Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры

Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры

Реферат

 

Использование: в сельском хозяйстве, в качестве соединения с инактицидно антигельмитными, антиакарицидными свойствами. Сущность изобретения: продукт-макролидные соединения ф-лы I, приведенной в описании, вызывают смертность клещей в пределах 92 100% 10 з. п. ф-лы, 3 ил.

Изобретение относится к ряду новых макролидных соединений, которые химически родственны некоторым известным классам макролидов, включая милбемицины и авермектины. Эти соединения обладают полезной акарицидной, инсектицидной и антигельминтной активностями.

Имеется несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различных микроорганизмов или полусинтетическим способом с помощью химического получения производных таких природных продуктов ферментации, и эти соединения проявляют акарицидную, инсектицидную, антигельминтную и противопаразитическую активности. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения и их идентифицируют по различным названиям или по кодовым номерам. Названия этих различных макролидных соединений обычно происходят от названий или кодовых номеров микроорганизмов, продуцирующих встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем были распространены, чтобы охватить химические производные этого же класса, в результате чего для таких соединений обычно отсутствует стандартизованная систематическая номенклатура.

Чтобы избежать путаницы, здесь будет использована стандартизованная система номенклатуры, которая подчиняется обычным правилам наименования производных органических соединений и которая основана на гипотетическом первоначальном соединении, определяемом как "милбемицин" и представленном формулой (А): (А) Во избежание сомнений в формуле (А) также показаны номера положений макролидной кольцевой системы применительно к положениям, которые в наибольшей степени относятся к соединениям предлагаемого изобретения.

Милбемицины природного происхождения представляют собой ряд макролидных соединений, о которых известно, что они обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностями. Милбемицин D описан в патенте [1] где на него ссылаются, как на соединение В-41D, а милбемицины A₃ и A₄ описаны в патенте [2] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), где положение 25 замещено метильной, этильной или изопропильной группами, причем эти соединения соответственно как милбемицин A₃, милбемицин A₄ и милбемицин D. Милбемициновый аналог, замещенный в положении 25 втор-бутилом, описан в патенте [3] Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и исследованы их активности. Например, эпоксимилбемицины описаны в патентных заявках [4] [5] [6] [7] и в патенте [8] 5-Этерифицированные милбемицины описаны в патентах [9] [10] [3] [11] [12] [13] [14] [15] [16] в Европейских патентных публикациях [17] [18] [19] [20] [21] и в патентных заявках Японии Кокаи [22] [23] 13-Гидрокси-5-кетомилбемициновые производные описаны в патенте [24] Милбемициновые 5-оксимные производные описаны в патенте [25] и в Европейской патентной публикации [26] Милбемициновые производные, сложноэтерифицированные в положении 13, являются особенно близкими к предлагаемому изобретению и описаны в патенте [27] и в Европейской патентной публикации [28] а также в опубликованной патентной заявке Великобритании [29] в которой описаны милбемициновые производные, имеющие карбоксильный или сложноэтерифицированный карбоксильный заместитель в положении 13 в сочетании с гидроксильным или сложноэтерифицированным гидроксильным заместителем в положении 5.

Подобно милбемицинам авермектины основаны на таком же 16-членном кольцевом макролидном соединении. Авермектины описаны в [30] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), но с двойной углерод-углеродной связью в положениях 22 и 23, и имеющей положение 13, замещенное 4^'- ( -L-олеандрозил)- -L-олеандрозилокси группой. Положение 25 может быть замещено изопропильной или втор-бутильной группой, причем эти соединения обозначают как авермектин B_1b и авермектин B_1a соответственно. 22,23-Дигидроавермектины B_1a и B_1b могут быть получены восстановлением двойной связи между положениями 22 и 23 и описаны в патенте [31] Известны также агликлоновые производные авермектинов, которые представляют собой милбемициновые аналоги, которые иногда называют в литературе С-076 соединениями, и различные производные этих соединений. Например, в патенте [4] описаны такие производные, замещенные низшей алканоильной группой в положении 13.

В опубликованной Европейской патентной заявке [32] описано семейство биоактивных соединений, полученных ферментацией, которые в совокупности идентифицируются кодовым номером LL-F 28249. Некоторые из этих соединений имеют 16-членную макролидную структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А), замещенную гидроксилом в положении 23, и 1-метил-1-пропенилом, 1-метил-1-бутенилом или 1,3-диметил-1-бутенилом в положении 25. В этих соединениях гидроксил в положении 5 также может быть заменен метоксигруппой.

В опубликованной патентной заявке [33] описана еще одна группа макролидных антибиотиков, соответствующих вышеуказанной формуле (А) с гидроксильной или замещенной гидроксильной группой в положении 5, гидроксильной, замещенной гидроксильной или кетогруппой в положении 23, и с -разветвленной алкенильной группой в положении 25.

Еще одна группа родственных макролидных производных описана в патентной заявке [33] Эти соединения имеют структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А) с гидрокси или метокси группой в положении 5. Положение 13 кольца может быть замещено 4'-( -L-олеандрозил)- -L-олеандрозилокси группой, как в авермектинах, и между положениями 22 и 23 может находиться двойная углерод-углеродная связь, либо альтернативно положение 23 может быть замещено гидроксилом. Заместитель в положении 25 представляет собой заместитель такого типа, который не встречается в авермектинах и милбемицинах природного происхождения, и он включает различные -разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксиалкильные, алкилтиоалкильные и циклоалкилалкильные группы, либо циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы. Этот 25-й заместитель вводят путем добавления соответствующей карбоновой кислоты или ее производного к ферментационному бульону микроорганизмов, продуцирующих авермектин.

Различные классы родственных милбемицины макролидных соединений, описанные выше, все раскрываются, как обладающие одним или несколькими типами активности, в качестве антибиотических, антигельминтных, антиэктопаразитных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако все еще остается потребность в создании таких средств с улучшенной активностью, направленной против одного или более классов вредителей.

В настоящее время найдено, что активность таких родственных милбемицину производных можно улучшить путем соответствующего подбора сочетаний заместителей в макролидной кольцевой системе, в частности заместителей в положениях 5 и 13. В частности, было найдено, что активность 13-этерифицированных производных известного уровня техники можно улучшить путем соответствующего подбора определенных групп сложного эфира в данном положении, как указано ниже.

Целью изобретения является представление таких макролидных соединений, обладающих улучшенной активностью.

В соответствии со сказанным изобретение представляет соединения формулы: (1) где пунктирная линия представляет собой возможную углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях; X атом водорода или гидроксильную группу при условии, что Х представляет собой атом водорода, когда пунктирная линия означает дополнительную связь между углеродными атомами в 22 и 23-х положениях; Y группу N OR³, или группу OR⁴, где R³ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одной карбокси или фенильной группой, или сложноэфирную группу, такую, как C_2-18 алканоильная, C_1-4 моно(ди)-алкилкарбамоильная, С_1-4 алкилбензолсульфонильная, ди(С_1-4 алкокси)-тиофосфорильная и пента-(С_2-5 алканоил)глюконильная сложноэфирные группы; и R⁴ представляет атом водорода, низшую алканоильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или карбоксильной группой, или низшую алкоксикарбонильную группу; R¹ представляет собой С_1-4 алкильную или С_4-8 алкенильную группу; R² представляет собой группу R⁵ (O)_n (когда Y представляет указанную N -OR³ группу) или группу A (W)n C(R⁶R⁷)- (когда Y представляет указанную группу формулы -OR⁴) где n 0 или 1; когда R² представляет группу R⁵ (O)n и n 0 R⁵ представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую 1 17 атомов углерода; С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из: C_3-8 циклоалкильных групп; C_1-6 алкокси групп; C_2-7 алкосикарбонильных групп; С_2-6 алканоилокси групп; атомов галогена; фенильных, фенилокси и фенилтио групп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогенами, гидрокси, фенокси, три(С_1-6-алкил)силокси), С_1-4-галоидалкил-пиридилокси, С_1-4 алкильными, нитро, С_1-4-галоидалкильными и С_1-6 алкокси группами; защищенных или незащищенных гидроксильных; нафтильных; тиенильных; и пиридонильных групп; С_2-6 алкенильную группу; С_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из С_1-4 алкильных, С_2-4 галоидалкенильных и фенильных групп; фенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильных, С_1-4 алкильных, фенилокси, три(С_1-6 алкил)силилокси, С_1-6 алкокси, нитро, ди(С_1-4 алкил)амино, С_1-4 галоидалкильных, и С_1-4 алканоилокси групп; инденильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С_1-4 алкильной группой; фурильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С_1-4 алкильной группой; тиенильную группу; пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, нитро и/или С_1-4-алкилтио группами; адамантильную группу; флуоренильную группу; ксантенильную группу; С_1-4 алкил-оксеманильную группу; бензотиенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одни атомом галогена; С_1-4 алкил-С_1-4 алкокси-куроманильную; или дигидрооксопиридотриизолильную группу; и, когда R² представляет группу R⁵ (O)n и n 1, R⁵ представляет С_1-4 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из: гидрокси; С_1-4 алкокси; фенильных; атомов галогена; три-(С_1-6 алкил)силилокси; и С_1-4 алкил-диоксоланильных групп; R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов или фенильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов; либо R⁶ и R⁷ вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых углеродных атомов; W представляет собой метиленовую группу или атом кислорода, или серы; и A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкильными, алкокси и алкилтио группами, каждая из которых имеет от 1 до 4 углеродных атомов, атомами галогена, трифторметильными группами, нитро группами или фенокси группами; и соли и сложные эфиры соединений формулы (1).

В соединениях формулы (1), когда R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Согласно одному из предпочтительных воплощений изобретения, данная алкильная группа может быть метильной, этильной, изопропильной или втор-бутильной.

Когда R¹ означает алкенильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 4 до 8 углеродных атомов и имеющей не менее одной двойной связи, например 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил. Особенно предпочтительны -разветвленные алкенильные группы.

Самыми предпочтительными группами R¹ являются метил, этил, изопропил, втор-бутил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил.

В вышеуказанной формуле (1), где R³ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может иметь прямую или разветвленную цепь и может быть, например, любой из алкильных групп, упомянутых выше для R¹ и имеющих вплоть до 4 углеродных атомов. Алкильная группа R³ может быть также необязательно замещена одной или более карбоксильными группами.

Соединения формулы (1), в которой R³ представляет собой атом водорода, являются оксимами, и поэтому они могут образовывать сложноэфирные производные. Биологическая активность соединений изобретения обусловлена структурой, показанной формулой (1), и по существу не зависит от природы какой-либо группы сложного эфира, поэтому нет какого-либо конкретного ограничения кислот, которые можно выбрать для образования таких сложных эфиров, при условии, что активность полученного соединения остается приемлемой. Примеры включают сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры карбаминовой кислоты, сложные эфиры угольной кислоты, сложные эфиры сульфокислот и сложные эфиры фосфорной кислоты.

Такие оксимные сложные эфиры представляют собой предпочтительно соединения следующей формулы (X): (X) где R¹, R⁵, X и n имеют ранее определенные значения, а R¹³ представляет собой одну из следующих групп (а) (е): (a) группу -COR¹⁴, где R¹⁴ представляет собой алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, циклоалкильную группу, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещенной в арильном кольце, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в кольце; (b) группу -CQ-NR¹⁵R¹⁶, где Q представляет собой атом кислорода или атом серы; а R¹⁵ и R¹⁶ могут быть одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, алкильную, алкенильную или алкинильную группу, имеющую в каждом случае вплоть до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая необязательно может быть замещена в своем кольце; (c) группу -CQ-QR¹⁷, где Q имеет указанные ранее значения; и R¹⁷ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, либо карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo; (d) группу -SO₂R¹⁸, где R¹⁸ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце; или (e) группу -PQ-(OR¹⁹) (OR²⁰), где Q имеет значения определенные ранее; а R¹⁹ и R²⁰ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов.

Когда R¹⁴ или R¹⁷ представляет собой аралкильную группу, замещенную в арильном кольце, заместитель или заместители можно подходящим образом выбрать из C_1-6 алкила, атомов галогена и нитрогруппы. Предпочтительные аралкильные группы включают алкилзамещенные бензильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 3- или 4-метилбензил; галоидзамещенные бензильные группы, такие, как 4-хлорбензил, 4-бромобензил и 4-фторобензил и 4-нитробензильная группа.

Когда любой из радикалов от R¹⁴ до R¹⁸ представляет собой арильную группу, замещенную в своем кольце, то заместитель или заместители могут быть выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, галоидных атомов, нитро, карбоксильных и алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 7 углеродных атомов. Предпочтительные арильные группы включают алкилзамещенные фенильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 2-толил, 3-толил, 4-толил или 2,4,6-триметилфенил; галоидзамещенные фенильные группы, такие, как 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2-бромофенил, 3-бромофенил или 4-бромофенил; нитрофенильные группы, такие, как 4-нитрофенил; карбоксифенильные группы такие, как 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил или 4-карбоксифенил; а алкоксикарбонилфенильные группы, такие, как 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 3-этоксикар- бонилфенил или 4-этоксикарбонилфенил.

Когда R¹⁵ или R¹⁶ означает алкенильную или алкинильную группу, она предпочтительно представляет собой винил, аллил, 1-пропинил, 2-пропинил или изопропенил.

Когда R¹⁷ представляет собой карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo, она может означать, например, алифатическую ацилоксиметильную группу, такую, как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил или пивалоилоксиметил; 1-(алкоксикарбонилокси)этильную группу с С_1-6 алкокси фрагментом, такую, как 1-метоксикарбо- нилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонил- оксиэтил или 1-изобутоксикарбонилоксиэтил; фталидиловую группу; (2-оксо-5-метил-1,3-диоксоланил-4-ил)метильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метильную группу или (3,4-дигидропиран-2-карбонилокси)метильную группу.

В соединениях формулы (1), когда Y означает группу -OR⁴, R⁴ может представлять собой атом водорода, так что заместителем в положении 5 является гидроксигруппа. Специалистам в данной области понятно, данная гидроксигруппа может образовывать сложные эфиры с обширным многообразием карбоновых и угольных кислот, по существу отрицательно не влияя на биологическую активность соединения, получаемого в результате 5-гидрокси заместителя. Соответственно изобретение также охватывает такие сложные эфиры, где R⁴ представляет собой эфирообразующий остаток карбоновой или угольной кислоты.

Когда R² представляет собой группу R⁵ (O)n -, и R⁵ означает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 17 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил и 15-метилгексадецил.

В соединениях формулы (1), когда R² означает группу A (W)n C(R⁶R⁷)-, где R⁶ представляет собой С_1-6 алкильную группу, она может представлять собой прямоцепную или разветвленную алкильную группу, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или втор-бутильную группу, и она предпочтительно является метильной или этильной группой.

Когда R⁶ представляет собой С_1-4 алкокси группу, то она является прямоцепной или разветвленной алкоксигруппой и включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и втор-бутокси группу, предпочтительно метокси группу.

R⁶ предпочтительно представляет собой С_1-3 алкил (в частности метил или этил) или фенил, и наиболее предпочтительно метил или этил.

Когда R⁷ представляет собой С_1-4 алкильную группу, она может быть прямоцепной или разветвленной алкильной группой и она включает, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, предпочтительно метильную группу.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R⁷ означает водород или метил.

Соединения формулы (1) включают соединения, в которых в заместителе R² или Y может присутствовать карбоксильная группа. Сложные эфиры и соли таких соединений можно получить известными способами и они также включены в объем предлагаемого изобретения.

В частности, такие соли включают соли с щелочными металлами, с такими, как литий, натрий или калий, со щелочноземельными металлами, с такими, как кальций или барий, с другими металлами, с такими, как магний или алюминий, и органические амины, особенно третичные амины, такие, как триэтиламин и триэтаноламин. Предпочтительными являются соли щелочных металлов и особенно соли натрия и калия.

Из формулы (1) можно также понять, что соединения по предлагаемому изобретению способны существовать в виде различных изомеров. Так, заместитель в положении 13 макролидного кольца может быть либо в альфа-, либо в бета-конфигурации. Соединения, которые имеют бета-конфигурацию в положении 13, являются предпочтительными, но изобретение включает оба набора стереоизомеров, а также их смеси. Те соединения, которые имеют оксимную группу в положении 5, т.е. когда Y представляет собой группу N -OR³, могут существовать в форме син- или анти-изомеров; и отдельные син- и анти-изомеры включены в объем изобретения, так же, как и их смеси.

Соединения формулы (I), где Y представляет собой группу N -OR³ и R² группу R⁵-(O)n-, можно получить из соответствующих 13-замещенных 5-кетомилбемицинов формулы (III) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 1, где R¹, R³, R⁵, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.

Стадия А по реакционной схеме N 1 (фиг. 1) предназначена для получения соединения формулы (1a) путем взаимодействия соединения формулы (III) с гидроксиламином или с одной из его солей (например, солью с неорганической кислотой, с такой, как соляная, азотная или серная кислоты) для введения оксимной группы в 5 положение. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, например в спирте, таком, как метанол или этанол, в простом эфире, в таком, как тетрагидрофуран или риоксан, в алифатической кислоте, такой, как уксусная кислота, в воде, либо в смеси таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет от 10 до 80^оС, а время до завершения реакции обычно составляет от 1 до 24 ч.

Стадия B предназначена для получения соединения формулы (1b) путем реакции соединения (III) с оксимным соединением, имеющим общую формулу NH₂OR³ (где R³ имеет ранее указанные значения), или с одной из его солей (например, теми же солями, что в стадии А), чтобы ввести оксимную группу в 5 положение. Условия, которые необходимы для этой реакции, аналогичны условиям для стадии А.

Стадия С предназначена для получения соединения формулы (1b) путем сложной этерификации оксимной группы соединения (1a). Данную реакцию можно использовать для получения предпочтительных соединений формулы (X), указанных выше, в которых группой, соответствующей R³, является R¹³ и она представляет собой эфирный остаток карбоновой кислоты, N,N-ди-замещенной карбаминовой кислоты, угольной кислоты, сульфокислоты или фосфорной кислоты, путем контактирования соединения (1a), где R³ представляет собой атом водорода с соответствующим галоидангидридом, обычно в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Данный способ является предпочтительным воплощением изобретения.

Используемое основание конкретно не ограничивается при условии, что оно обладает способностью связывать кислоту, и предпочтительно оно представляет собой органический амин, такой, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 5-диазобицикло[4,3,0] нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7.

Применяемый инертный растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не препятствует ходу реакции, и предпочтительным является углеводород, такой, как гексан, бензол, толуол или ксилол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, либо галоидозамещенный углеводород, такой, как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.

Соединение формулы (X), где R¹³ представляет собой остаток N-замещенной карбаминовой кислоты, можно получить путем контактирования соединения формулы (1), где R³ означает атом водорода с соответствующим изоцианатом в инертном растворителе в присутствии основания. Используемые основание и инертный растворитель могут быть такими же, как в стадиях, указанных выше. Реакцию обычно осуществляют при температуре, близкой к комнатной, и для завершения реакции обычно требуется от 1 до 20 ч.

Соединение, в котором R¹³ представляет собой N-тригалоидацетилкарбамоильную группу, полученное с помощью вышеуказанной реакции, можно превратить в соединение, в котором R¹³ представляет собой карбамоильную группу путем реакции с цинкуксусной кислотой или с цинк-метанолом.

После окончания каждой из этих реакций целевое соединение реакции можно легко получить из реакционной смеси известными способами. Например, реакционную смесь выливают в воду и, если нужно, после отфильтровывания нерастворимого вещества осуществляют нейтрализацию кислотой или щелочью, и проводят экстракцию с помощью не смешивающегося с водой органического растворителя. Органический слой высушивают, растворитель отгоняют, получая нужный продукт. Если нужно, можно использовать очистку известными способами, такими, как перекристаллизация, хроматография на колонке.

Исходный материал формулы (III) можно получить из 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения, имеющего общую формулу (IV), с помощью реакции, указанной в реакционной схеме N 3 (фиг. 3), где R¹, R⁵, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.

Стадия D предназначена для получения соединения формулы (III) путем контактирования 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения формулы (IV) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным формулы (V). Соединения формулы (IV) известны из патента [24] Реакция стадии D представляет собой сложную этерификацию гидроксильной группы в положении 13 соединения (IV) с помощью карбоновой кислоты (V) и ее можно осуществить любым из известных способов этерификации. Используемым реакционным производным карбоновой кислоты может быть, например, галоидоангидрид (хлорангидрид, бромангидрид или т.п.), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный сложный эфир, такой, как n-нибробензиловый сложный эфир, активный амид или аналогичные, которые обычно используют для этерификации.

Когда используется сама карбоновая кислота формулы (V), то предпочтительно использовать дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота. В частности, предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид (ДСС), и когда его используют, то предпочтительно можно вместе с ним использовать каталитическое количество пиридина или 4-пирролидинопиридина.

Когда в качестве обезвоживающего реагента используют ДСС, то его количество обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.

Реакцию обычно осуществляют в растворителе. Используемый растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не мешает реакции, и можно использовать углеводород, такой, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен, или о-хлоробензол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, либо сложный эфир, такой, как метилацетат или этилацетат.

Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 50^оС, предпочтительно от 0 до 20^оС. Для завершения реакции обычно требуется от 30 мин до 3 ч.

Если используют галоидангидрид, получаемый из карбоновой кислоты формулы (V), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло- [4,3,0]нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен.

Количество данного галоидоангидрида кислоты обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и обычно используют от 2 до 5 эквивалентов основания.

Растворитель, реакционная температура и время реакции, используемые для этой реакции, аналогичны условиям, которые используют при применении карбоновой кислоты.

После окончания реакции, целевое соединение формулы (III) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и, если нужно, подвергнуть последующей очистке известными способами, такими, как хроматография на колонке.

Исходный материал формулы (IV) можно получить из одного из мелбемицинов или из милбемиционовых аналогов природного происхождения известными способами, такими, как описанные в различных опубликованных ссылках, указанных ранее в описании. Природные милбемицины получают в виде смеси различных соединений, причем получают их с различными выходами. Каждую фракцию можно подвергнуть реакции после ее выделения, либо использовать в виде смеси отдельных продуктов. Поэтому соединение формулы (IV) может представлять собой либо единственное соединение, либо их смесь, что может приводить к образованию соединения (1) как в виде единственного соединения, так и в виде смеси.

Соединения формулы (1), где Y представляет собой группу -OR⁴, а R² группу A (W)n C(R⁶R⁷ -, можно получить из соответствующих 13-гидрокси-5-кетомилбемицинов формулы (II) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 2, где R¹, R⁶, R⁷, X, A, W, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения, а R^4а представляет собой остаток карбоновой или угольной кислоты.

Те из исходных соединений (II), в которых R¹ представляет собой метил, этил, изопропил или втор-бутильную группу, можно получить способами, описанными в патенте [24] или в японском патенте Кокаи 61-103884. Соединения, в которых R¹ означает 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил или 1,3-диметил-1-бутенильную группу, можно получить с помощью дегидратации соединения LL F 28249, в котором радикал в 23 положении представляет ОН, описанного в Европейской патентной публикации N 170006 с помощью способа, описанного в "Pesticide Chemistry", I. Miyamoto and P.C. Kalarny, Pergamon Press, т 1, с. 83 (1983), для получения соответствующего соединения, где в 22- и 23-положениях находится двойная связь, а затем восстанавливают это соединение. Альтернативно его можно получить путем превращения группы OH в 23-положении в подходящий тиоэфир с помощью известных способов, а затем восстанавливают полученное соединение таким же способом, как указано выше.

Стадия А в реакционной схеме 2 (см. фиг. 2) включает реакцию соединения формулы (II) с карбоновой кислотой формулы (VI): A-(W)_n-COOH (VI) (где значения R⁶, R⁷, W, n и A имеют значения определенные выше) или с ее реакционноспособным производным, с получением 13-сложноэфирного соединения формулы (IIa).

Стадия А заключается в реакции этерификации между гидроксигруппой в 13-положении соединения (II) и карбоновой кислотой (VI) и, следовательно, ее можно осуществить любыми известными способами.

Реакционноспособное производное карбоновой кислоты (VI) включает, например, галоидоангидриды (такие, как хлорангидрид, бромангидрид, йодангидрид), ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры (такие, как n-нитробензиловый сложный эфир) и активные амиды, которые обычно можно использовать в реакциях этерификации.

Когда используют карбоновую кислоту формулы (VI) саму по себе, то в этом случае предпочтительно используют дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота, более предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид. При его использовании предпочтительно применять каталитическое количество пиридина, 4-пирролидинопиридина или т.п. Количество дициклогексилкарбодиимида обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного эффекта на реакцию. Подходящие растворители включают, например, углеводороды, такие, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен или о-хлоробензол, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, и сложные эфиры такие, как метилацетат или этилацетат. Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от 0 до 100^оС, предпочтительно от 20 до 50^оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.

Когда используют галоидоангидрид карбоновой кислоты (VI), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания.

Подходящие основания включают, например, триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нонен-5 и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундецен-7.

Обычно количество галоидоангидрида карбоновой кислоты (VI) составляет от 1 до 10 эквивалентов, а количество основания от 2 до 8 эквивалентов.

Природа используемых растворителей, реакционная температура и время реакции аналогичны тем условиям, при которых используют карбоновую кислоту.

Стадия В заключается в восстановлении карбонильной группы в 5-положении соединения (IIa) в гидроксигруппу, и это можно осуществить любым известным способом восстановления (патентная заявка Японии 60-210748). Однако необходимо не повредить какую-либо часть молекулы, отличную от 5-положения, и, следовательно, желательно проводить восстановление с помощью анионного водорода. Реагенты, которые способны высвобождать анионный водород, включают, например, боргидрид натрия и диборан, из которых наиболее предпочтительным является боргидрид натрия. Количество восстановителя обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.

Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают, например, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и бензол.

Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от -10 до 50^оС, предпочтительно от 0 до 20^оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.

Стадия С заключается в реакции соединения формулы (IIb) с карбоновой кислотой или с угольной кислотой, либо с ее реакционноспособным производным, с получением 5-сложноэфирного производного формулы (IIc). Эта реакция представляет собой реакцию этерификации между гидроксигруппой в 5-положении соединения (IIb) и кислотой, и поэтому ее можно осуществить с помощью любой известной реакции этерификации, как в стадии А.

Природа реакционноспособного производного кислоты, дегидратирующего реагента, растворителя, температура реакции, время реакции и основание могут быть такими же, как в стадии А.

После окончания реакции на каждой стадии нужные соединения формулы (IIa), (IIb) и (IIc) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и если нужно, их можно далее очистить такими известными способами, как хроматография на колонке.

Соединения изобретения обладают сильной акарицидной активностью, например, против взрослых особей, имаго и яичек Тetranychus, Panonychus (например, Panonychus ulmi и Panonychus citri), Aculopa pelekassi и ржавых клещей, которые являются паразитами фруктовых деревьев, овощей и цветов. Они также активны против Ixodidae, Dermanyssidae и Sarcoptide, которые являются паразитами животных. Далее они активны против экзопаразитов таких, как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и мух, которые являются паразитами животных и птиц, в особенности д