подходящими аналогами 1,3-диоксана формулы (5), но где Х является подходящей защищенной окси-группой, и это соединение получается легко по стандартным методикам, аналогичным описанным выше и проиллюстрированным ниже в примерах.

Соответствующие диоды формулы (4) для получения диоксанов формулы (1) или (5), где пиридильный остаток, содержащий Х, и боковая цепь алкеновой кислоты имеют цис-конфигурацию, можно получать исходя из соответствующего пиридинкарбоксиальдегида и сукцинангидрида и подходящего основания, например такого, как используют для альдольной конденсации части (ii) реакционной схемы 3.

Сложные эфиры формулы (8) можно получать, например, способом (а) с использованием соответствующего сложного эфира диола, соответствующего формуле (4). Соединения формулы (9), где Y² является этиниленом, можно получать так, как, например, показано на реакционной схеме 4. Спирты формулы (10) можно получать из соответствующих аллильных соединений формулы (12) (получая соединения Х с n=2) обычным гидроборированием (гидрид бора с последующей обработкой перекисью водорода) или восстановлением соответствующих альдегидов (например, боргидридом натрия) формулы (6), например так, как показано на реакционной схеме 11 (получая соединения Х с n=1).

Альдегиды или кетоны формул R¹. ОНО или R¹.ОО.R², являющиеся новыми, можно получать обычными методиками, хорошо известными в данной области, проиллюстрированными ниже в примерах. Нужные реагенты Виттига можно получать по обычным методикам, например, обработкой соответствующих фосфоний галогенидов сильным основанием, таким как гидрид натрия, диизопропиламид лития, т-бутиллат калия или бутиллития. Их как правило получают in situ непосредственно перед проведением вышеописанной конденсации (d).

Понятно, что соединения формулы (1), где R⁴ является окси-группой, можно также получать другими обычными способами, известными в данной области, например катализируемым основанием гидролизом соответствующих амидов или нитрилов. Кроме того, те соединения формулы (1), где R⁴отличается от окси-группы, можно получать обычной этерификацией или сульфонамидированием из соединений, где R⁴ является оксигруппой (или их реакционноспособных производных) и соответствующих спиртов, фенола или (1-4С) алкансульфонамида. Эти методики также входят в данное изобретение.

Если нужна соль соединения формулы (1), то ее моно получать реакцией с соответствующим основанием или кислотой, дающими физиологически приемлемый ион, или другими любыми обычными способами получения солей.

Кроме того, если нужна оптически активная форма соединения формулы (1), то один из вышеописанных способов можно осуществлять с использованием оптически активного ис