Способ получения производных 5-амино-2,4,6-трииодо- 1,3- бензолкарбоновой кислоты

Способ получения производных 5-амино-2,4,6-трииодо- 1,3- бензолкарбоновой кислоты

Реферат

 

Использование: в медицине, в частности в качестве рентгено-контрастных веществ. Сущность изобретения: продукт - производственные 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензокарбоновой кислоты ф-лы 1, где Y простая связь или -CH₂-CH₂-,CH₂-O,-OCH₂,-CH₂ или кислород; R₁ и R₂ разные или равные группа: HO-CH₂-CH(OH)-CH₂-; [HOCH₂]CH;-(CH₂)₂OH;CH-CH₂(OH)-CH(CH₂OH)- HO-CH₂-CH(OH)-CH(CH₂OH)-;R₃-R₄(3) и R водород, метил, этоксил; R₅-R₆ и R водород, алкил, гидроксил, метоксил, этоксил. Реагент 1: соединения ф-лы 2. Условия реакции: проведение циклизации реагента 1. Структура соединений ф-лы 1 и 2: 5 табл.

Изобретение относится к области производных ароматических кислот, в частности к способу получения новых производных 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- карбоновой кислоты (I), которые могут быть использованы в качестве неионогенных рентгенографически-контрастных веществ.

Известны ионогенные контрастные вещества 3-аминобензойные кислоты [1] Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающие улучшенными свойствами.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения производных 5-амино-1,4,6-трииодо-1,3-бензолкарбоно-вой кислоты общей формулы I: (I) где g обозначает простую связь, -СН₂СН₂-, -СН₂О-, -ОСН₂-, -СН₂- или -О-; R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и являются OHCH₂- - CH₂- CH CH₂CH₂OH, CH C R₃ и R₄ одинаковые или различные и обозначают водород, метил или -СН₂СН₂ОН; R₅ обозначает водород, алкил, СН₂СН₂ОН, СН₂ОН или ОН; R₆ обозначают алкил, -СН₂СН₂ОН, СН₂ОН, ОН или водород и может быть таким же, как R₅, или отличается от него, m 0 или 1, при условии, что ни один атом углерода метилена или метина гетероциклического кольца не присоединен к атому азота и атому кислорода, и при дополнительном условии, что когда у обозначает простую связь, тогда m не равно 0, заключающемся в том, что соединение общей формулы II: (II), где R₁-R₆, m, y имеет вышеуказанные значения, Hal галоген, циклизуют.

Следующие замещенные и незамещенные группы являются типичными представителями гетероциклов, подсоединенных к положению 5 бензольного кольца в формуле I: A Пиперидин-2-он B Оксазин-2-он C Морфолин-3-он D Пиримидин-2-он E 1,4-Пиперазин-2-он F 1,4-Пиперазин-2,5-дион G Пирролидин-2-он H Оксазолидин-2-он I Имидазолидин-2-он J Азетидин-2-он Следует отметить, что когда у обозначает -CH₂-N--, он включает гетероциклы, представленные формулами Е и F.

Предпочтительными соединениями являются пирролидин-2-он, морфолин-3-он, пиперидин-2-он и оксазолидин-2-он. Наиболее предпочтительно гидрокси и гидроксиметил замещение на кольце пирролидин-2-она.

Получение соединений формулы I, где гетероциклическая группа представляет собой оксазолидинил с 4-гидроксиметилзамещением, проиллюстрировано в следующей схеме: ________ Соединения IА, являющиеся коммерчески доступными, йодируют таким соединением, как йододихлорид калия, в разбавленной хлористоводородной кислоте, получая 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоновую кислоту (II). Соединение II хлорируют очищенным тионилхлоридом с получением соответствующего бис-хлорида (III). Соединение III затем амидируют с помощью 1-амино-2,3-пропандиола (IV), получая изофталамид (V). Соединение V затем селективно О-ацилируют с помощью уксусного ангидрида в пиридине, получая 5-амино-N'N-бис[2,3-бис(ацетилокси)пропил]2,4,6-три- иодо-1,3- бензолдикарбоксамид (VI). Аминодегалогенирование соединения VI путем обработки толуоловым раствором фосгена в этилацетате при 60^оС в течение 16 ч приводит к превращению в соответствующий изоцианат (VII). Когда реакция завершена, растворители вместе с непрореагировавшим избыточным фосгеном и хлороводородом, который высвобождается в течение реакции, удаляют перегонкой. Любое следовое количество кислоты, которое остается после реакции, удаляют повторными совместными перегонками с этилацетатом.

Прибавление глицидного спирта к сырому изоцианату (VII) в присутствии катализаторов, таких как хлорид меди или ртуть-аце- татфенил, в этилацетате при комнатной температуре в течение ночи приводит к получению оксиранилметил 3,5-бис[(/2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино)карбонил]-2,4,6- трийдофенил}-карбамата (VIII).

Основный раствор глицидилкарбамата (VIII) нагревают при 75^оС в течение 30 мин. Внутримолекулярная циклизация позволяет получить N,N'-бис[2,3-бис(ацетилокси)-пропил] -5-/4- гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидин]-2,4,6-трийодо-1,3-бензолдикарбоксамид (IX), в качестве единственного продукта, после кристаллизации из водного метанола.

Деацетилирование тетраацетата (IX) путем обработки метилатом натрия в метаноле с последующей нейтрализацией смолой Dowex-50-(H⁺) и обесцвечиванием углем приводит к получению N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-[4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил]-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (Х).

Замещенные производные пирролидин-2-она без замещения в положении 5 получают в соответствии со схемой А.

Амид формулы XI подвергают взаимодействию с -галогенангидридом с получением анилида соединения XII, после чего соединение XII циклизуют в пирролидин-2-он формулы XIII.

Альтернативно производные пирролидин-2-она с гидроксиметилзамещением в положении 5 получают, превращая соединение формулы XI в замещенный ненасыщенный анилид, имеющий формулу путем обработки замещенным ненасыщенным хлорангидридом. Внутримолекулярная циклизация соединения формулы XIV через промежуточное соединение галония путем обработки йодинирующим агентом, таким, как N-иодосукцинимид, при основных условиях позволяет получить соответствующий гало-метилпирролидин-2-он, имеющий формулу Использование основных условий в данной реакции замыкания цикла необходимо для промотирования замыкания N-участвующего цикла с получением пирролидин-2-она формулы XV. При отсутствии основания преобладает О-циклизация, что приводит к получению нежелательных производных 2-имино-тетрагидрофурана.

Если заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ содержат ацетилоксигруппы, они поддаются разблокированию во время данной реакции замыкания цикла благодаря наличию основных условий. Ацетильные группы повторно вводят, подвергая циклизованный продукт обработке уксусным ангидридом в пиридине.

Соединение XV может быть превращено в соответствующее гидроксипроизводное через ацетилоксипроизводное традиционными способами, известными в данной области техники.

Получение соединений формулы I, в которых гетероциклическая группа представляет собой азетидин-2-он, можно осуществить обработкой соединения XI соответствующим замещенным ненасыщенным хлорангидридом с получением замещенного ненасыщенного анилида, представленного ниже: Внутримолекулярная циклизация в основных условиях соединения XVI посредством промежуточного галосоединения путем обработки N-иодосукцинимидом приводит к получению соответствующего галосоединения формулы: При данной циклизации существует возможность того, что может получиться 3-галопирролидинон, и данное получение образует еще один синтез галозамещенного пирролидинона.

Соединение XVII может быть превращено в соответствующее гидроксипроизводное посредством соответствующего ацетилоксисоединения с использованием известных общепринятых методов. Ненасыщенный анилид (XVI) можно превратить в соответствующий силилимидат, представленный ниже: перед обработкой йодом или N-иодосукцинимидом. Замыкание цикла затем сопровождается N-участием без конкурентного О-участия.

Соединения формулы I, где гетероциклической группой является пиперодин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с правильно замещенным бромопентаноилбромидом формулы который после обработки таким основанием, как карбонат калия, в пригодном растворителе, например диметилацетамиде, приводит к получению желательного пиперидин-2-она формулы Когда R₅ или R₆ обозначает гидроксил или гидроксиметил в соединении XXVI, его защищают как соответствующий ацетат или простой эфир и в конце концов освобождают от защиты традиционными способами. Галоген-заместитель на кольце пиперидин-2-она можно превратить в ацетилокси-группу путем обработки ацетатом серебра в уксусной кислоте или тетраэтиламмонийацетатом в пригодном растворителе. Сольволиз ацетата водным метаноловым гидроксидом натрия или метанолом в присутствии метилата натрия приводит к получению соединения XXI, в котором R₅ и/или R₆ обозначает гидрокси или СН₂ОН. Например, дибромоанилид может быть подвергнут реакции замыкания цикла с получением 3-бромо-пиперидин-2-она Часть бромосоединения XXIII можно превратить в ацетат и затем в соответствующее гидроксисоединение описанными выше способами.

2,5-Дибромопентаноилбромид, используемый при получении соединения XXII, получают обработкой -валеролактона бромом в присутствии красного фосфора, 2,5-дибромопентаноилбромид конденсируют соединением XI с образованием соединения XXII.

Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является морфолин-3-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с галоидным соединением -хлороэтоксиацетила, таким как хлорид -хлороэтоксиацетила, в диметилацетамиде, что приводит к получению анилида формулы Соединение XXIV в основных условиях подвергают циклизации с получением производного морфолин-3-она формулы Для получения соединений формулы XXV, в которой обозначают иное, нежели водород, используют соответствующие незамещенные галоидные соединения -хлороэтоксиацетила.

Альтернативно конденсация незамещенного аллилоксиацетила формулы с соединением XI приводит к получению анилида формулы Внутримолекулярная галолактамация в основных условиях путем обработки N-иодосукцинимидом позволяет получить соответствующий галогенид следующей формулы Данный способ позволяет получить производные морфолин-5-она с разветвленным галометильным заместителем в положении 3. Основные условия необходимы для того, чтобы избежать образования нежелательных промежуточных соединений реакции замыкания цикла с О-участием. В присутствии метилата натрия замыкание N-цикла происходит по сравнению с замыканием О-цикла в соотношении приблизительно 95: 5. Если заместители R₁, R₂, R₃ и R₄ содержат ацетилокси-группы, они освобождаются от защиты во время реакции замыкания цикла благодаря используемым основным условиям. Ацетил-группы повторно вводят, подвергая циклизованный продукт обработки уксусным ангидридом в пиридине.

Альтернативным путем предотвращения участия в вышеприведенной реакции замыкания цикла амидного кислорода соединения XXVII является трансформация амидной функции в силилпроизводное в соответствии с методикой S.Knapp/ /Tetrahedron Letters, 26, с. 1803, 1985.

Ацетолиз соединения XXVII с ацетатом серебра в уксусной кислоте приводит к получению соответствующего ацетилоксипроизводного. Сольволиз ацетата с метилатом натрия в метаноле или с водным метанольным гидроксидом натрия приводит к образованию гидроксиметилморфолинового аналога следующей формулы Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является пиримидин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с правильно замещенным галоизоцианатом формулы O C NCHCH₂-CH где Х обозначает хлоро- или бромо- с получением соединения следующей формулы Циклизация в присутствии основания позволяет получить желательные аналоги пиримидин-2-она, имеющие формулу: Соединения формулы I, в которых гетероциклическая группа представляет собой пиперазин-2,5-дион, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы с получением соединения формулы После освобождения от защиты соединения XXXIV полученное соединение может быть подвергнуто взаимодействию с хлорацетилхлоридом с последующей внутримолекулярной циклизацией, что приводит к получению требуемого пиперазин-2,5-диона формулы: Соединения формулы I, в которых гетероциклической группой является оксазин-2-он, могут быть получены путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы -Cl₂, что приводит к получению соединения формулы: Обработка соединения XXXVI 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропаном в присутствии ртутьацетатфенила позволяет получить карбамат формулы: Циклизацию соединения XXXII в 1,3-оксазин-2-он осуществляют нагреванием в пиридине или путем обработки гидридом натрия в пригодном растворителе. Группу тетрагидропиранила отщепляют перемешиванием с метанолом в присутствии каталитического количества n-толуолсульфокислоты с получением требуемого оксазин-2-она следующей формулы: 1-Гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропан может быть получен по следующей схеме: эпихлорогидрин подвергают взаимодействию с уксусной кислотой в присутствии каталитического количества треххлористого железа с получением смеси 1-ацетилокси-3-хлорпропан-2-ола и 2-ацетилокси-3-хлорпропан-1-ола, основного компонента. Смесь обрабатывают дигидропираном в присутствии n-толуолсульфокислоты в течение 5 ч при 25^оС с получением смеси 1-ацетилокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропана и 1-(тетрагидропиранилокси)-2-ацетилокси-3-хлопропана. Смесь прибавляют к быстро перемешиваемой смеси водного метанола и карбоната калия при 25^оС и перемешивают в течение 2 ч. Упаривание метанола, экстракция и сушка позволяют получить смесь 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил)окси-3-хлор-пропана и 1-(тетрагидропиран-2-ил) окси-2-гидрокси-3-хлорпропана. Фракционная вакуумная перегонка приводит к получению чистого 1-гидрокси-2-(тетрагидропиран-2-ил) окси-3-хлорпропана, поскольку незначительная примесь превращается в более летучее эпоксисоединение во время процесса перегонки.

Альтернативно оксазинон с 4-гидроксиметильным заместителем может быть получен путем взаимодействия соединения XXXVI с правильно замещенным 3,4-эпоксибутан-1-олом формулы XXXIX в присутствии ртутьацетатфенила с получением карбамата формулы Нагревание соединения XL в пиридине позволяет получить соответствующий оксазин-2-он формулы XLI Соединение формулы I, в котором гетероциклом является имидазолин-2-он, может быть получено путем взаимодействия соединения XXXVI с аллиламином или аллиламидом с получением следующего соединения: где R₇ обозначает водород, низший алкил или ацетил, R₈ и R₉ обозначают водород или низший алкил при условии, что только один из R₇, R₈, R₉может быть низшим алкилом. Смешанную мочевину соединения XLII можно силилировать триметилсилилтрифталатом, как и смешанную ацилмочевину (когда обозначает R₇--CH₃), получая при этом соответствующие О-силилированные производные, которые после обработки N-йодосукцинимидом или йодом приводят к образованию соответствующих йодометилимидазолин-2-инов следующих формул: XLIII R₇ H, CH₃ XLIV R₇= --CH₃ Ацетолиз соединений XLIII с использованием смеси ацетат серебра уксусная кислота или тетраэтиламмонийацетата приводит к получению соответствующих ацетилоксиметиловых соединений. Деацетилирование позволяет получить требуемое соединение формулы I, в котором R₇обозначает Н или СН₃.

Соединение формулы I, в котором гетероциклом является пиперазин-2-он, может быть получено путем взаимодействия соединения XI с соединением формулы с получением соединения следующей формулы Циклизация в присутствии основания позволяет получить требуемые аналоги пиперазин-2-она, имеющие формулу Ациклический синтон формулы XLVI можно получить известными методами, как показано в следующей схеме NOH _______ _____ Предлагаемые соединения пригодны для использования во многих областях, в которых необходимы водорастворимые рентгеноконтрастные соединения, такие как вазография, урография, артрография, а также для визуализации полостей тела, содержащих цереброспинальную жидкость. При составлении со вспомогательными агентами, повышающими вязкость водных растворов, они могут быть использованы для осуществления бронхографии и гистеросальпингографии.

Рентгено-контрастные соединения особенно пригодны в качестве активных компонентов водных композиций для визуализации сердечно-сосудистой системы и для церебральной артериографии, т.е. ангиографии головного мозга. Вследствие их неионной природы они пригодны для визуализации полостей тела, содержащих цереброспинальную жидкость (ликвор), например, при радикулографии, вентрикулографии и миелографии.

Водные композиции для вышеприведенных областей использования могут быть составлены с содержанием единственного соединения настоящего изобретения или более чем одного соединения изобретения, если отдельные соединения являются высокочистыми.

Рентгено-контрастные композиции настоящего изобретения представляют собой водные растворы, содержащие 15 г и более соединений на 100 мл, что эквивалентно 50-500 мг иода на один ил. Обычно предпочитают более концентрированные растворы, и их применяют в основном известными методами и выбирают в соответствии с предполагаемой визуализацией полости тела. При вазографии растворы инъецируют или впивают в сосуды, в частности в кровеносные. Внутривенное вливание используют при урографии. Для миелографии и радикулографии растворы закапывают после поясничной или субокципитальной пункции. Для миелографии обычно необходимо вводить от 5 до 15 мл раствора, для радикулографии от 3 до 5 мл и для вентрикулографии от 1 до 2 мл раствора.

Рентгено-контрастные композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активных компонентов, получают очень простым способом, поскольку нет необходимости в использовании солеобразующих или солюбилизи- рующих ингредиентов. Любое соединение по примерам 1-6 можно растворить в стерильных условиях в требуемом количестве воды двойной перегонки, и полученный таким образом раствор готов для упаковки в пробирки и стерилизации. Соединения не разлагаются при температурах стерилизации в течение обычных периодов стерилизации (30 мин при 120^оС или 60 мин при 100^оС).

Новые неионогенные контрастные вещества на основе гетероциклов имеют улучшенные свойства, которые отсутствуют у известных на сегодняшний день контрастных веществ. Их более высокие характеристики стабильности устраняют необходимость использования органических буферов или насыщения двуокисью углерода во время стерилизации их составов автоклавированием.

Новые неионогенные контрастные вещества на основе гетероциклов имеют превосходные свойства толерантности, водорастворимости, стабильности, осмолярности, вязкости и так далее, то есть тех факторов, которые важны при ангиографии и урографии.

Соединение примера 8 проявляют также и антикоагулянтный характер. Это свойство является нежелательным у неионогенного рентгено-контрастного агента, используемого при ангиографии. Другие соединения формулы I также могут обладать антикоагулянтными свойствами.

Все температуры приведены по шкале Цельсия.

П р и м е р 1. N,N'-бис(2,3-Дигидрокси-пропил)-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3-окса- золидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид П р и м е р 1а. Сложный оксиранилметиловый эфир (3,5-бис-///2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино/карбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты.

К раствору 5-амино-N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (30,00 г, 0,034 моль) в этилацетате (300 мл) прибавляют толуоловый раствор (2 моль) фосгена (170 мл, 0,34 моль). Колбу закупоривают резиновой пробкой и слегка проволокой. Реакционную смесь перемешивают при 60^оС в течение 15 мин. Этилацетат и толуол удаляют в вакууме, медленно поднимая температуру до 85-90^оС. После удаления растворителей к остатку прибавляют этилацетат (150 мл) и медленно отгоняют. Данный процес повторяют дважды. Остаток, содержащий изоцианатный продукт, сушат в вакууме в течение 1 ч. Полученный таким образом неочищенный изоцианат в виде бесцветного твердого тела повторно растворяют в этилацетате (350 мл) и глицидном спирте (5,4 г, 0,071 моль), после чего к раствору прибавляют ртутьацетатфенил (300 мг), перемешивая при комнатной темпераутре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Нерастворившиеся примеси удаляют из реакционной смеси фильтрацией, и к фильтрату прибавляют воду (200 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (100 мл), после чего сушат и растворитель удаляют, получая глицидилкарбамат в виде твердого тела, почти не имеющего цвет (32,00 г). К раствору данного твердого теал в этилацетате (150 мл) прибавляют гексан (10 мл), и раствор отстаивают в холодильнике в течение ночи. Полученное таким образом твердое тело фильтруют и сушат, получая глицидилкарбамат в виде кристаллического твердого тела (21,6 г). Маточный раствор концентрируют, и полученное твердое тело кристаллизуют с получением дополнительного (6,3 г) продукта. Оба собранных продукта объединяют, и полученное твердое тело после перекристаллизации еще раз из смеси этилацетата (100 мл) и гексана (10 мл) позволяет получить чистый оксиранилметил (3,5-бис///2,3-бис(ацетилокси)пропил/амино/карбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбамат в виде белого кристаллического порошка (25,6 г, выход 76,5% ), температура плавления 142-145^оС.

П р и м е р 1В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетил-окси)пропил/-5-(4-гидроксиметил)-2-оксо- 3-оксазолидинил/2,4,6-трииодо-1,3-бензо-лдикарбоксамид.

Раствор сложного оксиранилметилового эфира примера 1а (30,00 г, 0,030 моль) в свежеотогнанном безводном пиридине (300 мл) нагревают при 75^оС. Реакция доходит до полного завершения через 2,5 ч. Пиридин удаляют из реакционной смеси в роторном испарителе при 50^оС, и остаток дважды совместно упаривают толуолом (100 мл) для удаления остаточного пиридина. Полученное таким образом твердое тело растворяют в этилацетате (100 мл) и затем осаждают вливанием в толуол (200 мл). Твердое тело фильтруют и сушат, получая белый порошок. Продукт кристаллизуют из водного метанола, N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- дикарбоксамид получают в виде бесцветных игольчатых кристалов. Из маточного раствора получают второй погон 4,6 г продукта. Общий выход 75% температура плавления 278-280^оС.

П р и м е р 1С. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-(гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида примера 1В (18,00 г, 0,0184 моль) в безводном метаноле (180 мл) прибавляют метаноловый раствор метилата натрия (1,08 г, 0,02 моль), смесь перемешивают в течение 1 ч. К данному раствору прибавляют смолу Dowez-50 (Н⁺) до тех пор, пока рН достигнет значения приблизительно 7,00. Смолу отфильтровывают, метанол удаляют в ротором испарителе, и полученное сиропообразное вещество растворяют в воде (150 мл). Раствор обесцвечивают кипячением в течение 15 мин с помощью Darco (200 мг), после чего фильтруют, и растворитель удаляют с получением бесцветного стекла, которое сушат в вакуумной печи в течение 24 ч. Полученный таким образом продукт (14,1 г, выход 95%) имеет степень чистоты 99,67% Вещество очищают колоночной хроматографией низкого давления с обращенной фазой, используя смолу СНР-20. Продукт (4,7 г) получают в виде белого порошка. Анализ ЖХВР данного вещества выявляет, что только гидрофобная примесь удалена при помощи данной методики. Гидрофильная же примесь удаляется кристаллизацией из воды, что приводит к получению чистого N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/4-(гидрокси- метил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида (4,15 г, 99,86%) в виде мелких игольчатых кристаллов белого цвета, температура плавления 315-320^оС (разложение). Перекристаллизация также достигается из смеси изопропанола и воды.

П р и м е р 2. N,N'-бис(2,3-дигидроксипропил)-5-/(R)-4-гидроксиметил)-2-оксо-3- оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолди- карбоксамид.

П р и м е р 2А. Сложный S-оксиранилметиловый эфир /3,5-бис///2,3-бис(ацетилокси)пропил/аминокарбонил/-2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты.

К раствору 5-амино-N,N'-бис(2,3-бис(ацетилокси)пропил/-2,4,6-трииодо-1,3- бензолдикарбоксамида (8,10 г, 0,0093 моль) в этилцетате (50 мл) прибавляют толуоловый раствор (2 молярному) фосгена (Huka AG (55 мл, 0,110 моль). Колбу закупоривают резиновой пробкой и слегка проволокой. Реакционную смесь перемешивают при 60^оС. Образование изоцианата происходит за 18 ч. Этилацетат и толуол удаляют в вакууме при 80^оС. После удаления растворителей этилацетат (100 мл) прибавляют к остатку, медленно отгоняя. Данный процесс повторяют два раза. Перегоночное оборудование удаляют, и остаток, содержащий продукт, сушат в вакууме в течение 1 ч. Полученный в виде бежевого твердого тела изоцианат повторно растворяют в этилацетате (350 мл), после чего обрабатывают S-глицидным спиртом (84,6% оптическая чистота при измерении []_D 1,4 мл, 0,021 моль) и ртутьацетатфенилом (0,145 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. К светло-желтому раствору прибавляют воду (100 мл), органический слой отделяют, и небольшое количество присуществующего нерастворенного вещества отфильтровывают. Органический слой затем промывают водой (2х350 мл) и солевым раствором (1х100 мл), после чего сушат, и растворитель удаляют с получением неочищенного карбамата в виде бежевого твердого тела (9,00 г). Твердое тело растворяют в этилацетате (20 мл) и вновь фильтруют. Остаток, полученный удалением растворителя, очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением сложного S-оксиранилметилового эфира (3,5-бис///2,3-бис-(ацетилокси)пропил/амино- карбонил-/2,4,6- трииодофенил/карбаминовой кислоты (5,05 г, 60% ) в виде бесцветного стеклянистого твердого тела, температура плавления 115-118^оС.

П р и м е р 2В. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/5-4-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

Раствор сложного S-оксиранилметилового эфира примера 2А (2,45 г, 0,0025 моль) в только что перегнанном безводном пиридине (25 мл) нагревают при 60^оС в течение 2 ч. Пиридин удаляют в роторном испарителе, и остаток совместно упаривают с толуолом (3х20 мл). Полученное твердое тело оранжевого цвета очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-/4-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мида в виде бесцветного стеклянистого твердого тела (1,68 г, 68,6%).

П р и м е р 2С. N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-(гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бен- золдикарбоксамида примера 2В (0,410 г, 0,51 ммоль) в безводном метаноле (7 мл) прибавляют метаноловый раствор метилата натрия (1,18 мл, 1 М раствор), и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Метанол затем удаляют на роторном испарителе и осуществляют прибавление воды *8 мл) с тем, чтобы повторно растворить остаток белого цвета. Прибавляют смолу Dowex-50 (Н⁺) порционно с тем, чтобы довести рН смеси вновь до уровня приблизительно 7,0. Смолу Dowex-50 отфильтровывают, воду удаляют на роторном испарителе, и твердое тело белого цвета сушат в вакууме при 60^оС в присутствии Р₂О₅. Полученный таким образом твердый материал (0,350 г) повторно растворяют в воде (0,5 мл) вносят затравку с крошечным кристаллом рецемата и оставляют на ночь. Кристаллизованный продукт фильтруют, промывают холодной водой и сушат в течение ночи в присутствии Р₂О₅ с получением N,N'-бис/2,3-бис(ацетилокси)пропил/-5-(4)-(R)-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамида в виде белых кристаллических игольчатых кристаллов (0,32 г, 84%).

П р и м е р 3. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-4-гидроксиметил)-2- оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

П р и м е р 3А. Сложный оксиранилметиловый эфир (3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/амино/карбонил/- 2,4,6-трииодофенил/-карбаминовой кислоты.

К раствору N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)-метил/этил/-5-амино-2,4,6- трииод-1,3-бензолдикарбоксамида (14,4 г, 16,4 ммоль) в 1,4-диоксане (150 мл) прибавляют толуоловый раствор (2,0 М) фосгена (124 мл, 248 ммоль). Колбу закупоривают и слегка закручивают проволокой. Смесь нагревают при 60^оС при перемешивании в течении ночи.

Растворители удаляют, медленно повышая температуру до 85-90^оС в вакууме. Полученный твердый остаток повторно растворяют в 1,4-диоксане (80 мл) и вновь освобождают от растворителя. Данный процесс повторяют четыре раза. Перегоночное оборудование удаляют, и остаток, содержащий промежуточное соединение изоцианата, сушат в вакууме в течение 30 мин.

Полученное таким образом изоцианатное промежуточное соединение в виде светло-желтого твердого тела повторно растворяют в 1,4-диоксане (125 мл). Диоксановый раствор обрабатывают глицидным спиртом (3,1 г, 2,7 мл, 41,3 ммоль). Прибавляют каталитическое количество ртутьацетатфенила (170 мг), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, 1,4-диоксан удаляют при 45^оС на роторном испарителе при пониженном давлении. Полученное светло-желтое твердое тело растворяют в ацетонитриле, и раствор экстрагируют насыщенным водным хлоридом натрия (3х100 мл). Органический слой сушат, фильтруют, и растворитель удаляют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого тела (15,7 г). Неочищенное соединение очищают кристаллизацией из кипящего ацетонитрила (200 мл) с получением оксиранилметил /3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетил-окси) метил/этил/амино/ карбонил-2,4,6-трииодофенил/карбамата в виде не совсем белого твердого тела (12,1 г, выход 75%). Температура плавления 228-230^оС.

П р и м е р 3В. N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3 -бензолдикарбоксамид.

Раствор оксиранилметил /3,5-бис///2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/амино/ карбонил-2,4,6-трииодофенил/карбамата примера 3А (12,1 г, 12,4 ммоль) в только что перегнанном безводном пиридине (120 мл) нагревают при 75^оС в течение 45 мин. Пиридин удаляют при пониженном давлении при 45^оС, и остаток совместно упаривают два раза с толуолом (75 мл). Полученное таким образом твердое тело растворяют в этилацетате (250 мл), и раствор промывают водой (1х100 мл). Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, после чего фильтруют, и растворитель упаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого тела желтого цвета (9,2 г).

Сырое соединение очищают кристаллизацией из минимального количества кипящего метанола (30 мл). После фильтрации и сушки получают N,N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/(ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-три-иодо-1,3- бензолдикарбоксамид в виде белого кристаллического порошка (первый погон 4,12 г; второй погон 1,45 г). Эти два погона объединяют и перекристаллизовывают из метанола с получением оксазолидин-2-она (4,90 г, выход 40,6%) с чистотой 98,7% как показано ЖХВР, темпераутра плавления 235-240^оС.

Из первоначального маточного раствора получают другие погоны продукта, достигающие 3,57 г. Тонкослойная хроматография показывает приближенную степень чистоты, равную 95% причем примеси состоят из двух более полярных соединений.

П р и м е р 3С. N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/4-гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбоксамид.

К раствору N, N'-бис/2-(ацетилокси)-1-/ацетилокси)метил/этил/-5-/4- (гидроксиметил)-2-оксо-3-оксазолидинил/-1,3-бензол- дикарбоксамида примера 3В (4,2 г, 4,3 ммоль) в безводном метаноле (55 мл) прибавляют 1М раствор метилата натрия в метаноле (10 мл) при 0^оС. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ тонкослойной хроматографией реакционной смеси выявляю, что деацетилирование завершено. В реакционную смесь прибавляют смолу Dowex-50 (Н⁺) до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,0. Смолу фильтруют, и метанол удаляют в роторном испарителе. Полученный твердый остаток (3,43 г) растворяют в воде (250 мл) и раствор обесцвечивают путем кипячения в течение 15 мин с помощью Darco (200 мг), после чего осуществляют фильтрацию и удаление растворителя, получая бесцветное стекло, которое сушат в вакуумной печи в течение 24 ч. Полученный таким образом продукт (3,2 г, выход 92%) имеет степень чистоты 99,69% как определено жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР).

Данный продукт затем подвергают дальнейшей очистке при помощи колоночной хроматографии низкого давления с обращенной фазой в присутствии смолы СНР-20, получая чистое соединение N,N'-бис/2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил/-5-/4-гидроксиметил)- 2-оксо-3-оксазолидинил/-2,4,6-трииодо-1,3-бензолдикарбокса- мид (6,2 г, 90% выход) в виде стекловидного твердого тела снежно-белого цвета. Анализ ЖХВР выявляет, что данный образец имеет незначительные количества любых обнаруживаемых примесей.

Продукт очищают кристаллизацией из водного изопропанола и получают в виде бесцветных гроздьев игольчатых кри