Производные 1,8-бензо(b)нафтиридина и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 1,8-бензо(b)нафтиридина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве бактерицидного агента. Сущность изобретения: продукты: производные 1,8-бензо-(в)нафтиридина ф-лы 1, где R₁ водород, гидроксигруппа или алкил, R₂ водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкилокси- или алкиламино-группа, R₃ фенил или алкилфенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена или радикалами: алкил, циклоалкил, циано, амино, R₄ водород или фтор. Реагент 1: пиперазин ф-лы 2. Реагент 2: нафтиридин ф-лы 3. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии хлористого водорода. 2 с. п. ф-лы. Структура соединений ф-л 1, 2, 3:

Изобретение относится к новым производным бензо(b)нафтиридина-1,8 общей формулы RNN (I) в которой R₁ является атомом водорода или радикалом гидрокси- или алкильным; R₂ является атомом водорода или радикалом алкильным, фторалкильным, циклоалкильным, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, алкилокси-; R₃ является радикалом фенильным или алкилфенильным, возможно замещенным одним или несколькими атомами галогена или радикалами алкильным, циклоалкильным, содержащим от 3 до 6 атомов углерода, алкилокси-, циано-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкилоксиалкильным, гидроксиалкильным, гидроксиалкилокси-, метилендиокси-, аминоалкильным, алкиламино- алкильным или диалкиламиноалкильным или диалкильноалкильным, у которого алкильные части могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, 5- или 6-членный гетероцикл, или является 5-членным гетероциклическим радикалом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных среди азота, кислорода или серы, и R₄ является атомом водорода или атомом фтора, и в которой алкильные радикалы являются неразветвленными или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода, в виде его изомеров или их смесей, а также его солей с металлами, его солей присоединения с азотированными основаниями, его солей присоединения с кислотами и его гидратированных форм, проявляющие бактериостатическую активность.

В патентах США [1,2] были описаны производные нафтиридина следующей структуры: в которой Х может быть кислородом, а два прилегающих радикала от R₁ до R₅ могут образовывать бензольный цикл.

Эти продукты используются в качестве ингибиторов выделения желудочного сока.

Заявка на патент ДЕ 3 302 126 описывает вещества, понижающие кровяное давление с общей формулой: Y в которой радикалы Х, Y и Z могут означать атом кислорода или радикал NR₄ или CR₅=CR₅, где радикалы R₅ могут образовывать бензольный цикл.

Целью изобретения является разработка на основе известных приемов новых соединений, обладающих высокой бактерицидной активностью.

Продукты с общей формулой (I) могут существовать в гидратированной форме и эти гидраты также входят в рамки предлагаемого изобретения.

В общей формуле (I), когда R₃ является гетероциклическим радикалом, этот последний может быть выбран среди фурильного, тиекильного, пирролильного, N-алкилпирролильного, имидазолильного, пиразолильного или тиазолильного радикалов.

Продукты общей формулы (I) могут быть получены путем реакции замещения пиперазина общей формулы: RNNH (II) в которой R₁ и R₃ определены, как и ранее, с 1,8-бензо (b) нафтиридином общей формулы: (III) в которой R₂ определен выше, Hal является атомом фтора, хлора или брома, если R₄ это водород, или же Hal и R₄ являются одновременно атомами фтора, причем в случае необходимости, если R₁ является атомом водорода и если хотят получить производное бензо (b) нафтиридина-1,8, в котором R₁ является метильным радикалом, после замещения следует превращение полученного продукта в 8-/4-метил-1-пиперазинил-(бензо)b/нафтиридин.

Обработка производного пиперазина общей формулы (II) происходит обычно в присутствии избытка этого производного как кислотного акцептора в органических растворителях. Возможно оперировать как с растворителем, так и без него при температурах, заключенных между 30 и 120^оС. Когда работают в присутствии растворителя, то реакция с успехом протекает в таких растворителях, как пиридин, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.

Предпочитают также работать в присутствии кислотного акцептора, например азотированного органического основания (триэтиламина), карбоната щелочного металла, например карбоната натрия, или гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла.

При этом, когда радикал R₂ продукта общей формулы (III) является атомом водорода или когда R₃ содержит амино-, алкиламино-, аминоалкил- или алкиламиноалкильный заместитель, предпочитают предварительно защищать исходный продукт. Защита и отщепление защищающего радикала осуществляются в соответствии с обычными методами.

Защита может быть осуществлена с помощью любой совместимой группы, введение которой и отщепление не затрагивают остальной части молекулы. В частности, можно использовать методику, описанную в книгах: Т.У.Грин. Защитные группы в органическом синтезе. Вилей-Интерсайенс Публикэйшн, 1981 или Мак-Оми, Защитные группы в органической химии, Пленум Пресс, 1973.

В качестве примера защитные группы могут быть выбраны из радикалов: триметилсилильного, бензгидрильного, тетрагидропиранильного, формильного, ацетильного, хлорацетильного, трихлорацетильного, трифторацетильного, этоксикарбонильного, трет-бутоксикарбонильного, трихлориэтоксикарбонильного.

В случае необходимости последующая операция метилирования пиперазинильного радикала протекает с успехом при действии формалина в присутствии муравьиной кислоты. Работают обычно в водной среде при температуре, заключенной между 90 и 100^оС.

Производные бензо-[b]-нафтиридина-1,8 общей формулы (I) могут быть также получены из соответствующего сложного эфира общей формулы: RNN (IV) в которой R₁, R₃ и R₄ определены, как описано выше, R₂ определен, как описано выше, или является защищенным алкиламинорадикалом, а Алк является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода в неразветвленной или разветвленной цепи, любым известным методом получения кислоты из сложного эфира, не затрагивая остальной части молекулы, с последующим, в случае необходимости, отщеплением защитной группы алкиламинорадикала, и/или, если был получен продукт с общей формулой (I), в которой R₁ является атомом водорода и если хотят получить соответствующий продукт, в котором R₁ является метильным радикалом, то осуществляют превращение последнего.

Для получения изомеров производных бензонафтиридина общей формулы (I) проводят разделение изомерных форм пиперазинов общей формулы (II) по любому известному и совместимому с молекулой методу. В качестве примера разделение осуществляется при ацилировании посредством кислоты или реакционно-способного производного хиральной кислоты, разделением изомеров методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, затем деацилированием в результате кислотного гидролиза.

В последующих примерах изомером (-) называют изомер (s) производного бензонафтиридина общей формулы (I), у которого вращательная способность в растворе уксусной кислоты отрицательна, а изомер, полученный, исходя из производного пиперазина, у которого вращательная способность в этаноле положительна, называют изомер (+).

Можно также осуществить непосредственно синтез хирального пиперазина, как описано ниже в примерах 20 и 21, изомер (R) производного бензонафтиридина общей формулы (I), у которого вращательная способность в растворе уксусной кислоты положительна, получен из производного пиперазина, у которого вращательная способность в растворе этанола отрицательна.

Новые продукты согласно настоящему изобретению, так же, как и полупродукты их синтеза, могут быть в случае необходимости очищены такими физическими методами, как кристаллизация или хроматография.

Продукты могут быть превращены в соли металлов или в соли присоединения с азотированными основаниями в соответствии с известными методами. Эти соли могут быть получены при действии основания металла (например, щелочного или щелочно-земельного), аммиака или амина на продукт по изобретению в подходящем растворителе таком,как спирт, простой эфир или вода, или по реакции обмена с солью органической кислоты. Полученная соль осаждается после концентрирования (в случае необходимости) из своего раствора, она выделяется путем фильтрования, декантации или лиофилизации (вакуумной сушки).

Новые продукты согласно изобретению могут быть также превращены в соли присоединения с кислотами. Продукты с общей формулой (I), полученные в виде этих солей, могут быть выделены и превращены в соли других кислот в соответствии с обычным методами.

В качестве примеров фармацевтически пригодных солей можно указать соли щелочных металлов (натрия, калия, лития) или щелочно-земельных (магния, кальция), соль аммония, соли азотированных оснований (этаноламина, диэтаноламина, триметиламина, триэтиламина, метиламина, пропиламина, диизопропиламина, N, N-диметилэтаноламина, бензиламина, дициклогексиламина, N-бензил- -фенетиламина, N, N'-дибензилэтилендиамина, дифенилендиамина, бензгидриламина, хинина, холина, аргинина, лизина, лейцина, дибензиламина.

Следующие примеры, не являющиеся ограничивающими, иллюстрируют предлагаемое изобретение.

П р и м е р 1. Суспензия, состоящая из 1,84 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b]нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в 20 см³ пиридина, 5,82 г 2-фенилпиперазина (RS) и 1,24 г триэтиламина, нагревают при температуре, близкой к 115^оС, в течение 5 ч. После охлаждения при примерно 20^оС образованный осадок центрифугируют, промывают 2 раза в 5 см³ пиридина, 2 раза в 5 см³ изопропилового спирта, 2 раза в 5 см³ этанола и 1 раз в 20 см³ этилового эфира. После одной перекристаллизации из смеси 40 см³ диметилформамида и 40 см³ этанола получают 0,920 г 7-фтор-1-метил-4-оксо-8-(3-фенил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-1,8-бензо[b]нафтири- дин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 265^оС.

8-Хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3- карбоновая кислота может быть получена следующим способом.

суспензию, состоящую из 15 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтиридина в 150 см³ уксусной кислоты и 150 см³ 17,5%-ного раствора хлороводородной кислоты, нагревают при температуре, близкой к 100^оС, в течение 4 ч при перемешивании. После охлаждения при температуре, близкой к 20^оС, продукт центрифугируют, промывают 2 раза в 100 см³ воды, промывают 2 раза в 150 см³ этанола, затем 2 раза в 100 см³ этилового эфира. Получают 12,7 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафти-ридин-3- карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, возгоняющегося при 400-450^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях. 8-Хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-ме-тил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]-нафтиридин приготавливается в последующих стадиях.

При перемешивании в суспензию, состоящую из 19,3 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакри- лата в 250 см³ этанола, выдерживаемую при температуре между 10 и 15^оС, барботируют метиламин до поглощения 16 г газа. Позволяют температуре подняться до примерно 20^оС, добавляют 0,8 г диаза-1,8-бицикло-[5,4.0. индецена-7 (ДБУ) и нагревают при температуре, близкой к 75^оС, в течение 2 ч. После охлаждения до примерно 20^оС продукт центрифугируют, промывают 2 раза 150 см³ этанола и 2 раза 100 см³ этилового эфира. Получают 15 г 8-хлор-3-этоксикарбонил-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 360-362^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

2-(2,7-Дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбо-нил)-3-диметиламиноэтилакрилат приготавливается следующим способом: суспензию, состоящую из 16,5 г 3-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолил)-3- оксоэтилпропионата в 160 см³ этилацетата и 19 см³ диметилацеталя N,N-диметилформамида, нагревают при температуре, близкой к 75^оС, в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) и при 50^оС. Сухой экстракт растворяют в 50 см³ изопропилового эфира, центрифугируют, промывают 2 раза в 10 см³ изопропилового эфира. Получают 16,57 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3- диметиламиноэтилакрилата в виде твердого вещества оранжевого цвета, плавящегося при 122^оС. Этот продукт применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

3-(2,7-Дихлор-6-фтор-3-хинолил)-3-оксо- этилпропионат приготавливается следующим способом: суспензию, состоящую из 38,75 г 2,7-дихлор-6-фтор-хинолин-3-карбоновой кислоты в 410 см³ трихлорметана и 24 см³ хлорида тионила, нагревают при температуре, близкой к 60^оС, в течение 6 ч при перемешивании. Полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) и при 50^оС. Сухой экстракт извлекают за 2 раза 200 см³ (в сумме) толуола и снова концентрируют при пониженном давлении в тех же условиях, что и ранее. Полученное твердое вещество желтого цвета, плавящееся при 124^оС, растворяют в 230 см³ безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор вводят по капле при перемешивании между 5 и 10^оС за 30 мин в 200 см³ раствора магниевого хелата в тетрагидрофуране. Позволяют температуре подняться до 20^оС и перемешивают при этой температуре в течение 15 ч. Полученный раствор вводится по капле при сильном перемешивании и температуре, близкой к 5^оС, в 1 л 0,5 н.серной кислоты. Позволяют температуре полученной суспензии подняться до 20^оС и перемешивают еще 2 ч при этой температуре.

Проводят экстракцию посредством 1 л этилацетата, фильтруют водную и органическую фазы через диатомированный кремнезем для фильтрования, что позволяет удалить легкую нерастворимую часть, экстрагируют водную фазу еще два раза 500 см³ этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают 2 раза 500 см³ воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 кПа) и при 40^оС. Остаток извлекают посредством 100 см³ изопропилового эфира при 20^оС, центрифугируют и промывают 2 раза 30 см³ изопропилового эфира. Получают 40,55г 3-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолил)-3-оксоэтилпропионата в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 112-114^оС. Этот продукт применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

Приготовление магниевого хелата моноэтилмалоната: к 6,9 г магниевых опилок добавляют последовательно 5 см³ абсолютного этанола, 0,2 см³ тетрахлорметана и 2 г моноэтилмалоната. После нагрева добавляют за 15 мин раствор 23,8 г моноэтилмалоната в 450 см³ этанола. Смесь нагревают 20 ч при температуре, близкой к 78^оС, концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) и при 50^оС. Остаток извлекают за 2 раза 100 см³ толуола и концентрируют при пониженном давлении в тех же самых условиях, что и ранее. Полученный серый порошок переводят в раствор добавлением безводного тетрагидрофурана так, чтобы получить суммарный объем 200 см³.

Моноэтилмалонат был приготовлен в соответствии с методом, описанным D.S. Breslow, Baumgarten, C. R.Hauser, I.Am.Chem.Soc. 66, 1287 (1944) и перегонялся при пониженном давлении (температура кипения 132^оС (2,7 кПа).

2,7-Дихлор-6-фторхинолин-3-карбоно-вая кислота приготавливается следующим способом: при перемешивании к охлажденной до 10^оС суспензии, состоящей из 69,5 г 2,7-дихлор-6-фтор-3-формил-1,4-дигидрохинолина, в 282 см³ 2 н. водной щелочи калия и 282 см³ воды, добавляют за 1 ч, поддерживая температуру между 10 и 14^оС, раствор 89,3 г перманганата калия в 1,4 л воды. Позволяют температуре подняться до примерно 20^оС и перемешивают еще 30 мин при этой температуре. Прибавляют 27 г дитионата натрия, перемешивают 10 мин при температуре, близкой к 20^оС, фильтруют через диатомированный кремнезем для фильтрования, промывают 2 раза 250 см³ воды. Фильтрат и водные фазы после промывания объединяют и прибавляют 90 см³ 35%-ного водного раствора хлороводородной кислоты. Полученный осадок экстрагируют 4 раза 500 см³ этилдиацетата. Органические вытяжки объединяют, промывают 3 раза 500 см³ воды, сушат на сульфате магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) и при 50^оС. Остаток извлекают посредством 350 см³ этилового эфира, центрифугируют, промывают 2 раза 200 см³ этилового эфира. Получают 45 г 2,7-дихлор-6-фтор-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 230^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях. При сильном перемешивании прибавляют смесь 250 см³ воды и 250 г толченого льда. Полученное твердое вещество центрифугируют при примерно -5^оС и промывают 4 раза 125 см³ воды при 5^оС. Полученный влажный продукт и 58 г ацетата натрия прибавляют одновременно за 1 ч к 500 см³ воды при 90^оС так, чтобы поддерживать рН около 6. Перемешивают еще 15 мин при 90^оС, дают температуре опуститься до примерно 50^оС, центрифугируют при этой температуре и промывают 3 раза 250 см³ воды примерно 20^оС. Получают 54,3 г 2,7-дихлор-6-фтор-3-формил-1,4-дигидрозинолина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 260^оС, которое применяется в таком виде в последующих стадиях.

7-Хлор-6-фтор-3,4-дигидрокарбостирил приготавливается следующим способом: к 174,4 г 3'-хлор-4'-фтор-3-N-хлорпропионанилида прибавляют при сильном перемешивании за 5 мин 350 г хлорида алюминия. Твердую смесь нагревают за 30 мин примерно до 60^оС. Температура самостоятельно поднимается примерно до 80^оС и реакционная смесь становится жидкой. Затем нагревают до 110^оС за 15 мин и выдерживают между 110 и 120^оС в течение 3 ч. Реакционную смесь (примерно при 110^оС) выливают за 10 мин при сильном перемешивании в смесь 550 см³ 35%-ной хлороводородной кислоты и 500 г толченого льда. Дают температуре подняться до 20^оС, центрифугируют, промывают 6 раз 500 см³ воды.

Влажный продукт перекристаллизовывают из 1,2 л этанола. Получают 108 г 7-хлор-6-фтор-3,4-дигидрокарбостирила в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 215^оС.

3'-Хлор-4'-фтор-3-N-хлорпропионани- лид был приготовлен следующим способом: при температуре, близкой к 55^оС, к раствору, состоящему из 291 г 3-хлор-4-фторанилина в 500 см³ ацетона, прибавляют при перемешивании за 35 мин раствор 127 г хлорида 3-хлор-пропионовой кислоты в 200 см³ ацетона и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения до примерно 20^оС нерастворимую часть удаляют фильтрованием и промывают 2 раза 200 см³ ацетона. Фильтрат и промывочные смеси объединяют, выливают при перемешивании в смесь 2 л воды и 1 кг льда. Дают температуре подняться примерно до 20^оС, экстрагируют 2 раза 500 см³ дихлорметана. Объединенные органические вытяжки промывают 3 раза 500 см³, сушат на сульфате магния, перемешивают 15 мин с 6 г древесного угля, фильтруют через диатомированный кремнезем для фильтрования и концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 50^оС. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси 133 см³ циклогексана и 67 см³ изопропилового эфира. Получают 176 г 3'-хлор-4'-фтор-3-N-хлорпропионанилида в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 94^оС, которое применяется в таком виде в последующих стадиях.

П р и м е р 2. 1-Циклопропил-7-фтор-4-оксо-8-(3-фенил-1-пиперазинил)-1,4-дигид-ро-1,8- бензо[b]нафтиридин-3-карбоновую кислоту (RS) готовят в условиях приведенного ниже примера 11, но исходя из 2 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин- 3-карбоновой кислоты, 4,9 г 2-фенилпиперазина (RS) и 1,7 см³ триэтиламина. После перекристаллизации из смеси 40 см³ диметилформамида и 50 см³ этанола получают 1,16 г 1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-8-(3-фенил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-1,8- бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 254^оС.

8-Хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензонафтиридин-3- карбоновую кислоту готовят в условиях примера 1, но исходя из 6,1 г 8-хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8- бензо[b] нафтиридина. Получают 4,85 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 330^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

8-Хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбо- нил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо[b]нафтиридин приготавливается в следующих условиях: раствор, состоящий из 20,6 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметил- аминоэтилакрилата и 6 г циклопропиламина в 100 см³ трихлорметана, перемешивают при температуре, близкой к 20^оС, в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) и при 50^оС. Остаток извлекают посредством 180 см³ этанола и 10 г ДБУ, а полученный раствор нагревают при температуре, близкой к 78^оС, в течение 4 ч. После охлаждения при температуре, близкой к 20^оС,полученный осадок центрифугируют и промывают 2 раза 60 см³ этанола. Получают 13,65 г 8-хлор-1-циклопропил-3-этоксикарбонил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо-[b] нафтиридина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, плавящегося при 256^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

П р и м е р 3. 7-Фтор-1-(2-фторэтил)-4-оксо-8-(3-фенил-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбо-новую кислоту (RS) готовят в следующих условиях: суспензию, состоящую из 0,095 г 7,8-дифтор-1-(2-фтор-этил-оксо-1,4-дигидро-1,8- бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,05 г 2-фенилпиперазина (RS) в 10 см³ диметилсульфоксида, нагревают при температуре, близкой к 100^оС, при перемешивании в течение 20 мин. После охлаждения примерно при 20^оС нерастворимую часть центрифугируют и промывают 3 раза 10 см³ этанола примерно при 70^оС. Получают 1,3 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 305^оС.

7,8-Дифтор-1-(2-фторэтил)-4-оксо-1,4- дигидро-1,8-бензонафтиридин-3- карбоновую кислоту готовят следующим образом: суспензию, состоящую из 2,3 г 3-этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтиридина в 20 см³ уксусной кислоты и 20 см³ 5 н. хлороводородной кислоты, нагревают при перемешивании и при температуре, близкой к 100^оС, в течение 1 ч. Нерастворимую часть центрифугируют примерно при 70^оС и промывают 3 раза 10 см³ воды и 3 раза 10 см³ этанола. Получают 1,47 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 291^оС.

3-Этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-(2-фтор- этил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]-нафтиридин готовят следующим способом: при перемешивании к смеси 1,46 г хлоргидрата 2-фторэтиламина и 2,06 см³ триэтиламина в 30 см³ трихлорметана прибавляют при примерно 10^оС 2,58 г 2-(2-хлор-6,7-дифтор-3-хиноликарбонил)-3- диметиламиноэтилакрилата. После 16-часового перемешивания примерно при 20^оС смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) при температуре, близкой к 50^оС. Остаток переводят в раствор посредством 30 см³ этанола с добавкой 2,3 см³ триэтиламина. Смесь нагревают при перемешивании примерно до 75^оС. Нерастворимую часть центрифугируют и промывают 3 раза 5 см³ этанола. Получают 2,3 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 266^оС, которое применялось без дополнительной очистки в последующих стадиях.

2-(2-Хлор-6,7-дифтор-3-хинолинкарбо-нил)-3-диметиламиноэтилакрилат может быть получен, как описано ниже в примере 39.

П р и м е р 4. Суспензию, состоящую из 1,6 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3- карбоновой кислоты и 3,7 г 2-(4-фторфенил)-пиперазина (RS) в 16 см³ пиридина, нагревают при температуре, близкой к 115^оС, в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) и при температуре примерно 60^оС. Остаток извлекают посредством 40 см³ этанола и вновь концентрируют при пониженном давлении в указанных выше условиях. Полученное твердое вещество извлекают посредством 10 см³ воды, смешивают с 1,75 см³ 10%-ной уксусной кислоты, центрифугируют, промывают 2 раза 10 см³ воды и 2 раза 10 см³ этанола. После двух перекристаллизаций каждый раз из 10 см³ диметилформамида получают 1,1 г 7-фтор-[(4-фторфенил)-3-пиперазинил-1]-8- метил-1,4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 270-275^оС.

2-(4-Фторфенил)-пиперазинин (RS) был приготовлен согласно методу, описанному для 2-фенилпиперазина (RS) в работе R.Roderick et coll.I.Med.Chem.9, 181 (1966).

Исходя из 20 г 2-(4-фторфенил)-3-оксо-пиперазина (RS) и 7,8 галюмогидрида лития в 1,5 л этилового эфира получают 11 г 2-(4-фторфенил)-пиперазина (RS) в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 110-112^оС.

Исходя из 60 г 1-бром-1-(4-фторфенил)-этилацетата и 30 г этилендиамина получают 30 г 2-(4-фторфенил)-3-оксо-пиперазина (RS) в виде бесцветного твердого вещества, плавящегося при 115^оС.

1-Бром-1-(4-фторфенил)-этилацетат был приготовлен согласно I.W.Epstein et.coll. I.Med.Chem. 24, 181 (1981), исходя из (4-фторфенил)-этилацетата.

(4-Фторфенил)-этилацетат был приготовлен согласно методу, описанному I. W.Corse et coll. I.Am.Chem.Soc. 70, 2837 (1948).

П р и м е р 5. Раствор, состоящий из 2,1 г 7-фтор-8-[3-(4-фторфенил)-1-пиперазинил)-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в 1,8 см³ 98%-ной муравьиной кислоты и 4,4 см³ 30%-ного водного раствора формальдегида, нагревают при температуре, близкой к 100^оС, в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) и при примерно 50^оС, смешивают с 10 см³ воды и 1,2 см³ 2 н. водного раствора щелочи калия, и нагревают при примерно 100^оС в течение 2 мин. После охлаждения при температуре, близкой к 20^оС, нерастворимую часть центрифугируют и промывают 2 раза 20 см³ воды. После двух перекристаллизаций каждый раз в 15 см³ диметилформамида получают 1,3 г 7-фтор-8-[4-фторфенил)- 4-метил-1-пиперазинил(1-метил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 213-314^оС.

П р и м е р 6. Проводят реакцию в условиях примера 16, но исходя из 1,3 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,8 г 2-[3-фторфенил]-пиперазина (RS). После одной перекристаллизации в 50 см³ 50%-ного раствора диметилформамида в этаноле получают 1,74 г 7-фтор-8-[3-(3-фторфенил)-1-пиперазинил)-1-метил-4-оксо-1,4- дигидро- 1,8-бензо[b]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 254^оС.

П р и м е р 7. Проводят реакцию в условиях примера 4, но исходя из 1,5 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтипиридин-3- карбоновой кислоты и 3,4 г 2-(4-фторфенил)-пиперазина (RS) в 15 см³ пиридина. Получают 0,92 г 1-этил-7-фтор-4-оксо-8-[3-(4-фторфенил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 298^оС.

8-Хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигид- ро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3- карбоновую кислоту готовят в условиях примера 1, но исходя из 10,5 г 8-хлор-7-фтор-3-этоксикарбонил-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b]нафтиридина. Получают 9,3 г 8-хлор-1-этил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-, 8-бензо[b] нафтиридин-3- карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при 380^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

8-Хлор-7-фтор-3-этоксикарбонил-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b] нафтиридин готовят следующим способом: при перемешивании в суспензию, состоящую из 13,5 г 2-(2,7-дихлор-6-фтор-3-хинолинкарбонил)-3-диметиламиноэтилакрилата в 135 см³ этанола, прибавляют за 5 мин между 10 и 15^оС 16 г этиламина, дают температуре подняться примерно до 20^оС, добавляют 0,5 г ДБУ и нагревают при перемешивании в течение 2 ч при температуре, близкой к 75^оС. После охлаждения до температуры, близкой к 20^оС, осадок центрифугируют, промывают 2 раза 100 см³ этанола и 2 раза 100 см³ этилового эфира.

Получают 10,4 г 8-хлор-7-фтор-3-этоксикарбонил-1-этил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтиридина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 300-301^оС, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

П р и м е р 8. Проводят реакцию в условиях примера 16, но исходя из 1,5 г 1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 1,98 г 2-[3-фторфенил]-пиперазина (RS), получают 2 г 1-этил-7-фтор-8-[3-(3-фторфенил)-1-пиперазинил] -4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо(b)нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде вещества желтого цвета, плавящегося при 284^оС.

1-Этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(b)-нафтипиридин-3- карбоновую кислоту получают в тех же самых условиях, что и в примере 17, но исходя из 8 г 3-этоксикарбонил-1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтипиридина. Получают 6,70 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 330^оС.

3-Этоксикарбонил-1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо [b]нафтиридин-1,8 может быть получен, как описано ниже в примере 32.

2-(3-Фторфенил)-пиперазин (RS) был приготовлен согласно методу, описанному в заявке на французский патент 2 351 108. Исходя из 24 г 3-фторфенилглиоксаля получают 6,3 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла желтого цвета.

3-Фторфенилглиоксаль был приготовлен согласно методу, описанному в работе Nathan Kornblum et.coll. I.Am.Chem.Soc. 79, 6562, (1957). Исходя из 40 г 3-фтор-2-бромацетофенона получают 24 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла желтого цвета.

3'-Фтор-2-бромацетофенон был приготовлен согласно методу, описанному в работе D.V.C. Awang et. coll. Canad.I.Chem. 47, 706 (1969). Исходя из 25,8 г 3-фторацетофенона получают 40 г ожидаемого продукта в виде жидкого масла зеленоватого цвета.

П р и м е р 9. Проводя реакцию в условиях примера 16, но исходя из 1,5 г 1-этил-7,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3- карбоновой кислоты и 1,5 г 2-[2-фторфенил]-пиперазина (RS), получают 2 г 1-этил-7-фтор-8-[3-(2-фторфенил)-1-пиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 306^оС.

2(2-Фторфенил)-пиперазин (RS) был приготовлен согласно тем же самым методом, который был использован в примере 8.

Исходя из 26,8 г 2-фторфенилглиоксаля получают 6 г 2-[2-фторфенил]-пиперазина (RS), плавящегося при 70^оС.

Исходя из 40,3 г 2'-фтор-2-бромацетофенона получают 26,8 г 2 фторфенилглиоксаля, используемого без дополнительной очистки в последующих стадиях.

Исходя из 20 г 2'-фторацетофенона получают 32,6 г 2'-фтор-2-бромацетофенона в виде желтого масла зеленоватого цвета, используемого без дополнительной очистки в последующих стадиях.

П р и м е р 10. 1-Циклопропил-7-фтор-8-[3-(4-фторфенил)-1-пиперазинил)] -4-оксо-1,4 -дигидро-1,8-бензо-[b]нафтиридин-3-кар-боновую кислоту (RS) готовят в условиях приведенного ниже примера 11, но исходя из 2 г 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 6,534 г 2-[4-фтор- фенил]-пиперазина (RS) и 9 см³ триэтиламина. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (20 кПа) и при температуре, близкой к 60^оС. Сухой экстракт извлекают посредством 20 см³ воды и 0,5 см³ уксусной кислоты. Нерастворимую часть центрифугируют и промывают 2 раза 5 см³ воды. После одной перекристаллизации из смеси 37 см³ диметилформамида и 37 см³ этанола получают 1,07 г 1-циклопропил-7-фтор-8-[3-(4-фторфенил)- 1-пиперазинил] -4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 306^оС.

П р и м е р 11. Суспензию, состоящую из 1,84 г 8-хлор-7-фтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо[b] нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в 20 см³ пиридина, 5,83 г 2-(4-метилфенил)-пиперазина (RS) и 1,24 г триэтиламина, нагревают при температуре, близкой к 115^оС, в течение 37 ч. После охлаждения примерно до 20^оС нерастворимую часть центрифугируют, промывают 2 раза 5 см³ этанола и 2 раза 5 см³ этилого эфира. После перекристаллизации из 25 см³ диметилформамида получают 0,8 г 7-фтор-1-метил-8-[3-(4-метилфенил)-1-пиперазинил] -4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 282^оС.

2-(4-Метилфенил)-пиперазин был приготовлен согласно методу, описанному в заявке на патент FP 2 351 108; исходя из 38,6 г 4-метилфенилглиоксаля (полученного, исходя из 4-метилацетофенона), получают 11,55 г 4-метил-2-фенилпиперазина (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при 96-97^оС.

П р и м е р 12. Суспензию, состоящую из 1,45 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(b)нафтиридин- 3-карбоновой кислоты и 1,92 г 2-(4-метоксифенил)-пиперазина (RS) в 14 см³ диметилсульфоксида, нагревают при перемешивании и при температуре, близкой к 90^оС в течение 2 ч. После охлаждения до примерно 20^оС в реакционную смесь добавляют 20 см³ воды. Нерастворимую часть центрифугируют и промывают 2 раза 5 см³ воды. После одной перекристаллизации в 150 см³ диметилформамида получают 1,35 г 7-фтор-8-[3-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил] -1- метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(b) нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 312^оС.

7,8-Дифтор-1-метил-4-оксо-1,4-дигид-ро-1,8-бензо(b)нафтиридин-3- карбоновая кислота приготавливается следующим способом: суспензию, состоящую из 8 г 3-этоксикарбонил-7-8-дифтор-1-метил- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(b) нафтиридина в 80 см³ 17,5%-ного водного раствора хлороводородной кислоты и 80 см³ уксусной кислоты, нагревают при перемешивании и при температуре,близкой к 100^оС, в течение 1,5 ч. После охлаждения до примерно 20^оС твердое вещество центрифугируют и промывают 6 раз 100 см³ воды. После одной перекристаллизации в 160 см³ диметилформамида получают 6,44 г 7,8-дифтор-1-метил-4-оксо-дигидро-1,8-бензо(b) нафтиридин- 3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, разлагающегося при 360^оС.

3-Этоксикарбонил-7,8-дифтор-1-метил- 4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо-(b) нафтиридин может быть получен, как описано ниже в примере 19.

2-(4-Метоксифенил)-пиперазин (RS) был приготовлен согласно методу, описанному в заявке на патент FP 2 351 108, исходя из 23,4 г 2-(4-метоксифенил)-глиоксаля и 10,26 г этилендиамина, получают 6,21 г 2-(4-метоксифенил)-пиперазин (RS) в виде маслянистого продукта, который используется таким, как он есть.

4-Метоксифенилглиоксаль может быть приготовлен согласно методу, описанному в работе Nathan Kornblum et coll. I.Am.Chem.Soc. 79, 6562 (1957). Исходя из 45,4 г 2-бром-4-метоксиацетофенона в 200 см³ диметилсульфоксида получают 23,4 г 4-метоксифенилглиоксаля в виде желтого масла оранжевого цвета, которое применяется без дополнительной очистки в последующих стадиях.

2-Бром-4'-метоксиацетофенон был приготовлен согласно работе N.G.P.H.Bun. Hoi et coll. I.Chem.Soc. 255 (1951).

П р и м е р 13. Суспензию, состоящую из 2 г 7,8-дифтор-1-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-бензо(b)нафтиридин-3- карбоновой кислоты и 2,1 г 2-фенилпиперазина (RS) в 30 см³ диметилсульфоксида, нагревают при перемешивании в течение 15 мин примерно при 50^оС. После охлаждения примерно до 20^оС реакционную смесь приливают к 100 см³ воды, куда добавляют 1,2 см³ уксусной кислоты. Нерастворимую часть центрифугируют, промывают 3 раза 10 см³ воды и перекристаллизовывают из 80 см³ диметил- формамида. Получают 2 г 7-фтор-1-метокси-4-оксо-8-[(3-фенил)-1-пиперазинил] -1,4-ди-гидро- 1,8-бензо[b] нафтиридин-3-карбоновой кислоты (RS) в виде твердого вещества желтого ц