Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли

Способ получения азетидинового производного или его фармацевтически приемлемой соли

Реферат

 

Использование: в качестве антиаллергических и антиастматических препаратов. Сущность изобретения: продукт-азетидиновое производное формулы I с определенными значениями радикалов. Реагент 1: соединение формулы I, где R³ H. Реагент 2: соединение R³ X, где R³ указано, X атом галогена. Условия реакции: с последующим, если необходимо, преобразованием группы R³ в любое другое значение группы R³ 2 табл. Структура соединения ф-лы I

Изобретение относится к новым сериям тетрациклических соединений, обладающих двумя или тремя атомами азота, включенными в кольцо, которые обладают значительной антиаллергической и антиастматической активностями, содержит методики и композиции их использования, также как и технологии их получения.

Соединения данного изобретения могут быть в целом описаны как дибензопиразиноазепин или производственные бензопиридопиразиноазепина. Некоторые соединения этого типа известны [1-4] и имеют различную активность, включая антидипрессантную активность и антигистаминовую активность. Соединения, на которые ссылались ранее и которые имеют антиаллергическую активность, как было установлено, не достаточно удовлетворительны из-за того, что интенсивность активности меньше, чем было бы желательно для использования их в качестве коммерческого продукта, и часто проявляются побочные эффекты, такие как раздражение или угнетение центральной нервной системы. Поэтому было бы желательно разработать терапевтические агенты, которые наряду с проявлением отличных антигистаминовых, антиаллергических и антиастматических активностей, также не обладали бы побочными неблагоприятными реакциями, такими как угнетение или раздражение центральной нервной системы. Изобретение описывает новые серии тетрациклических соединений, не содержащих этих недостатков.

Соединения данного изобретения обладают отличной антигистаминовой, антиаллергической и антиастматической активностями без таких побочных реакций, как сонливость, и более того показывают ингибиторный эффект на выделение (медленно реагирующего вещества анафилаксии).

Соединения изобретения соответствуют формуле I R (I) где Q представляет собой атом азота или группу формулы -СН-; R¹ и R²являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; R³ является замещенной алкильной группой, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и имеющей, по крайней мере, один заместитель, выбранный из гидроксильных групп, атомов галогена и групп формулы -СОСR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода), групп формулы -NR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶ определены ниже) и групп формулы OCONR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶определены ниже), группой формулы [CH₂CH₂O]_nCH₂R⁸ в которой n 1-3, R⁸представляет гидроксиметил, группу формулы -СООR⁴ (где R⁴ определено выше) или группу формулы -CONR⁵R⁶ (где R⁵ и R⁶ определены ниже); группой формулы E-O-G-COOR⁴, в которой Е представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода; G является группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, а R⁴ является таким, как определен выше; R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода в кольце; фенильную группу; бензильную группу; 2-диметиламиноэтил или 2-[4-(n, n¹-дифторбензгидрил)пиперазино] этил или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой морфолино группу или 4-n- хлорбензгидрилпиперазин.

Соединения изобретения могут образовывать соли. Нет существенных ограничений по природе этих солей, однако терапевтического использования необходимо, чтобы они были фармацевтически приемлемыми. Когда они предназначаются для нетерапевтического использования, т. е. в качестве промежуточных соединений в технологии получения других и возможно более активных соединений, эти ограничения не существуют. Соединения изобретения включают некоторые основные атомы азота и могут, таким образом, образовывать кислые соли. Примеры таких дополнительных солей включают соли с минеральными кислотами, такими как плавиковая кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, соляная кислота, азотная кислота, угольная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; соли низших алкилсерных кислот, такие как метансульфокислота, трифторметансульфокислота, или этансульфокислота; если с арилсульфокислотами, такие как бензол- сульфокислота или р-толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такие как муравьиная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Также соединения могут содержать свободные карбоксильные группы и в этом случае могут образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают: соли со щелочными или щелочно-земельными металлами, такими как натрий, калий, литий, барий, кальций или магний, и соли органических оснований, такие как соль дициклогексиламина.

Соединения изобретения обязательно содержат несколько ассиметричных углеродных атомов в молекулах и таким образом могут образовывать оптические изомеры. Хотя все соединения представлены здесь одной молекулярной формулой, изобретение включает как индивидуальные изолированные изомеры, так и смеси, включая их рацематы. Индивидуальные изомеры могут быть получены направленно при использовании методик стереоспецифического синтеза или при использовании в качестве исходного материала оптически активных соединений, с другой стороны, если получена смесь изомеров, индивидуальные изомеры могут быть получены по общепринятым методикам.

Соединения изобретения могут быть получены по различным широко известным методикам получения соединений такого типа. В общем, один из методов включает в себя реакцию соединения, соответствующего формуле II R (II) (в которой R¹, R² и Q представлены ранее), с соединением, соответствующим формуле III R³ X (III) (в которой R³ определено ранее и Х являются атомом галогена, преимущественно хлором, бромом или иодом), и затем, если требуется, превращение группы, представленной R³, в любую другую группу, соответствующую определенным для R³. Реакция идет нормально и эффективно в присутствии основания или инертного растворителя.

Нет существенных ограничений по природе оснований, используемых в данной реакции, при условии, что оно выполняет функции дезактивирующего агента и не имеет побочного влияния на другие части молекулы. Примеры предпочтительных оснований включают: органические амины, такие как триэтиламин, -метилморфолин, пиридин, 4-(, -диметиламино) пиридин, , -диметиланилин и 1,8-диазобицикло (5.4.0)ундец-7-ене (DBu), и щелочи, включая карбонаты щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, бикарбонаты и гидроксиды, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия и гидроокись бария. Из них мы предпочитаем карбонаты щелочных металлов и гидроокиси щелочных металлов.

Нет существенных ограничений по природе используемого растворителя, при условии, что он не имеет побочного влияния на реакцию или на входящие реагенты. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, кетоны, такие как ацетон, 2-бутанол, 4-метил-2- пентанон, и амиды, особенно амиды жирных кислот, также как диметилформамид или диметилацетамид. Из которых кетоны наиболее предпочтительны. Реакция может проходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической в данном изобретении. В общем, установили, что реакция может проходить при температуре от 0 до 150^оС (наиболее предпочтительно 60-140^оС). Время реакции также может широко меняться в зависимости от многих факторов в особенности от температуры реакции и природы реагентов. Однако в случае, если реакция проходит в предпочтительных условиях, описанных выше, она обычно занимает период от 3 до 20 ч. Реакция может проходить в присутствии небольших количеств иодидов щелочных металлов, таких как иодид натрия или иодид калия, которые могут выполнять функцию катализатора.

Соединения, полученные по такой технологии, могут быть выделены из реакционной смеси общепринятыми методами. Для примера, соединения могут быть выделены путем отгонки растворителя из реакционной смеси или, если необходимо, после отгонки растворителя из реакционной смеси выливая остаток в воду и затем экстрагируя его с помощью не смешивающегося с водой органического растворителя и наконец отгонки растворитель из экстракта. Более того, при необходимости, результирующий остаток может быть далее очищен по различным хорошо известным методикам, таким как перекристаллизация, переосаждение, или различными хроматографическими методами, особенно колоночной хроматографией или лучше тонкослойной хроматографией.

Те соединения формулы (I), в которых R³ является алкильной группой, имеющей карбокси заместитель или группой с формулой E-O-G-COOH (в которой E и G описаны выше), т. е. карбоксильными кислотами, могут быть получены гидролизом соответствующих соединений, в которых R³ является алкильной группой, имеющей заместитель с формулой -СOOR^4a или является группой с формулой -Е-О-G-COOR^4a (в которой Е и G определены ранее и R^4aявляется алкильной группой, имеющей 1-4 атомов углерода). Гидролиз может приводиться обычным способом, например, по реакции соответствующего эфира с основанием в инертном растворителе.

Не существует существенных требований по природе оснований, используемых в данной реакции гидролиза и любое общеиспользуемое основание в реакции такого типа может также использоваться при условии, что оно не оказывает побочного влияния на другие части молекулы. Примеры пригодных оснований включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, гидроокиси щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись бария. Из них гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натрия и гидроокись калия, наиболее предпочтительны. Нет существенных ограничений по природе используемого растворителя, при условии, что нет побочного влияния на реакцию или на другие используемые реагенты. Примеры пригодных растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или пропанол; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2- пентанон, и эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран. Из них наиболее предпочтительны спирты. Реакция может проходить в широком интервале температур и точная температура реакции является критической в изобретении. В общем, обнаружили, что реакция проходит в интервале температур от 0 до 120^оС (более предпочтительно 0-80^оС). Время реакции также может широко варьироваться, в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция проходит в предпочтительных условиях, оговоренных выше, время реакции 1-10 ч.

Соединения, полученные таким образом, могут быть выделены из реакционной смеси обычными методиками. Например, реакционная смесь может быть концентрирована отгонкой растворителя или, при необходимости, после отгонки растворителя из реакционной смеси остаток выливается в воду, и водная фаза подкисляется. Альтернативно, подкисленная водная фаза экстрагируется несмешивающимся с водой растворителем, после чего желаемое соединение может быть получено отгонкой растворителя из экстракта. Дополнительно, при желании, продукт может быть в дальнейшем очищен различными хорошо известными методами, такими как перекристаллизация, переосаждение или различными хроматографическими методами, особенно колоночной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией.

Соединения общей формулы (II) хорошо известны или могут быть получены по методу, аналогичному известным методам, которые описаны, например, в Filer et al. J. Org. Chem, 46, 3344 (1981); C.A.A. van Boeekel et. al. Red Trav. Chim. Pays. Bas, 104, 259 (1985); u A. Org. Lee et. al. J. Heterocyclic Chem. 20, 1565 (1983).

Подобно этому исходные материалы формулы (III) известны или могут быть получены по методам, известным для получения известных аналогичных соединений. Однако соединение формулы (III), где R³ является группой формулы -E-O-G-COOR⁴, в которой Е и R⁴ описаны ранее и G является алкилоновой группой, имеющей 1-3 углеродных атома, т. е. соединение формулы (III), альтернативно может быть получено по следующей реакции: X E OH + X¹ G¹ COOR⁴ ____ X E O G¹ COOR⁴ В описанных формулах R⁴, E, G¹ и Х описаны ранее и Х¹ является атомом галогена, предпочтительно бромом или йодом. Реакция нормально и предпочтительно проходит в присутствии основания или растворителя. Не существует существенных требований к природе используемого основания, при условии, что оно не оказывает побочного влияния на другие части молекулы или реагенты, и любое основание, обычно используемое для реакции такого типа, может также быть использовано здесь. Примеры подходящих оснований включают: гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия, щелочные металлы, такие как натрий, калий, карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат бария, гидрированные карбонаты, такие как гидрированный карбонат натрия и гидрированный карбонат калия, алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и DBu. Из них гидриды щелочных металлов и щелочные металлы предпочтительны.

Нет существенных ограничений по природе используемого растворителя, при условии, что он не оказывает побочного действия на реакцию или на реагенты. Примеры подходящих растворителей включают алифатические углеводороды, такие как пентан и гексан, алициклические углеводороды, такие как циклогексан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетат, и кетоны, такие как ацетон, металиэтилкетон и метилизобутил кетон. Один из этих растворителей или смесь одного или двух из них могут быть использованы. Из них предпочитают алифатические углеводороды, циклические углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и амиды. Реакция может проходить в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической в данном изобретении. В общем, обнаружили, что удобно проводить реакцию при температурах от -110^оС до 130^оС, более предпочтительно при 50^оС до комнатных температур, и еще более предпочтительно при возрастании температуры с шагом от -50 до -20^оС, от -10 до +10^оС и при комнатной температуре. Однако предпочтительная температура реакции зависит от природы исходного материала. Время реакции также широко изменяется в зависимости от многих факторов, особенно от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакция проводится при предпочтительных условиях, оговоренных ранее, реакция проходит в течение 1-20 ч (более предпочтительно 1-6 ч). После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси обычными методами, например выпариванием растворителя при пониженном давлении, при необходимости после удаления нерастворимой фазы фильтрацией или добавлением к осадку, экстракцией с помощью несмешивающегося с водой органического растворителя, и в конце отгонкой растворителя. После этого, при желании, продукт может быть очищен такими общепринятыми методами, как перекристаллизацией или различными хроматографическими методами, особенно препаративной тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией.

Соединение формулы (III), где R⁴ является атомом водорода может быть получено гидролизом сложных эфиров формулы (III), где R⁴ является R^4a аналогичным описанному ранее.

Гетеротетрациклические соединения изобретения обладают, как это показано в данных по биологической активности, отличными антигистаминовой и антиаллергической активностями и отличной ингибиторной активностью против получения SRS-А. Соответственно соединения используются как терапевтические агенты для лечения или профилактики аллергических заболеваний или астмы.

Соединения изобретения таким образом могут быть использованы в лечении таких недугов, и для этих целей могут быть сформованы как удобные фармацевтические препараты.

Получение соединений изобретения будет в дальнейшем показано на примерах, получение некоторых соединений, используемых как исходный материал, описано в последующем получении. Биологическая активность некоторых соединений изобретения показана в последующих тест-примерах.

П р и м е р 1. Этиловый эфир 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусной кислоты.

К 80 мл 4-метил-2-пентанона добавляют 2,5 г 1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидродибензо (с, f(пиразино) 1,2-а)азепина, 2,4 г этилового эфира 2-хлорэтоксиуксусной кислоты (полученного как описано в методике 1 или 2), 3,82 г карбоната натрия и 0,14 г иодида натрия, и смесь кипятят в емкости с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого смесь фильтруют и растворитель удаляют из фильтрата перегонкой под пониженным давлением. Остаток подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, получая при этом из фракций, элюированных этилацетатом, 3,2 г (выход 84%) целевого соединения в виде масла светло-коричневого цвета. ИК-спектр (CHCl₃), _maxсм^-1: 1495, 1750, 2830, 2950. К раствору целевого соединения в этаноле добавляют эквимолекулярное количество щавелевой кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого растворитель удаляют перегонкой под пониженным давлением, и остаток перекристаллизовывают из этанола, получая оксалат целевого соединения с температурой плавления 141-144^оС.

П р и м е р 2. 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этоксиуксусная кислота.

К раствору 3,2 г этилового эфира 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусной кислоты (полученного как описано в примере 1) в 20 мл этанола добавляют 7 мл 10 мас./об. водного раствора гидроокиси натрия и 10 мл воды. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего смесь упаривают до половины ее первоначального объема перегонкой под пониженным давлением 10 мас./об. водного раствора хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагируют хлороформом. Концентрирование экстракта упариванием под вакуумом дает 2,96 г (количественный выход) целевого соединения в виде вспененного вещества, которое перекристаллизовывают из воды, получая бесцветные иглы с температурой плавления 135^оС (с разложением).

ИК-спектр (КВr) _max см^-1: 1426, 1450, 1491, 1602, 2820, 2940.

По методике, описанной в примере 1, затем получают следующие соли этого соединения: натриевую соль с температурой плавления 140-145^оС (с разложением); фумарат с температурой плавления 187-188^оС (с разложением); оксалат с температурой плавления 184-186^оС (с разложением).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин-2-ил)этоксиуксусной кислоты.

3а. 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин-2-ил)этанол.

К 30 мл этанола добавляют 2 г 1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепина, 0,84 г 2-хлороэтанола, 3,09 г карбоната калия и 0,13 г иодида натрия, и смесь кипятят в емкости с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого смесь фильтруют, и растворитель удаляют из фильтрата перегонкой под пониженным давлением, получая 1,81 г (выход 77%) названного соединения с температурой плавления 123-125^оС. ИК-спектр (KBr), _max см^-1: 1446, 1491, 2810, 3300, 3380.

Гидрохлорид этого соединения с температурой плавления 252-254^оС (с разложением) получают по методике, аналогичной описанной в примере 17.

Это соединение может быть получено по методикам, представленным в следующих примерах 3в и 3с.

3в. Этиловый эфир (1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)уксусной кислоты.

К 20 мл 4-метил-2-пентанона добавляют 0,546 г 1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепина, 0,436 г этилового эфира бромоуксусной кислоты, 0,692 г карбоната натрия и 0,016 г иодида натрия, и смесь кипятят в емкости с обратным холодильником в течение 16 ч. После этого смесь разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Растворитель затем удаляют упариванием под пониженным давлением. Получающийся в результате остаток подвергают затем разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в объемном соотношении 4:1. При этом получают 0,602 г (выход 82%) названного соединения в виде масла бледно-желтого цвета. Гидрохлорид этого соединения с температурой плавления 187-190^оС может быть получен по способу, аналогичному способам, описанным в примере 17, ИК-спектр (КВr) _max, см^-1: 1450, 1550, 1600, 1745, 2870, 2950.

3с. 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин-2-ил) этанол.

Суспензию 0,251 г литийалюминийгидрида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 10 мин добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,22 г этилового эфира (1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f) пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)уксусной кислоты полученного по методике, аналогичной описанной в примере 3в в 15 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Смесь азота перемешивают при 0^оС в течение 30 мин и в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь фильтруют, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и концентрируют упариванием под вакуумом, получая 1,65 г (выход 85%) названного соединения с температурой плавления 123-125^оС.

3d. Метиловый эфир 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этоксиуксусной кислоты.

0,478 г 55 мас./мас. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле добавляют к раствору 1,5 г 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в- гексагидро- дибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этанола (полученного как описано на стадии а или с в 20 мл толуола в атмосфере азота). Затем смесь перемешивают при 40^оС в течение 2 ч. после чего добавляют 0,924 г метилового эфира бромуксусной кислоты, охлаждая при этом смесь льдом, затем ее перемешивают при 40^оС еще в течение 4 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют упариванием под пониженным давлением. Остаток подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата, взятых в объемном соотношении 1:1. При этом получают 0,58 г (выход 31%) названного соединения в виде масла. ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1 1450, 1495, 1600, 1655, 2820, 2950, 3000.

По методике, описанной в примере 1, из этого соединения может быть получен фумарат с температурой плавления 135^оС (с разложением).

П р и м е р 4. Этиловый эфир 2-(3-хлоро-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусной кислоты.

Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, но используя 8-хлоро-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино (1,2-а)азепин, названное соединение получают с выходом 52% ИК-спектр (СНСl₃), _max см^-1: 1490, 1600, 1745, 2820, 2950.

Следуя методике, описанной в примере 1, получают оксалат названного соединения с температурой плавления 191-192^оС (с разложением).

П р и м е р 5. Метиловый эфир 2-(3-бромо-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусной кислоты.

Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, но используя 8-бромо-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин и метиловый эфир 2-хлороэтоксиуксусной кислоты, названное соединение получают с выходом 33% ИК-спектр (СНСl₃), _max см^-1: 1455, 1490, 1715, 1760, 2850, 2975.

Следуя методике, описанной в примере 1, также получают оксалат названного соединения с температурой плавления 183-185^оС (с разложением).

П р и м е р 6. 2-(2-гидроксиэтокси)этил-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин.

Следуя методике, описанной в примере 1, но используя 2-(2-гидроксиэтокси)этилхлорид, названное соединение получают с выходом 65% ИК-спектр (СНСl₃), _max см^-1: 1455, 1500, 1600, 2850, 2960.

Следуя методике, описанной в примере 1, также получают фумарат с температурой плавления 145-159^оС (с разложением).

П р и м е р 7. 2-(2-/2-гидроксиэтокси)этокси)этил-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин.

Следуя методике, описанной в примере 1, но используя 2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этилхлорид, названное соединение получают с выходом 83% Следуя методике, описанной в примере 1, также получают оксилат с температурой плавления 82-85^оС (с разложением).

П р и м е р 8. Метиловый эфир 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с)пиразино(1,2а)пиридо(5,6-с) азепин-2-ил)этоксиуксусной кислоты.

Следуя методике, описанной в примере 1, но используя 1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидробензо(с)пиразино(1,2-а)пиридо (1,2-а)пиридо(5,6-с)азепин и метиловый эфир 2-хлороэтоксиуксусной кислоты, названное соединение получают с выходом 67% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1455, 1595, 1755, 2970.

Следуя методике, описанной в примере 1, также получают оксалат с температурой плавления 130-132^оС (с разложением).

П р и м е р 9-11. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, синтезируют следующие соединения, исходя из соответствующего соединения из примера 4, 5 или 6 соответственно.

П р и м е р 9. 2-(8-хлоро-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этоксиуксусную кислоту с выходом 94% ИК-спектр (КВr) _max, см^-1: 1488, 1586, 2360, 2480, 2900, 2950.

Также получают оксалат названного соединения с температурой плавления 167-169^оС (с разложением).

П р и м е р 10. 2-(8-бромо-1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусную кислоту с количественным выходом.

ИК-спектр (КВr), _max, см^-1: 1426, 1450, 1490, 1600, 2830, 2940.

Также получают оксалат названного соединения с температурой плавления 177-178^оС (с разложением).

П р и м е р 11. 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидробензо(с)пиразино(1,2-а)пиридо(5,5с) азепин-2-ил)этоксиуксусную кислоту с выходом 72% ИК-спектр (КВr) _max, см^-1: 1445, 1500, 1600, 2460, 2970.

Также получают оксалат названного соединения с температурой плавления 197-198^оС (с разложением).

П р и м е р ы 12 и 13. Используя методику, описанную в примере 3d, синтезируют следующие соединения, исходя из соответствующих соединений из примеров 6 и 7 соответственно.

П р и м е р 12. Этиловый эфир 2-(7-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этокси) этоксиуксусной кислоты с выходом 35% ИК-спектр (СНСl₃), _max см^-1: 1495, 1600, 1750, 2825, 2950, 3010.

Масс-спектр (m/Z):424/56, M+/, 263/100/.

П р и м е р 13. Этиловый эфир 2-(2-(2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо)(с, f)пиразино(1,2-а) азепин-2-ил)этокси)этоксиуксусной кислоты с выходом 24% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1490, 1600, 1750, 2820.

Масс-спектр /m/Z/:468/29,M⁺/, 263/100/.

П р и м е р ы 14 и 15. Используя методику, описанную в примере 2, синтезируют следующие соединения, исходя из соответствующего соединения из примера 12 или 13 соответственно.

П р и м е р 14. 2-(2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)-азепин-2-ил)этокси)этоксиуксусную кислоту с количественным выходом.

ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1455, 1500, 1600, 1740, 2560, 2980.

Также получают фумарат названного соединения с температурой плавления 169-172^оС (с разложением).

П р и м е р 15. 2-(2-(2-(1, 2, 3, 4, 10, 14а-гексагидродибензо) (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этокси)этоксиуксусную кислоту с выходом 97% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1455, 1495, 1600, 2810, 2960, 3010.

Также получают гидрохлорид названного соединения с температурой плавления 130-133^оС (с разложением).

П р и м е р 16. 3-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)пропанол.

К 30 мл этанола добавляют 1,5 г 1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино)1,2-а)азепина, 0,74 г 3-хлорпропанола, 2,32 г карбоната калия и 0,10 г иодида натрия, смесь кипятят в емкости с обратным холодильником в течение 20 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, растворитель затем удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. Остаток затем подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, и целевое соединение получают в кристаллическом виде из фракций, элюированных хлороформом, содержащим 5 об. этанола. Вещество затем перекристаллизовывают из этилацетата, получая 1,28 г (выход 69%) названного соединения с температурой плавления 127-128^оС. ИК-спектр (КВr), _max, см^-1: 1448, 1492, 2821, 2895, 2956, 3194.

П р и м е р ы 17 и 18. Следуя методике, описанной в примере 16, но используя 4-хлорбутанол или 6-хлоргексанол, синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 17. 4-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)бутанол с выходом 51% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1495, 1600, 2830, 2950.

Названное соединение затем растворяют в этилацетате, к полученному в результате раствору добавляют раствор хлористого водорода в этилацетате. Растворитель затем удаляют перегонкой в вакууме, получая гидрохлорид названного соединения с температурой плавления 233-235^оС (с разложением).

П р и м е р 18. 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)гексанол с выходом 34% ИК-спектр (КВr), _max, см^-1: 1440, 1494, 1590, 2813, 2944, 3204.

Также получают гидрохлорид названного соединения с температурой плавления 192-193^оС (с разложением).

П р и м е р ы 19-21. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 3в, но используя соответствующие бромосодержащие сложные эфиры, синтезируют следующие соединения, и затем получают их соли.

П р и м е р 19. Этиловый эфир 4-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f) пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) бутановой кислоты с выходом 94% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1500, 1600, 1735, 2840, 2960.

П р и м е р 20. Этиловый эфир 5-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) пентановой кислоты с выходом 87% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1495, 1600, 1730, 2820, 2950.

П р и м е р 21. Этиловый эфир 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)гексановой кислоты с выходом 99% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1495, 1600, 1730, 2820, 2950.

Следуя методике, описанной в примере 1 или примере 17, но используя соответствующие кислоты, получают следующие соли.

Фумарат этилового эфира 4-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)бутановой кислоты с температурой плавления 139-140^оС.

Гидрохлорид этилового эфира 5-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)пентановой кислоты с температурой плавления 167-169^оС.

Гидрохлорид этилового эфира 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в гексагидродибензо (c, f)пиразино(1, 2, -a)азепин-2-ил)гексановой кислоты с температурой плавления 150-152^оС.

П р и м е р ы 22-24. Следуя методике, описанной в примере 2, но используя соответствующий сложный эфир из примера 19, 20 или 21 соответственно, синтезируют следующие карбоновые кислоты.

П р и м е р 22. 4-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)бутановая кислота с выходом 63% П р и м е р 23. 5-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)пентановую кислоту с температурой плавления 240-243^оС (с разложением) с выходом 54% ИК-спектр (КВr), _max, см^-1: 1445, 1492, 1744, 2596, 2683, 2939, 3020.

П р и м е р 24. 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)гексановую кислоту с количественным выходом. ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1500, 1600, 1720, 2450, 2970.

Следуя методике, описанной в примере 17, получают следующие соли.

Гидрохлорид 4-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)бутановой кислоты с температурой плавления 188-189^оС.

ИК-спектр (КВr), _max см^-1: 1447, 1492, 1595, 1729, 2362, 2949, 2981.

Гидрохлорид 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо (с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)гексановой кислоты с температурой плавления 193-195^оС (с разложением).

П р и м е р 25. Этиловый эфир 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) гексилоксиуксусной кислоты.

0,060 г дисперсии гидрида натрия в минеральном масле с концентрацией 55 мас. /мас. добавляют к раствору 0,40 г 6-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а) азепин-2-ил)гексанола (полученного как описано в примере 18) в 10 мл толуола в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 40^оС в течение 2 ч и затем охлаждают с помощью льда, после чего добавляют 0,229 г метилового эфира бромоуксусной кислоты, и смесь перемешивают при 40^оС в течение еще 4 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, и растворитель удаляют из фильтра упариванием под пониженным давлением. Остаток подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана, взятых в объемном соотношении 1:1. При этом выделяют 90 мг (выход 18%) названного соединения в виде масла. Спектр ЯМР (CDCl₃), , миллионные доли: 1,26 (3Н, триплет), 1,53-1,72 (3Н, мультиплет), 2,31-2,45 (4Н, мультиплет), 2,94 (2Н, дублет из дублетов), 3,26-3,37-(3Н, мультиплет), 3,56-3,63 (2Н, мультиплет), 4,06-4,25 (4Н, мультиплет), 4,82 (IH, дублет), 6,86 (IH, триплет) 7,01-7,20 (3Н, мультиплет).

ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1445, 1490, 1595, 1745, 2800, 2925.

П р и м е р 26. 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этоксиацетамид.

К 15 мл тетрагидрофурана добавляют 0,358 г 2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-геноагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил) этоксиуксусной кислоты (полученной как описано в примере 2) и 0,11 г триэтиламина. Затем к смеси по каплям при охлаждении льдом добавляют раствор 0,11 г этилхлороформиата в 2 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт концентрируют упариванием под пониженным давлением, и остаток подвергают разделению на хроматографической колонке, наполненной силикагелем, используя в качестве элюента хлористый метилен, содержащий 5 об. метанола. При этом выделяют 0,29 г (выход 82%) названного соединения с температурой плавления 66-68^оС.

ИК-спектр (КВr), _max cм^-1: 1450, 1492, 1684, 2814, 2942, 3100, 3276.

П р и м е р ы 27-29. Следуя методике, описанной в примере 26, но используя соответствующий амин, синтезируют следующие соединения.

П р и м е р 27. -(2-(1, 2, 3, 4, 10, 14в-гексагидродибензо(с, f)пиразино(1,2-а)азепин-2-ил)этокси)-N,N-Диметилацетамид с выходом 79% ИК-спектр (СНСl₃), _max, см^-1: 1450, 1495, 1600, 1645, 2820, 2950, 3005.

П р и м е р 28.