Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения

Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и промежуточные продукты для их получения

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в соединениях с антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт соединения ф-лы 1 и промежуточные вещества для их получения ф-л 2 10 с соответствующими значениями радикалов. Структура соединений ф-л приведена в тексте описания. 2 с. и 11 з. п. ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к новым 7-азабицикло-замещенным хинолон карбоновым кислотам, фармацевтическим составом, содержащим такие соединения, и методам лечения с использованием таких соединений.

Патент СШA 4.571.396 раскрывает диизабицикло-замещенные нафтиридин-, хинолин- и бензоксазин-карбоновые кислоты, имеющие противобактериальную активность. Европейская патентная публикация N 215650 раскрывает похожие антибактериальные диазабицикло- замещенные соединения.

Изобретение дает антибактериальные соединения, имеющие формулу 1 или фармацевтически приемлемые кислотные добавки их солей, где R¹ представляет водород, фаpмацевтически приемлемый катион, или (С₁-С₆) алкил; У, взятый независимо, представляет этил, трет-бутил, винил, циклопропил, 2-фторэтил, п-фторфенил, или о, п-дифторфенил; А представляет СН, CF, CCI, COCH₃, C-CH₃, C-CN или N; или А представляет углерод и взят вместе с Y, углеродом и азотом, к которым присоединяются А и Y, образуя пяти или шестичленное кольцо, которое может содержать кислород или двойную связь, и к которому может быть присоединен R⁸, являющийся метилом или метиленом; и R² выбран из группы, состоящей из R и R⁷_____ где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляет каждый независимо Н, СН₃, СН₂NH₂, СН₂NHCH₃ или CH₂NHC₂H₅ и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁹ также независимо могут быть NH₂, NHCH₃ или NHC₂H₅ при условии, если не более, чем два из R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ являются другим элементом, а не водородом.

Предпочтительными соединениями изобретения являются те по формуле 1, в которых R¹ представляет водород или фармацевтически приемлемый катион, такой как натрий или калий.

Другими предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в которых Y представляет циклопропил или о, п дифторфенил.

Характерными соединениями изобретения являются 7-(3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-карбостририл-3-карбоновая кислота, 7-[(1 , 2 , 5 )-аминометил-2-метил-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1 , 2 , 5 )-1-аминометил-2-метил-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- окос-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1 , 2 , 5 )-1-амино-2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1 , 2 , 5 )-1-амино-2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафти- ридин-3-карбоновая кислота, 10-[(1-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс- 3-ил] -9-фтор- 2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-де]-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота, 10-[(1 , 5 , 6 )-6-аминометил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо- [1,2,3-де] -1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота, 7-[(1 , 5 , 6 )-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновая кислота, 10-[(1 , 5 , 6 )-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо- [1,2,3-де] -1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота, 7-[6-аминометил-3-азабицикло[4.1.0] гепт-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[6-амино-3-азабицикло-[4.1.0] гепт-3-ил]-6-фтор -1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота. 7-[(1 , 2 , 5 , 6 )-6-амино-2-метил- 3-азабицикло[3.1.0]-гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-кар-боновая кислота и 7-[(1 , 2 , 5 , 6 )-6-амино-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]-гекс-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.

Соединения формулы 1 изобретения, в которой R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹⁰ является не водородом, могут переносить эти заместители в одну из двух стеариновые конфигурации, относительно циклопропиловой группы в R². Соединения формулы 1 изобретения включают рацемические смеси и оптические изомеры всех конфигураций.

Изобретение включает фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый переносчик или разбавитель, и соединение формулы 1 в антибактериальном эффективном количестве. Кроме того, изобретение включает в себя метод лечения "хозяина", такого, как животное или человек, имеющего бактериальную инфекцию, также включает в себя назначение "хозяину" антибактериального эффективного количества соединения формулы 1, или фармацевтического состава, как определено выше.

Изобретение также включает промежуточные продукты, используемые в приготовлении соединения формулы 1. Промежуточные продукты имеют формулу R¹³ в которой Y¹ представляет водород или бензил, а R¹³ представляет метил, циан, гидроксиметил, карбоксильная группа или СН₂NR¹¹R¹², в которой R¹¹ представляет водород, метил или этил, а R¹² представляет водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, n-толуолсульфонил или бензил.

Когда Y¹ представляет водород, тогда R¹³ представляет метил или СН₂NR¹¹R¹², как определено выше; где Y¹ представляет водород или бензил, а R¹⁴ гидроксиметил, СН₂NR¹¹R¹² или R¹¹R¹², где R¹¹ представляет водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, р-толуолсульфонил или бензил; и где Y² водород, бензил или бензилоксикарбонил, а R¹⁵ карбоксил, гидроксиметил, СНО, СН₂NR¹¹R¹² или R¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; где Y¹ водород или бензил, R¹⁶ метил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила или СН₂NR¹¹R¹², а R¹⁷ метил, циан, карбоксил, гидроксиметил или СН₂NR¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и где Y² водород, бензил или бензилоксикарбонил, R¹⁸ представляет метил, циан, гидроксиметил или СН₂NR¹¹R¹², а R¹⁹- метил, карбоксильная группа, гидроксиметил, СНО, гидроксиметил тетрагидропираниловый эфир, СН₂NR¹¹R¹² или NR¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, и R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и R¹⁶ где Y² водород, бензил или бензилоксикарбонил, R¹⁶ представляет метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, этоксикарбонил, СН₂NR¹¹R¹² или NR¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и где Y² водород, бензил, или бензилоксикарбонил, R²¹ метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, сложный эфир гидроксиметил тетрагидропиранила, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, СН₂NR¹¹R¹² или NR¹¹R¹², а R²² представляет метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, этоксикарбонил, СН₂NR¹¹R¹², или NR¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и где Y² водород, бензил или бензилоксикарбонил, R²³ метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, СН₂NR¹¹R¹² или NR¹¹R¹², а R²⁴ метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила, СН₂NR¹¹R¹² или NR¹¹R¹², где R¹¹ есть водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилсульфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и где Y¹ водород или бензил, R¹⁶ метил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила или СН₂NR¹¹R¹², а R¹⁷ метил, циано, карбоксил, гидроксиметил, СНО или CH₂NR¹¹R¹², где R¹¹ водород, метил или этил, а R¹² водород, С₁-С₆ ацил, С₂-С₆алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.

Термин "С₁-С₆ алкил", используемый в определении R¹, обозначает насыщенные одновалентные прямые или разветвленные алифатические углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, t-бутил и т. д.

В том случае, если А углерод и взят вместе с Y, углеродом и азотом, к которым А и Y соответственно присоединяются, образуя пяти- или шестичленное кольцо, а соединения формулы 1 в единственном характерном воплощении имеют следующую формулу: где Z представляет СН₂, 0 или ковалентную связь, а D-CH₂, CH=CH, CHCH₃или C=CH₂.

Соединения (1) изобретения могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы 11 с соединением формулы R²H, где R¹, R², A и Y определены выше в соответствии с формулой 1, за исключением того, что R² включает в себя определения R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰-N-защитных групп NH₂, CH₂NH₂, NHCH₃, CH₂NHCH₃, NHC₂H₅ и CH₂NHC₂H₅, а Х остаточные группы, такие как фторо-, хлоро-, бромгруппы или С₁-С₃-алкилсульфонил. Азот защитные группы известны в отрасли. Примерами подходящих азотзащитных групп являются: С₁-С₆ ацил, С₂-С₆ алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитровинилсульфонилдифенилфосфонил, п-толуолсульфонил и бензил. Азотзащитные группы устраняются посредством таких методов, как гидрирование или гидролиз.

Реакция может проводиться с использованием растворителя и без него. Растворитель должен быть инертен по отношению к условиям реакции. Пригодными растворителями являются ацетонитрил, тетрагидрофуран, этанол, хлороформ, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, вода или их смеси.

Температура реакции обычно находится в пределах от 20^оС до 150^оС.

Реакция может благоприятно проводиться в присутствии кислотного акцептора, такого как неорганическое и органическое основание, например, щелочной металл или карбонат, бикарбонат щелочно-земельного металла, или третичный амин, например, триэтиламин, пиридин или пиколин.

Если R¹ представляет С₁-С₆ алкил, то переход к соответствующей кислоте может быть произведен под действием кислотных или основных условий, стандартных для гидролиза эфиров карбоновой кислоты, от 20 до 150^оС.

Исходные материалы формулы II известны в отрасли, например, как раскрывается в патенте США 4.571.396 и 4.775.668. Исходные материалы формулы R² Н имеют следующие формулы R-H и R⁷___ где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ являются таковыми, как определено выше в связи с соединением формулы R²H. Характерными примерами таких исходных материалов являются соединения, приведенные на фиг. 1-3.

Получение упомянутых выше соединений с 1 по XXI объясняется ниже, где каждая часть относится к формуле получаемых соединений.

3-Азабицикло [3.1.0]гексан (V) 3-Азабицикло [3.1.0] гексан может быть получен посредством метода D.A. Byga (D. A. Wood) в Европейском патентном издании 0010799 из 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты.

2-R³-Замещенный 3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VI) 2 Циан-3-азабицикло[3.1.0] гексан может быть приготовлен методом D.A. Wood ЕП 0010799. Защита кольцевого азота, например, бензильной группой дает 3-бензил-2-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексан. Восстановление нитрила алюмогидридом лития дает соединение формулы VI, в которой R³ представляет СН₂NH₂ и 3-N бензилируется. Это соединение и все описанные аминозамещенные азабицикло [3.1.0]гексиловые системы могут быть благополучно защищены, например, алкоксикарбонильной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, или карбоновокислотной группой, такой как формил или ацетил, а затем дебензилированы посредством гидрирования для приготовления защищенного 2-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гексана. После сочетания дебензилированного диамина с хинолоновым или нафтиридиновым ядром, посредством реакции с соединением формулы II, аминозащитная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная или ацетильная группа, может быть удалена под действием кислотных условий.

Альтернативно диамин 2-аминометил-3-бензил-3- азабицикло[3.1.0]гексан может быть формилирован или ацетилирован посредством нагревания с обратным холодильником с этиловым эфиром муравьиной кислоты, согласно процессу Moffat, ж, Орг. Хим. 27, 4058 (1962), или хлористым ацетилом. Эти амиды затем могут быть восстановлены до соответствующих аминов с помощью алюмогидрида лития, давая соединение формулы VI, в которой R³ CH₂NHCH₃ или CH₂NHC₂H₅. Это соединение может быть защищено, также как, в случае конверсии выше описанного диамина 2-аминометил-3- бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана в 2-[(N-ацетил)аминометил] или 2-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] -3-бензил-3- азабицикло-[3.1.0]гексан, затем дебензилировано и присоединено к хинолоновому или нафтиридиновому ядрам посредством реакции с соединением формулы II.

Для случая, в котором R³ представляет СН₃, выше описанный нитил 3-бензил-2-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан, может быть гидролизован под действием кислотных или основных условий в соответственную карбоновую кислоту и восстановлен алюмогидридом лития до спирта 3-бензил-2-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0] гексана. Образование тозилата, происходящее под действием реакции восстановления посредством алюмогидрида лития, дает 2-метил родственный 3-бензил-2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан, который может быть дебензилирован, как описано выше.

1-R⁶-замещенный-3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VII).

Эти соединения могут быть приготовлены из нитрила 3-бензил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексана, чье приготовление описано Ачини и Опползером в Tetrahedron Letters, 1975, 369. Альтернативно нитрил может быть синтезирован из 3-[(бензил) (2,3-дигидроксипропил)амино] пропионитрила посредством бисметилсульфонирования, за которым следует двойное кольцевое смыкание с гексаметилдисилазидом натрия. Перегруппировка нитриловой функции 3-бензил-1-циано-3-азабицикло-[3.1.0] гекса- на в СН₃, СН₂NH₂, СН₂NHCH₃или СН₂NHC₂H₅ может быть проведена как указано в разделе VI.

Гидролиз 3-бензил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексана в 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-1-карбоновую кислоту может быть проведен под действием основных условий. Последующая реакция с дифенилфосфорил азидом в трет-бутаноле, используя процесс, описанный Ниномия, Tetrahedron, 1974, 30, 2151, дает защищенный амин 3-бензил-1-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло [3.1.0] гексан. Дебензилирование, как описано выше, дает амин, который может быть соединен с хинолоновым или нафтиридоновым ядрами, посредством реакции с соединением формулы 11; кислотное удаление трет-бутоксикарбонильной группы дает конечный продукт с аминогруппой, как 1-заместитель в цепи 3-азабицикло[3.1.0]гексан.

За устранением трет-бутоксикарбонильной группы из защищенного амина с образованием 1-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексана может следовать ацетилирование или формилирование, а также восстановление алюмогидридом лития, как описано выше, что приведет к получению соединения формулы VII, в которой R⁶ NHCH₃ или NHC₂H₅. Оно может быть в дальнейшем обработано, как описано в VI разделе, что даст конечный продукт, несущий метиламин или этиламин в С-1 цепи 3-азабицикло[3.1.0]гексан.

6-R⁷-замещенный-3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VIII).

Добавление этил диазоацетата к N-бензил-малеимиду генерирует пиразолин, который под действием термолиза дает сложный этиловый эфир 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-2,4-дион-6-карбоновой кислоты. Восстановление алюмогидридом лития дает 3-бензил-6- гидроксиметил-3-азабицикло-[3.1.0]гексан; Swern окисление, за которым следует образование оксима и восстановление алюмогидридом лития, дает первичный амин, который может быть защищен или обработан, как описано выше, давая соединение формулы VIII, в котором R⁷ представляет СН₂NHCH₃ или CH₂NHCH₂CH₃.

Альтернативно 3-бензил-6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0] гексан может быть обработан как описано в разделе VI, что приводит к образованию 6-метил производного. Чтобы приготовить соединение с 6-аминогруппой, гидрогенолитическое удаление бензильной группы из 3-бензил-6-гидроксиметил-3- азабицикло[3.1.0] гексана, за которым следует введение бензилокси- карбонильной группы; Jones окисление в этом случае дает 3-бензилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту. Curtius перераспределение, как описано в разделе VII, с использованием дифенилфосфорил азида, дает 3-бензилоксикарбонил-6-трет-бутоксикарбониламино-3- азабицикло[3.1.0]гексан, который может быть принят за аналог, носящий первичный амин, или с которого может быть снята защита и в дальнейшем он будет обработан, как описано в разделе VII, давая соединения формулы VIII, в которых R⁷ NHCH₃ или NHC₂H₅.

1,2-R⁶, R³-двухзамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (IX) Модификация процесса Oppolzer, упомянутого в разделе VII, приводит к замене образца. Для 2-метил замещенных соединений, как исходный материал, используется 3-бензиламинобутаннитрил. Для всех других 2-заместителей используется-3-(бензиламино)- 4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-бутаннитрил, получаемый из бета-цианоаланина посредством восстановления карбоновой кислотой, спиртовой защиты и N-бензилирования, который может взаимодействовать с глицидным спиртом, давая 3-[(бензил)(2,3- дигидроксипропил)амино] -4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси- бутаннитрил. За введением тозила в первичный спирт следует кольцевое смыкание под действием основных условий с образованием 3-[(бензил)(2-3 эпоксипропил)амино]-4-[(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)окси] бутаннитрила; обработка гексаметилдисилазидом натрия дает 1-бензил-4-гидроксиметил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил) окси] метил-3-пирролидинкарбонитрил. За второй тозиляциляцией может опять следовать кольцевое смыкание под действием основных свойств с образованием 3-азабицикло [3.1.0] гексана формулы IX, в которой 2-заместитель представляет тетрагидропиранилоксиметил, 1-заместитель циан, а 3-аза азот бензилирован. Нитрильная функция последнего может быть преобразована во все заместители R⁶, как описано в разделе VII.

Для разработки С-2 заместителя R³ конечные С-1 заместители R⁶, носящие аминогруппы, могут быть защищены, как соответственные ацетамиды. Последующие кислотное устранение тетрагидропирановой (THR) защитной группы дает первичный спирт, который может быть преобразован в метильную группу, как описано в разделе VI. Альтернативно спирт может быть подвергнут Swern окислению; восстановительное аминирование, полученного альдегида с ацетатом аммония, метиламином или этиламином дает соответственные амины формулы IX, в которых R⁶ CH₃ или аминозащищенные СН₂NH₂, СН₂NHCH_3, CH₂NHC₂H₅, NH₂, NHCH₃ или NHC₂H₅, а R³ CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH₂NHC₂H₅. Защита полученного в результате 2-амина может проводиться, как описано выше, посредством трет-бутоксикарбонильной защитной группы; устранение бензильной группы посредством гидрирования дает свободный вторичный амин, который может быть сопряжен с хинолоновым или нафтиридоновым ядрами, за чем следует кислотное устранение ацетамидных и трет-бутоксикарбонильных групп.

2,6-R³, R⁷-двузамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (Х) Эти соединения могут быть получены из 3-бензил-6-гидроксиметил- 3-азабицикло[3.1.0] гексана; защита также, как ТНR эфиром, за этим следует дебензилирование, что дает 6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси]метил-3-азабицикло[3.1.0] гексан. Циангруппа может затем быть введена во 2-ю позицию методом Wood (Вуда), также как в разделе VI. Повторное введение бензильной группы дает 3-бензил-2- циан-6[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-азаби-цикло [3.1.0]гексан, где оба заместителя частично функциоанализированы. Цианогруппа может быть превращена в нужные 2-заместители, как описано в разделе VI. Также, после защиты любого первичного или вторичного амина, как и его ацетамида, может следовать кислотное устранение тетрагидропирановой защитной группы, и превращение первичного спирта в нужный заместитель посредством метода, описанного в разделе VIII.

1,4-R⁹, R³ двузамещенный-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XI) Эти соединения могут быть получены из метил акрилата и метилового эфира 2-бензиламино-3-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ок- си]пропиoновой кислоты; нагревание этих реактивов в метаноле дает аддукт, который может быть циклизирован с помощью гексаметилдисилазида натрия до метилового эфира 1-бензил-4-оксо-5-[ (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-пирролидин карбоновой кислоты. Восстановление и устранение бензильной группы выполняется с использованием скелетного никелевого катализатора гидрирования; за введением бензилоксикарбонильной группы следует метилсульфонирование вторичного спирта и промежуточная диазабицикло дегидратация, что дает метиловый эфир 1-бензилоксикарбонил-2,5-дигидро-5-[(тетрагидро-2Н- пиран-2- ил)окси]-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты. Циклопропанирование с дииoдометаном и цинк/серебрянным элементом, согласно методу Дениса (Denis), Синтез, 1972, 549, дает бицикло[3.1.0] гексиловую систему формулы XI, в которой 1-й заместитель СО₂СН₃, 4-й заместитель тетрагидропиранилоксиметил, а 3-й азот, защищенный бензилоксикарбонилом. Эфир может быть восстановлен до соответственного спирта, в котором 1 заместитель гидроксиметил с боргидридом лития, или гидролизован гидроокисью натрия до соответственной кислоты, где 1 заместитель СО₂Н. Два этих соединения подвергаются обработке, как описано в разделе VIII, чтобы получить нужный 1-заместитель R⁹; после защиты 1-заместителя, 4-заместитель R³может быть получен из тетрагидропиранил-защищенного спирта, как в разделе IX. Устранение 3-бензилоксикарбонильной группы может быть выполнено посредством гидрирования.

1,6-R⁶, R⁷-двузамещенный-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XII) Эти соединения могут быть получены из трет-бутил акрилата и метилового эфира N-бензилглицина, затем посредством метода, описанного в разделе XI синтезируется 1-бензилоксикарбонил- 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир. Циклопропанирование промежуточного гексакарбонила молибдена с этилдиазоацетатом дает бициклическую систему формулы XII, в которой 1-заместитель есть трет-бутилоксикарбонил, 6-заместитель этилоксикарбонил, а 3-азот замещен бензилоксикарбонилом. За избирательным гидролизом трет-бутилового эфира с трифторуксусной кислотой может следовать восстановление промежуточным дибороводородом свободной карбоновой кислоты, и защита первичного спирта, также как его тетрагидропиранилового эфира, 6-карбоэтокси группа затем может быть превращена в нужный 6-заместитель, как описано выше, принимая во внимание соединения формулы XI; после защиты любых первичных или вторичных аминов, тетрагидропираниловая группа может быть удалена под действием кислотных условий, а первичный спирт может быть преобразован в нужный 1-заместитель методом, описанном в разделе VIII.

1,5-R⁶, R⁹-двузамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XIII) Эти соединения получают из 1-бензил-4-гидроксиметил-3-пирролидин карбонитрила, чье приготовление описано Ачини и Опползером, как упоминается в разделе VII. За защитой первичного спирта следует гидролиз и этерификация нитрила, дающие метиловый эфир 1-бензил- 4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси] метил-3-пирроли-дин карбоновой кислоты. Бензильная группа может быть удалена и заменена бензилоксикарбонильной группой. Введение тиофенильной группы может быть выполнено посредством депротонирования с гидридом натрия и реакции полученного энолата с S-фенилбензолтиосульфонатом, что дает метиловый эфир 1-бензилоксикарбонил-4- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси]-метил-3- тиофенил- 3-пирролидинкарбоновой кислоты. Окисление серы перекисью водорода, за которым следует термолиз полученной окиси сернистого алкила, дает метиловый эфир алкена 1-бензилоксикарбонил-2,5- дигидро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-метил-3- пирролидинкарбоновой кислоты. Циклопропанирование с дииодометаном дает бициклическую систему формулы XIII, в которой 1-заместитель представляет метоксикарбонил, 5-заместитель тетрагидропиранилоксиметил, а 3-аза замещен бензилоксикарбонилом, который в дальнейшем может быть получен, также как, в разделе XII, что дает все двузамещенные соединения.

2,4-R³, R¹⁰-двузамещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XIV) Эти соединения могут быть получены из 3-бензил-2-гидроксиметил- 3-азабицикло[3.1.0]-гексана посредством защиты первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, реакции дебензилирования, введением цианогруппы в 4 позицию, и переход в нужные 2- и 4-заместители, согласно методам, описанным в разделе Х.

3-азабицикло[4.1.0]гептан (XV) Реакция I-бензил-1,2,5,6 тетрагидропиридина с диазометаном и иодидом цинка, согласно методу attia, Инд. хим. Ж. 16В, 98 (1978), дает 3-бензил-3-азабицикло[4.1.0]-гептан. Гидрогенолитическое устранение бензильной группы дает 3-азабицикло-[4.1.0]-гептан.

6-R⁹-замещенный 3-азабицикло[4.1.0]гептаны (XVI) Реакция 3-бензиламино-1,2-дигидроксипирана с 4-бромбутаннитрилом дает 4-[(бензил) (2,3-дигидроксипропил)амино] бутаннитрил. Обработка этого соединения, также как, в разделе VII дает 3-бензил-6-циан-3-азабицикло[4.1.0]гептан. Нитрильная группа этого соединения может быть превращена в необходимые 6-R⁹ заместители, как описано в разделе VII.

5-R⁵ замещенные-3-азабицикло[4.1.0]гептаны (XVII) Эти соединения могут быть получены из 3-азабицикло[4.1.0]гептана- 4-один, описанного в патенте США 4.262.124. Реакция с гидридом натрия и бромидом бензила дает 3-бензил-3- азабицикло[4.1.0]гептан-4-один, который может быть подвергнут обработке сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, а затем вступает в реакцию с формальдегидом. Последующая защита результирующего первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром дает 3-бензил-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ок- си] метил-3- азабицикло[4.1.0]гептан-4-один. Затем восстановление алюмогидридом лития дает бициклическую систему формулы XVII, в которой 5-заместитель представляет тетрагидропиранил-защищенный гидроксиметил. Этот заместитель после кислотного устранения ТНР группы может быть превращен в нужный 5-R⁵-заместитель посредством использования метода, описанного в разделе VIII.

4-R³-замещенные-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XVIII) Эти соединения могут быть получены из 2-гидроксиметилпиридина посредством защиты первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, реакцией с иодидом бензила и восстановлением борогидридом натрия, согласно методу описанному Sashida и Tsuchiya, Хим. фарм. бюл. 32, 4600 (1984), что дает 2-бензил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)окси]-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Циклопропанирование с диазометан-(цинк иодидом, согласно методу Attia в разделе XV, дает 3-бензи-4[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил- 3-азабицикло[4.1.0] гептан. За кислотным устранением тетрагидропираниловой группы могут следовать методы, описанные в разделе VIII, что дает необходимый 4-R³-заместитель.

2-R⁴-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XIX) Соединения этого типа могут быть получены из бицикло[3.1.0] гексана-3-один посредством депротонизации сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, за чем следует гашение полученного энолата формальдегидом и защита полученного первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, что дает 2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил- бицикло[3.1.0]гексан-3- один. Перераспределение Бэкмана этого соединения посредством соответственного оксима тозилата дает 2-[(тетрагидро- 2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-азабицикло[4.1.0] гептан-4-один. Реакция с бромидом бензила, за которой следует восстановление алюмогидридом лития, дает 3-бензил-2-[(тетрагидро- 2Н-пиран- 2-ил)окси]метил-3-азабицикло[4.1.0] гептан; защищенный гидроксиметил 2-заместитель может быть превращен в нужный 2-заместитель, используя методы, описанные в разделе IX.

1-R⁶-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (ХХ) Реакция 3-(бензиламино)пропаннитрила с 4-бром-1,2-бутандиолом дает 3-[(бензил) (3,4-дигидроксибутил)амино]пропаннитрил. Обработка этого соединения, также как, в разделе VII дает 3-бензил-1-циан-3-азабициколо[4.1.0]гептан. Нитрильная группа может быть превращена в нужный 1-R⁶-заместитель, как описано в разделе VII.

7-R-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XXI) Эти соединения могут быть получены из 1-бензил-5,6-дигидро- 2(1H)-пиридинона посредством реакции с этил диазоацетатом в присутствии гексакарбонил молибденового катализатора, что дает этиловый эфир 3-бензил-2-оксо-3-азабицикло[4.1.0] гептан-7-карбоновой кислоты, который может быть восстановлен алюмогидридом лития, давая 3-бензил-7-гидроксиметил-3-азабицикло [4.1.0]гептан. Использование методов из раздела VIII дает нужный 7-R⁷-заместитель.

Фармацевтические приемлемые кислотодобавочные соли соединений (1) готовятся традиционным образом, посредством обработки раствора или суспензии свободного основания (1) фармацевтически приемлемой кислотой в количестве около одного химического эквивалента. Обычные при выделении солей используются концентрационная и рекристаллизационная техники. Примером пригодных кислот являются: уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, цитрусовая, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, р-толуолсульфоновая, коричная, фумаровая, фосфиновая, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая и сульфоновая кислоты.

Фармацевтически приемлемые катионовые соли соединений (1) могут быть приготовлены традиционными методами из соответственных кислот, т. е. посредством реакции с одним эквимолярным количеством основания. Эти катионовые соли не повышают токсичность соединения по отношению к живым организмам. Примерами подходящих катионовых солей являются соли щелочных металлов, таких как, натрий или калий, щелочноземельные металлы, такие как магний или кальций, а также аммиак или органические амины, такие как диэтаноламин или N-метилглюкамин.

Новые соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые кислотодобавочные их соли используются при обработке бактериальных инфекций широкого спектра, особенно при обработке грамположительных бактериальных штаммов.

Соединения изобретения могут назначаться отдельно, но как правило назначаются в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в соответствии с предназначенным курсом приема и стандартом фармацевтической практики. Например, они могут назначаться орально или в форме таблеток, содержащих такие носители, как крахмал или лактоза, или в капсулах отдельно, или в смеси с носителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматические или цветовые агенты. В случае с животными, они благоприятно включаются в пищу или питьевую воду в концентрации от 5 до 5000 единиц на тысячу, предпочтительнее 25-500 ч. на тысячу. Они могут вводиться, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для внутренних вливаний они лучше всего используются в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать другие растворенные вещества, например, достаточно соли или глюкозы, делающих раствор изотонным. В случае с животными, соединения могут назначаться внутримышечно или подкожно в дозировках от 0,1 до 50 мг/кг/ день, благоприятнее 0,2-10 мг/кг/день, доза дается один раз в день или делится на 3 раза в день.

Изобретение также дает фармацевтические составы, содержащие эффективные антибактериальные количества соединения формулы (1) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Эти соединения изобретения могут назначаться людям для лечения бактериальных заболеваний или орально, или парентерально, орально в дозах около 0,1 до 500 мг/кг/день, благоприятно 0,5-50 мг/кг/день, даваясь единожды в день, или 3 раза в день. Для внутримышечного или внутривенного назначения дозовые уровни около 0,1-20 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день. В то время как, внутримышечные назначения могут дозироваться единожды или 3 раза в день, внутривенное назначение может включать непрерывное капание. Обязательно бывают отклонения, зависящие от веса и состояния объекта, подвергающегося лечению, и особенно от курса лечения, выбранного специалистом.

Антибактериальная активность соединений изобретения доказывается испытаниями, проведенными согласно повторяющейся технике Стира (Steer), которая является стандартным контрольным испытательным методом in vitro, описанным Е. Стиром и др. Антибиотики и хемотерапия, 9, 307 (1959).

В следующих методах приготовления и примерах температуры измерены в градусах Цельсия.

Препарат А.

1. N-бензил-N-(2-цианэтил)-3-амино-1,2-пропандиол Раствор глицидного спирта (25,4 мл, 0,383 моля/ и 3-(бензиламино) пропионитрил/50 мл, 0,319 моля/ в этаноле /383 мл/ грелся с обратным холодильником в течение 65 ч. Устранение растворителя под действием пониженного давления оставило желтое масло, кото