Способ получения оптически активного производного индолобензохинолина или его фармацевтически приемлемых солей

Способ получения оптически активного производного индолобензохинолина или его фармацевтически приемлемых солей

Реферат

 

Использование: в качестве соединений, обладающих антиаритмической активностью. Сущность изобретения: соединение ф-лы I, где R₁-H, C₁-C₄, X^b и Y^b, одинаковы или различны и каждый является атомом водорода или гидроксильной группой, Z-NR^aR^b, где R^a и R^b, одинаковые или различные, и каждый является водородом, алкилом, гидроксиалкилом C₁-C₄ циклической аминогруппой, содержащей 3 6 атомов С. Реагент 1: соединение ф-лы Iа, где R₁ указано выше, R₂ карбоксизащитная группа, X_a и Y_a одинаковые или различные, и означают атом водорода или защитную гидроксильную группу. Реагенты соединения ф-л 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 соответственно, структура соединений ф-л Q-A-Q₁ 8 7 ил. 2 табл.

Изобретение относится к ряду оптических активных производных индолбензохинолина, которые обладают отличной антиаритмической активностью, и предусматривает также стереоспецифический способ получения соединений, а также методы и композиции в которых не используются.

Известно, что некоторые гетероциклические соединения с конденсированными кольцами, например соединения, отвечающие следующей ниже формуле (А): обладают антиаритмической и аналогичными активностями и, как было обнаружено, они могут использоваться в терапии (см. патент США N 4716162).

Из приведенной формулы следует, что такие соединения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров, однако на практике их всегда получают в виде рацематов.

Установлено, что активности изомеров не одинаковы и что один изомер значительно более активен, чем другой, и соответственно существенно более активен, чем рацемическая смесь. В соответствии с этим, желательно подвергнуть изомеры оптическому расщеплению с тем, чтобы получить оптический изомер, обладающий более высокой биологической активностью. Однако оптические расщепления таких соединений не реализовано до настоящего времени. Альтернативный подход состоит в создании стереоспецифического способа получения такого оптического изомера в форме, обладающей высокой оптической чистотой с высоким выходом и с помощью простой операции.

Обнаружено, что оптически активная форма таких гетероциклических соединений с конденсированными кольцами может быть получена в виде соединения высокой оптической чистоты и с высоким выходом из оптического активного исходного материала. Методика такого получения проста и такие соединения могут быть получены с высокой оптической чистотой и высокими выходами.

Целью настоящего изобретения является разработка серии новых оптически активных соединений, обладающих отличной антиаритмической активностью.

Цель настоящего изобретения состоит в разработке стереоспецифического способа получения оптически активных гетероциклических соединений с конденсированными кольцами.

В соответствии с настоящим изобретением предусматриваются оптически активные соединения формулы (I): в которой R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу, или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома; Х^b и Y^b, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и гидрокси групп; а Z представляет собой группу формулы -NR^aR^b, в которой R^a и R^b независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома и гидроксиалкильных групп, содержащих по крайней мере одну гидроксигруппу и содержащих 1-4 углеродных атомов, или циклическую аминогруппу, содержащую 3-6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются атомами азота, 0 или 1 представляет собой атом кислорода или серы, а оставшиеся атомы являются атомами углерода; а также их фармацевтически применимые соли.

Изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию для лечения и профилактики аритмии, которая содержит антиаритмическое соединение в смеси с фармацевтически применимым носителем или разбавителем, причем антиаритмическое соединение выбирают из группы, состоящей из оптически активных соединений формулы (I) и их фармацевтически применимых солей.

Изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики аритмии у млекопитающих, включая людей, в результате применения на млекопитающем эффективного количества антиаритмического соединения, причем такое антиаритмическое соединение выбирают из группы, состоящей из оптически активных соединений формулы (I) и их фармацевтически применимых солей.

Настоящее изобретение предусматривает также способ получения оптически активных соединений настоящего изобретения, который включает стадии: (а) реакции индольного соединения формулы (II): (в которой R₂ представляет собой карбокси-защитную группу, а Х^а и Y^a, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и защищенных гидроксигрупп) или его реакционноспособного производного с оптически активной циклогексенилуксусной кислотой формулы (III): (в которой R₁ имеет указанное выше значение) или с реакционноспособным производным указанной кислоты, с образованием соединения формулы (IV): в которой R₁, R₂, X^a и Y^a имеют указанные значения); (b) нагревания соединения формулы (IV) c получением соединения формулы (V): (в которой R₁, R₂, X^a и Y^a имеют указанные выше значения); (c) изомеризации соединения формулы (V) и удаления карбоксизащищающей группы с образованием соединения формулы (VI): (в которой R₁, Z^a и Y^a имеют указанные выше значения); (d) азидирования и нагревания соединения формулы (VI), с последующей его реакцией со спиртовым соединением формулы (IX): R₃OH, (в которой R₃ представляет собой алкильную группу содержащую 1-4 углеродных атома, алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных или аралкильную группу содержащую 7-10 углеродных атома) с получением сложного эфира карбаминовой кислоты формулы (VII): (в которой R₁, R₃, X^a и Y^a имеют указанные выше значения); (е) элиминирования группы формулы -СO₂R³ с получением соответствующего аминосоединения; (f) реакции указанного аминосоединения с соединением формулы (Х) или R₄-Q или ХI Q-A-Q¹ (в которых R₄ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома и содержащую по крайней мере один гидроксизаместитель, А представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 углеродных атомов, углеродная цепь которой чередуется 0 или 1 атомом азота, кислорода или серы; а Q и Q¹ имеют одинаковые или различные значения и представляют собой, каждый, атом галогена); и (g) удаления гидроксизащищающей группы; (h) и, если желательно, получения соли такого продукта.

На фиг.1 представлено протекание ишемия-индуцированных аритмий у самцов гончих собак во времени, после лечения оптически активным соединением настоящего изобретения; на фиг. 2 аналогичные результаты, полученные при использовании рацената соединения настоящего изобретения, которые демонстрируют активность оптически активного соединения изобретения превосходящую активность рацемата.

С целью избежания разночтений для наименования соединений настоящего изобретения использовалась круговая система нумерации, изображенная на следующей формуле (В): В соединениях настоящего изобретения, в которых R₁ представляет собой алкильную группу, такая группа может содержать 1-4 углеродных атома и может иметь нормальное или разветвленное строение. Примерами таких групп могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. -бутил и трет.-бутил, причем метильная и этильная группы являются предпочтительными.

Аналогичным образом, когда R^a и/иди R^b представляют собой алкильные группы, последние могут содержать 1-4 углеродных атома и могут иметь нормальное или разветвленное строение. Примерами таких групп могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил, причем метильная и этильная группы являются предпочтительными. Примерами гидроксиалкильных групп могут служить гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 2-гидроксипропил, причем 2-гидроксиэтильная группа является предпочтительной. В группе, обозначенной символом Z, группы R^a и R^b могут иметь одинаковое или различное значение. Предпочтительно, чтобы обе группы представляли собой атомы водорода, алкильные группы, либо одна из них представляла собой алкильную группу, а другая атом водорода, или обе такие группы представляют собой гидроксиалкильные группы. Примерами групп, обозначенных индексом Z, могут служить амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилбутиламино и бис(2-гидроксиэтил)амино группы, из которых предпочтительной группой является этиламино группа, диметиламино группа, диэтиламино группа или бис(2-гидроксиэтил)амино группа.

Если Z представляет собой циклическую аминогруппу, то она содержит по крайней мере один атом азота, посредством которого такая группа присоединена к оставшей части молекулы. Кроме этого, такая группа может необязательно содержать еще один атом азота, кислорода или серы, предпочтительно, атом кислорода или серы в гетероциклическом кольце; примерами таких циклических аминогрупп могут служить азиридинил, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолиниловая группы, из которых предпочтительными группами являются пирролидильная или пиперидильная группы.

Кроме этого, предпочтительной конфигурацией группы Z является R-( -) конфигурация.

Соединения настоящего изобретения содержат основной атом азота и поэтому могут образовывать соли присоединения подходящих кислот. В принципе на природу кислот, используемых для получения таких солей, не накладывается ограничений. Однако в том случае, когда полученная в результате соль предназначается для терапевтического использования, необходимо, чтобы такая соль была фармацевтически применимой, что, как хорошо известно в данной области, означает отсутствие пониженной активности (или неприемлемо пониженной активности) или повышенной токсичности (или неприемлемо повышенной токсичности) по сравнению со свободным основанием. Однако в том случае, когда такая соль предназначается для других целей, например, для использования в качестве промежуточного соединения в получении другого, возможно более активного соединения, снимается и такое ограничение. Примерами подходящих кислот могут служить хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, оксалиновая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, аспаргиновая кислота и бензойная кислота; а такие органические сульфокислоты, как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, а также п/толуолсульфокислота.

Предпочтительными классами соединений формулы (I) являются: (A) соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу (особенно атом водорода); (В) соединения, в которых один из радикалов Х^b и Y^b представляет собой гидроксигруппу, а другой атом водорода; (С) соединения, в которых Z представляет собой амино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пирролидил или пиперидил (особенно, амино, этиламино или диметиламино группу); и (Д) соединения, в которых Х^b представляет собой гидроксигруппу в положении 6 или 7 (особенно в положении 6 ), а Y^b представляет собой атом водорода.

Конкретными примерами соединений настоящего изобретения могут служить соединения формулы (I), в которой R¹, X^b, Y^b и Z имеют значения, указанные в табл. 1. В этой таблице сокращение "Pyrd" относится к пирролидинильной группе.

Наиболее предпочтительными соединениями из перечисленных являются соединения: 1. /3aR, 4R, 12aR, 12bS/4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло/3,2,1-ij /бенз/dе/хинолин 11/1H/-он; 2. /3aR,4R,12aR,12bs/4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6,-гидрокси-12а-метилиндоло/3,2,1-ij/бенз/dе/-хи- нолин-11/1H/-он; 3. /3aR, 4R, 12aR,12bs/4-Амино-12а-этил-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксиндоло-/3,2,1-ij/бенз/dе/линолин-11/1H/-он; 6. /3aR,4R,12aR,12bs/4-/Диметиламино/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-6-гидроксииндоло-/3,2,1-ij/бенз/dе/хинолин-11/1H/-он; 7. /3aR,4R,12aR,12bs/4-Этиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло/3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-11/1H/-он; 8. /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидрокси- 4-пирролидин-1-илиндоло-/3,2,1-ij/-бенз/de/хинолин-11/1H/-он и 9. /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-6-гидрокси- 4-бис/2-гидроксиэтил/аминоиндоло/3,2,1-ij/-бенз/de/хинолин-11/1H/-он.

Предпочтительными также являются соли, особенно гидрохлориды указанных выше соединений.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены по общей методике, указанной выше; более подробно такая методика отражена на схеме реакций А, приведенной на фиг.3 и 4.

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, X^a, Y^a, X^b, Y^b и Z имеют указанные выше значения.

Не имеется особых ограничений относительно природы карбоксизащищающей группы, которая может быть представлена радикалом R², и любая карбоксизащищающая группа, обычно используемая в органической химии для реакции такого типа, в равной степени может применяться для такого случая. Примерами могут служить алкильные группы, содержащие 1-4 углеродных атомов, алкенильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов; предпочтительными группами являются алкильные группы, содержащие 1-4 углеродных атома и аралкильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов.

В том случае, когда R² или R³ представляет собой алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных атомов, такая группа может иметь нормальную или разветвленную цепочку и примерами таких алкенильных групп могут служить аллил, металлил, 2-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 2-гексен-1-ил. Предпочтительными являются алкенильные группы, содержащие 3 или 4 углеродных атома.

В том случае, когда R² или R³ представляет собой аралкильную группу, содержащую 7-10 углеродных атомов, в такой группе алкильная группа содержащая 1-4 углеродных атома замещено фенильной группой. Сама фенильная группа может быть необязательно замещена, например, алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атома, алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атома, атомом галогена (например, фтора, хлора, брома или иода) или нитрогруппой. Примерами таких аралкильных групп могут служить бензил, фенетил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, п-нитробензил, п-метоксибензил, п-хлорбензил и п-метилбензил, из которых предпочтительна бензильная группа, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкоксигрупп, содержащих 1-4 углеродных атома, и нитрогрупп.

На природу гидроксизащищающей группы, которая может быть представлена радикалами Ха или Ya не накладывается конкретного ограничения и любая гидроксизащищающая группа, обычно применяемая в органической химии для реакции такого типа, может равной степени использоваться в данном случае. Примерами могут служить алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, например, указанные выше, алкенильные группы, содержащие 3-6 углеродных атома, например те, что указаны выше, и аралкильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов, например те, что указаны выше, среди которых предпочтительными группами являются аралкильные группы.

Различные стадии приведенной выше реакционной схемы могут осуществляться следующим образом.

Стадия А1. Первая стадия приведенной реакционной схемы заключается в реакции индольного соединения формулы (II) или его реакционоспособного производного с оптически активной циклогексенилуксусной кислотой формулы (III) или с ее реакционоспособным производным с получением соединения формулы (IV).

Подходящие реакционоспособные производные соединения формулы (III) включают галоидоангидриды (например, хлорангидрид или бромангидрид), ангидрид кислоты и смешанные ангидриды соединения формулы (III) с другой органической карбоновой кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, бензойной кислотой или п-метилбензойной кислотой) или с моноалкилкарбонатом алкильная группа которого содержит 1-4 углеродных атома (например, монометил карбонат, моноэтил карбонат и моноизобутилкарбонат). Среди перечисленных соединений предпочтительными соединениями являются галоидангидриды. Реакционоспособное производное может быть получено по реакции соединения формулы (III) с соответствующим галогенидом (например, тионил хлоридом, тионил бромидом, хлорангидридом соединения формулы (III), хлористый ацетилом, хлористым бензоилом, хлористым метилформилом, хлористым изобутилформидом и т.п.).

Соединение формулы (II) может использоваться как таковое или оно может использоваться в виде соли щелочного металла, например, соли натрия или калия. В том случае, когда соединение формулы (II) используется само по себе, реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии такого органического амина, как триэтиламин, пиридин или диэтиланилин.

Такую реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. На природу используемого растворителя не накладывается какого-либо конкретного ограничения при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилфомамид или диметилацетамид; а также такие кетоны, как ацетон и метил, этил, кетон. Предпочтительными среди указанных растворителей являются простые эфиры и амиды.

В том случае, когда соединение формулы (II) используется в присутствии органического амина, примеры предпочтительных растворителей также включают галогенированные углеводороды, особенно такие галогенированные алифатические углеводороды, как хлористый метилен и хлороформ.

Реакцию можно проводить в широком температурной интервале удобно проводить реакцию при 0-50^оС (более предпочтительно, при комнатной температуре), хотя предпочтительная температура реакции может меняться в зависимости от природы исходных соединений. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при осуществлении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным будет время в интервале от 30 мин до 14 ч (более предпочтительно, 1-10 ч).

После завершения реакции продукт можно выделять из реакционной смеси традиционными способами, например, путем добавления в реакционную смесь воды, ее экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт можно дополнительно очищать такими традиционными методами, как перекристаллизация или различные приемы хроматографии, главным образом, тонкослойной хроматографией или колонной хроматографией.

Исходное соединение формулы (II), используемое на этой стадии, является известным соединением или может быть легко получено хорошо известными способами (например, в соответствии с описанным в гетероциклические соединения, 27, 1253/1988//.

Cоединение формулы (III) может быть получено путем нагревания оптически активного спирта формулы (VIII): (в которой R¹ имеет указанные выше значения) при 50-200^оС в течение 10-100 ч в присутствии низшего алкилортоацетата (например, этилортоацетата или метилортоацетата) и кислотного катализатора (например, такого фенола, как 2-нитрофенол или 2,4-динитрофенол; или такой жирной кислоты, как пропионовая или масляная кислоты) с последующим щелочным гидролизом.

Стадия А2. На второй стадии реакционной схемы соединение формулы (V) получают путем нагревания соединения формулы (IV) в присутствии или отсутствие инертного растворителя и в присутствии или отсутствие катализатора.

Примерами катализаторов, используемых на этой стадии, могут служить кислоты Льюиса, например, хлористый алюминий, четыреххлористое олово, трехфтористый бор, хлорное железо и четыреххлористый титан.

В случае использования растворителя на его природу не накладывается конкретного ограничения при условии отсутствия побочного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить углеводороды, которые могут быть алифатическими, атоматическими или циклоалифатическими, например, циклогексан, бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетрагидронафталин и бифенил; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и дифениловый эфир; амиды, особенно амиды жирных кислоты такие, как диметилформамид и диметилацетамид; а также галогенированные углеводороды, включая такие галогерированные ароматические и алифатические углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол и дихлорбензол. Среди перечисленных растворителей предпочтительными являются галогенированные углеводороды.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и точная температура реакции не играет решающей роли для настоящего изобретения. Как правило, хотя предпочительная температура будет зависеть от природы исходных веществ, обычно удобно проводить реакцию при 50-250^оС (более предпочтительно, 70-200^оС). Время, требуемое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы реагентов. Однако в предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, достаточным является период времени 1-48 ч (более предпочтительно 10-30 ч).

Реакцию можно проводить при окружающем или повышенном давлении.

После завершения реакции продукт можно выделять из реакционной смеси традиционными методами, например, путем отгонки растворителя или добавления в реакционную смесь воды, экстракции ее не смешивающимся с водой органическим растворителем с последующей его дистилляцией. Если необходимо, то продукт может быть подвергнут дополнительной очистке такими традиционными способами, как перекристаллизация или различные методы хроматографии, главным образом, препаративная тонкослойная хроматография или колонная хроматография. В некоторых случаях продукт можно использовать в последующих реакциях без выделения промежуточного соединения.

Эта стадия позволяет стереоселективно получать -сложноэфирное соединение формулы (Va) из соединения формулы (IVa), имеющего транс-геометрию двойной связи в боковой цепи и стереоселективно получать а-сложноэфирное соединение фомрулы (Vb) из соединения формулы (IVb), имеющего цис-геометрию двойной связи в боковой цепи, как это показано на фиг.5 и 6.

В некоторых случаях на этой стадии можно получить позиционный изомер формулы (V¹) cоединения формулы (V), в которой двойная связь находится в том же положении, что и в соединение (VI): Стадия А3. На третьей стадии такой реакционной схемы соединение формулы (VI) получают, если необходимо, путем изомеризации соединения формулы (V) с последующим удалением карбоксизащищающей группы R².

Изомеризацию можно осуществлять путем нагревания соединения формулы (V) в среде инертного растворителя в присутствии или отсутствие катализатора (предпочтительно, в присутствии катализатора) с получением соединения формулы (V¹).

Примерами используемых катализаторов могут служить такие металлические катализаторы, как палладий на угле, металлическое серебро металлический палладий, хлористый трис(трифенилфосфин)родий, хлористый родий, хлористая медь, хлористый рутений и пентакарбонил железа; такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота (или хлористый водород), серная кислота и фосфорная кислота; такие органические кислоты, как уксусная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота; а также такие кислоты Льюиса, как хлористый алюминий. Предпочтительными катализаторами являются неорганические кислоты.

На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические растворители, как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид; а также такие спирты, как метанол, этанол и пропанол. Среди этих растворителей предпочтительно использовать простые эфиры и ароматические углеводороды.

В том случае, когда реакционные условия, используемые для изомеризации, аналогичны условиям удаления защищающей группы R², это пожет приводить к удалению защищающей группы R² в ходе изомеризации.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для изобретения. Как правило, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа катализатора, удобно проводить такую реакцию при 40-120^оС (более предпочтительно 60-100^оС). Время, требуемое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным является период времени от 10 мин до 10 ч (более предпочтительно, от 30 мин до 5 ч).

После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами, например, путем отгонки растворителя или добавления воды в реакционную смесь, ее экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными методами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, методом препаративной тонкослойной хроматографии или колонной хроматографии. Однако продукт можно использовать в последующей реакции без выделения.

Очевидно, что, если продукт стадии А2 представляет собой соединение формулы (V¹), то необходимость в такой стадии изомеризации отпадает.

Удаление карбоксизащищающей группы, представленной радикалом R², может легко осуществляться путем гидролиза. Такой гидролиз можно осуществлять в условиях, традиционно используемых для гидролиза соединений такого типа и на них не накладывается ограничений. Реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии такой щелочи, как гидролиз натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия (наиболее предпочтительно, гидроксид натрия или калия) в среде инертного растворителя, такого как спирт (например, метанол/или этанол) или водный спирт, при температуре от комнатной до 80^оС в течение периода от 30 мин до 24 ч.

В том случае, когда R² представляет собой аралкильную группу, соединение формулы (VI) может быть также получено каталитическим восстановлением соответствующего соединения формулы (V) в присутствии водорода. Используемое в реакции давление водорода может лежать в интервале от окружающего до давления, превышающего атмосферное в 5 раз.

Примеры используемых катализаторов включают, например, палладий на угле, оксид платины и никель Рэнея, предпочтительно палладий на угле.

На природу используемого растворителя не накладывается ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить: такие спирты, как метанол и этанол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; а также амиды, особенно амиды жирных кислот такие как диметилформамид и диметилацетамид. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры и спирты.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, лучше всего проводить такую реакцию при 0-50^оС (более предпочтительно, при комнатной температуре). Время, требуемое для проведения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии осуществления реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным будет период 1-15 ч.

В том случае, когда R² представляет собой п-метоксибензильную группу, защищающая группа может удаляться в среде инертного растворителя в результате обработки кислотой (например, такой минеральной кислотой, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота, или такой органической кислотой, как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота (при температуре в интервале от комнатной до 100^оС в течение времени от 30 мин до 10 ч.

В том случае, когда R² представляет собой С₃-С₆-алкенильную группу соединение формулы (VI) может быть получено по реакции соответствующего соединения формулы (V) c протоно-донорным соединением в среде инертного растворителя в присутствии паллаидевого комплекса. Примерами используемых палладиемых комплексов могут служить комплексы О-валентного палладия, например, комплексы, полученные координацией таких органических соединений фосфора, как трифенилфосфин, трибутилфосфин и триэтилфосфит; препочтительно, тетракис/трифенилфосфин/палладий/О/.

Примерами используемых протоно-донорных соединений могут служить такие органические карбоновые кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота и бензойная кислота; такие фенолы, как фенол и крезол; а также такие активные метиленовые соединения, как диэтил малонат и этил ацетоацетат. Предпочтительными соединениями являются органические карбоновые кислоты.

На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии отсутствия побочного влияния на протекание реакции или используемые реагенты. Примерами используемых растворителей могут служить: углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими углеводородами, такие как гексан и бензол; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды такие, как хлористый метилен и хлорофор, такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; такие спирты, как метанол, этанол и трет.-бутанол; такие кетоны, как ацетон и метил этил кетон; такие сложные эфиры, как метил ацетат и этил ацетат; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилформамид и диметилацетамид; а также такие сульфоксиды как диметилсульфоксид. Предпочтительными растворителями являются галогенированные углеводороды. Может использоваться один из таких растворителей; но могут также использоватся смеси любых двух или более из таких растворителей.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, удобно проводить такую реакцию при 0-40^оС.

Время, требуемое для проведения реакции также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции при предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным будет период в интервале от 30 мин до 24 ч. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере азота при перемешивании или путем выстаиваниия смеси.

После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами, например, охлаждением реакционной смеси и сбором выпавших кристаллов фильтрацией, или в случае наличия нерастворимого вещества, путем фильтрации, добавления воды, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем, подкислением водного слоя, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными методами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом методом тонкослойной хроматографии и колонной хроматографии.

Стадия 4А. На четвертой стадии реакционной схемы соединение формулы (VII) получают по реакции соединения, полученного путем нагревания азидного производного соединения формулы (VI) c cоединением формулы (IX): R³-OH в которой R³ имеет указанные выше значения (т.е. путем осуществления перегруппировки Куртиуса).

Реакцию азидирования можно проводить по реакции реакционоспособного производного соединения формулы (VI) с таким азидом щелочного металла, как азид лития, азид натрия или азид калия, в среде инертного растворителя.

Примерами реакционоспособного производного соединения формулы (VI) могут служить такие галоидоангидриды, как хлорангидрид или бромангидрид соответствующего соединения; смешанные ангидриды соответствующей кислоты с органической карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота или бензойная кислота; и смешанные ангидриды соответствующей кислоты с низшим (т. е. С₁-С₄-алкилкарбонатом, таким как монометилкарбонат, моноэтил карбонат, или моноизобутилкарбонат. Предпочтительными соединениями являются галоидоангидриды и смешанные ангидриды с моноалкилкарбонатом.

На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает побочного влияния на осуществление реакции или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические растворители, как бензол, толуол, и ксилол; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид; такие кетоны, как ацетон и метилэтил кетон; такие сложные эфиры, как метил ацетат и этил ацетат; галогенированные растворители, особенно такие галогенированные алифатические растворители, как хлористый метилен и хлороформ; а также смеси воды и органического растворителя. Среди таких растворителей предпочтительными являются кетоны, смеси кетонов с водой и простые эфиры.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Как правило, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от природы исходных материалов и других факторов, обычно удобно проводить такую реакцию при температуре -10 -50^оС (более предпочтительно, в интервале от 0^оС до комнатной температуры). Время, требуемое для проведения реакции также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию проводят при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным будет период от 10 мин до 10 ч (более предпочтительно, от 30 мин до 3 ч).

Желательное соединение может быть также получено по реакции соединения формулы (VI) с таким азидом фосфорной кислоты, как азид дифенилфосфорной кислоты.

После завершения реакции желательное соединение может быть выделено из реа