Способ получения сложного сахароза-6-эфира

Способ получения сложного сахароза-6-эфира

Реферат

 

Использование: в качестве промежуточного продукта при получении искусственного подслащивающего агента сукралозы. Сущность изобретения: продукт-сложный сахароза-6-эфир. Реагент 1: сахароза. Реагент 2: оксид дибутилолова. Условия реакции: температура 75 125°С с одновременным удалением воды в среде смеси полярного апротонного растворителя и органической жидкости с образованием 1,3-ди-(6-о-сахароза) -1,1,3,3-тетра(гидрокарбил) дистанноксана. Реагент 3: ангидрид карбоновой кислоты. Условия реакции: ацилирование с выделением целевого продукта. 2 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к способу получения производных сахарозы, который содержит взаимодействие сахарозы непосредственно с окисью ди(гидрокарбил)олова, в результате которого получают соединение 6-0-сахароза дистанноксана, которое используют в качестве промежуточного соединения при получении, среди прочего, искусственного подслащивающего агента, сукралозы.

Молекула сахарозы содержит три основные гидроксильные группы и пять вторичных гидроксильных групп. Следовательно, когда желательно получить производные сахарозы, используя реакцию гидроксильных групп, основная проблема синтеза может заключаться в том, чтобы направить реакцию только на целевые гидроксильные группы. Например, искусственный подслащивающий агент 4,1', 6'-трихлор-4,1', 6'-тридеоксигалактоса- хароза ("сукралоза") получают из сахарозы при помощи замены гидроксилов в 4,1' и 6' позициях хлором. (В процессе получения подслащивающего агента стерео-конфигурация в 4-позиции обращается поэтому соединение становится галактосахарозой). Это соединение и способы синтеза предложены в патентах США NN 4343934, 4362869, 4380476 и 4435440. Направление атомов хлора только в определенные позиции является основной проблемой синтеза, особенно по той причине, что гидроксилы, которые замещаются, обладают другой химической активностью (два являются основными и один вторичным; кроме того, синтез усложняется благодаря тому, что основной гидроксил в 6-позиции является незамещенным в конечном продукте). Получение этого подслащивающего агента является только одной иллюстрацией синтеза производных сахарозы, в котором желательно либо модифицировать некоторые специальные гидроксильные группы и только такие гидроксильные группы, либо модифицировать только определенное число гидроксилов, причем в этом последнем случае, может быть, не принимая во внимание, какие конкретно гидроксилы подвергают модификации. Получение поверхностно-активных агентов сложного моноэфира на основе сахарозы является известным примером монозамещения на молекуле сахарозы.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается улучшенный и более эффективный способ синтеза соединений сахарозы таких, как производные 6-замещенной сахарозы, который является высоко региоселективным, как относительно направления реакции строго в 6-позицию, так и относительно получения монозамещенных производных только. Термин "региоселективный" относится к реакции, которая благоприятна только для одного основного продукта. (См. Хасснер, "Региоспецифичность. Полезная терминология в реакциях присоединения и исключения", J. Org. Chem. 33, N 7, с.2684-6, июль 1968).

Получение сложного сахароза-6-эфира на основе дистанноксана было впервые описано у Навиа. Навиа указывает, что соответствующие материалы на основе ди(гидрокарбил)олова такие, как окись дибутилолова, окись диоктилолова, диметилат дибутилолова и т.п. могут быть соединены с соединением, содержащим гидроксильную группу, таким, как одноатомный спирт или простой фенол таким образом, чтобы получить химически активный дистанноксан в качестве промежуточного соединения, а именно 1,3-ди(гидрокарбилокси)-1,1,3,3-тетра(гид- рокарбил)дистанноксан, который затем может взаимодействовать с сахарозой, чтобы получить 1,3-ди(6-0-сахароза)-1,1,3,3-тетра(гидрокарбил)дистанноксан] Навиа также указывал, на простое получение сложных сахароза-6-эфиров при помощи обработки этих аддуктов органоолова-сахарозы подходящим ацилирующим агентом в соответствующем растворителе или смеси растворителей. Кроме того, Навиа описывает простые ацетаты и бензоаты сложных эфиров, полученные из их альдегидов, в качестве защищающих групп при производстве сукралозы, благодаря своей низкой стоимости и токсикологическим свойствам, и простое их последующее удаление. Способ, предложенный Навиа для получения сложного сахароза-6-эфира ("S-6-Е") с промежуточным дистанноксаном, таким образом, состоит из трех различных стадий, которые приведены ниже (используя окись дибутилолова и н-бутанол в качестве конкретных реагентов): (1) Реакция окиси дибутилолова ("ОДБО") с большим стехиометрическим избытком н-бутанола при азеотропном удалении воды, чтобы получить 1,3-дибутокси-1,1,3,3-тетрабутилдистанноксан (ДБДС), который как было установлено существует в форме моногидрата; (2) Реакция ДБДС с сахарозой в N,N-диметилформамиде ("ДМФ") с удалением воды и н-бутанола, чтобы получить 1,3-ди-(6-0-сахароза)-1,1,3,3-тетрабутилдис- танноксан, более известный под наименованием дибутилстанноксилсахарозы ("ДБСС"). Ввиду того, что реакцию ацилирования на следующей стадии необходимо осуществлять в среде, свободной от гидроксилов, с целью оптимального выхода продукта, сложного эфира сазарозы, весь н-бутанол и воду необходимо удалить в течение этой стадии и заменить ДМФ; (3) Реакция ДБСС с небольшим стехиометрическим избытком ацилирующего агента такого, как уксусный ангидрид, чтобы получить сахароза-6-акрилат такой, как сахароза-6-ацетат ("S-6-А").

Следуя этой реакционной последовательности, S-6-А в общем случае получают с хорошим выходом с только минимальными примесями в виде остатков сахарозы, диацетов сахарозы и других моацетатов сахарозы.

Описанный выше трехстадийный способ обладает несколькими недостатками при промышленной реализации. Эти недостатки являются особенно серьезными, если промышленная реализация основана на принципе периодического действия. Первый недостаток заключается в том, что необходима замена растворителем ДМФ н-бутанола в процессе образования ДБСС. Ввиду чувствительности к температуре ДБСС в этой матрице растворителя (разложение начинается при температуре примерно 90^оС), такая замена растворителя должна быть осуществлена как часть вакуумной дистилляции, требующей всегда увеличения вакуума, когда содержание н-бутанола в смеси снижается. Недостаточность при удалении н-бутанола приводит к снижению эффективности в реакции ацилирования на стадии. Кроме того, рецикл дистиллированного н-бутанола усложняется, ввиду его загрязнения ДМФ и водой. (Рецикл н-бутанола необходим по экономическим причинам).

Второй недостаток трехстадийного способа состоит в чувствительности к влаге ДБДС (и связанных с ним продуктов конденсации окиси олова со спиртами или фенолами). Даже хотя ДБДС очевидно существует в форме моногидрата, контакт с атмосферной влажностью приводит к его быстрому превращению в ОДБО и н-бутанол. Поэтому с ДБДС необходимо работать при условиях, которые строго исключают атмосферную влажность. В процессе производства условия, которые бы приводили к осаждению ОДБО на поверхностях используемого оборудования, потребовали бы дополнительной дорогостоящей стадии очистки ввиду того, что ОДБО является полимерным твердым веществом, которое совершенно нерастворимо в большинстве растворителей.

Третий недостаток заключается в рецикле конечного продукта органоолова, диацетата дистанноксана ("ДАДС"). ДАДС снова превращается в ДБДС при помощи экстрагирования с последующей обработкой либо бутилатом кальция, либо бутилатом натрия. Побочные продукты этих превращений, ацетат либо калия, либо натрия очень трудно отфильтровать. Такие трудности при фильтрации приводят к потерям ДБДС и, как можно ожидать, это влияет неблагоприятно на затраты при производстве S-6-А. Кроме того, как указывалось выше, ДБДС должен быть защищен от воздействия влаги.

При осуществлении способа настоящего изобретения можно избежать этих трех недостатков и, кроме того, предлагаемый способ является более простым, более экономически эффективным и менее опасным для здоровья при производстве сложных сахароза-6-эфиров. Этот способ является особенно пригодным для использования в соответствии с периодическим принципом осуществления. Установлено, что сахароза может непосредственно взаимодействовать с окислами ди(гидрокарбил) олова такими, как ОДБО в полярном апротонном растворителе, таком, как ДМФ в присутствии совместного растворителя, способного как промотировать растворение ОДБО, так и осуществить совместную отгонку с целью удаления всей воды, образующейся в реакции окиси олова и сахарозы, с тем, чтобы получить при этом аддукт органоолова-сахарозы. Этот аддукт, как было установлено при помощи ЯМР, является дистанноксаном со структурой, идентичной полученной по способу Навиа с промежуточным спиртом (например, ДБСС). По способу Навиа ДБСС можно легко подвергнуть ацилированию на месте, чтобы получить хорошие выходы S-6-F.

Способ, являющийся предметом настоящего изобретения, является улучшением способа Навиа с промежуточным спиртом по следующим причинам: (а) один реагент (а именно, спирт такой, как бутанол) исключен; (b) промежуточное соединение, чувствительное к влаге (например, ДБДС) исключено; (с) исключена сложная замена растворителя вакуумной дистилляции, вместе с необходимостью извлекать н-бутанол (или аналогичный гидроксильный реагент) из смесей, содержащих ДМФ и воду; (d) упрощена процедура рецикла органоолова, включающая легко фильтруемую окись ди(гидрокарбил)олова (такую, как СДБО), а не трудно фильтруемую ацетатную соль и чувствительное к влаге производное органоолова (эта процедура рецикла описана в одновременно находящейся в стадии рассмотрения патентной заявке США N INOR 9 "Способ извлечения сложных эфиров органоолова из реакционных смесей, содержащих их, и повторное использование извлеченных соединений органоолова, поданной в тот же день, что и настоящая патентная заявка, М.Н. Верноном и Р.Е. Уолкапом (Вернон и др.) и подписанной тем же заявителем, что и настоящую патентную заявку); и (е) сложные сахароза-6-эфиры такие, как S-6-А или сахароза-6-бензоат ("S-6-B") получены с более высоким выходом и с более высокой чистотой (очевидно, результат исключения одной переходной стадии из последовательности стадий способа).

Предлагается способ, который содержит взаимодействие сахарозы с окисью ди(гидрокарбил)олова в инертном органическом носителе в течение времени и при температуре достаточных для того, чтобы получить 1,3-ди-(6-0-сахароза)-1,1,3,3-тетра-(гидрокарбил)дистанноксан. В предпочтительном варианте настоящего изобретения этот 1,3-ди-(6-0-сахароза)-1,1,3,3-тетра-(гидрокарбил)дистанноксан затем взаимодействует с ацилирующим агентом при температуре и в течение времени, достаточных для получения сложного сахароза-6-эфира.

В обзорной статье "Органоселективное использование гидроксильных групп через производные органоолова", Tetrahedron т.41, N 4, с.643-663 (1985), описывается реакция соединений олова с соединениями, содержащими гидроксильные группы, с целью получения соединений станноксила, которые затем могут быть подвергнуты алкилированию или ацилированию, чтобы получить простые эфиры или сложные эфиры.

Описана также реакция окиси бис(трибутилолова) с различными углеводами (включая сахарозу) с последующим ацилированием, чтобы получить смесь сложных эфиров различных степеней насыщения. Применение окиси дибутилолова в реакции с углеводами также описано в этой статье. Описывается получение двух производных углеводов диалкилстаннилена, производного 2,3-0-дибутилстаннилена метил 4,6-0-бензилиден- -D-глюкопиранозида и 5,6-0-бензилиден-2,3-0-дибутилстаннилен- D-маннопиранозида.

Вагнер и др. J. Org. Chem. т.39. с.24 (1974) предлагают получение производных дибутилстаннилена нуклеозидов при помощи взаимодействия окиси дибутилолова с нуклеозидами в дефлегмирующем метаноле. После отгонки метанола производное станнилена подвергают ацилированию при помощи реакции с равномолярными количествами хлорида кислоты и триэтиламина.

Холцапфель и др. в статье "Производные сахарозы и селективное бензоилирование вторичных гидроксильных групп 6,1',6'-три-0-тритилсахарозы", S. Afr. Tydsrk. Chem. 1984, 37 (3), стр.57-61, описывают реакцию окиси дибутилолова с 6,1',6'-три-0-тритилсахарозой, с последующей реакцией с бензоил хлоридом, чтобы получить 72% выход 3'-0-бензоил-6,1',6'-три-0-тритилсахарозы и 9% производного 2-0-бензоата, и небольшие количества производного 2,3'-дибензоата.

Основные приемы известных способов (как это представлено в приведенных выше ссылках) основаны на том, что химическая активность гидроксильной группы увеличивается при образовании связи с оловом, но в полигидроксилированных соединениях таких, как сахара, нельзя предсказать, какая гидроксильная группа будет активирована (см. стр.646-7 статьи Дэвида и др. в разделе, озаглавленном "стереоэлектронные следствия связи Sn-O нуклеофильное усиление атома кислорода".

Факт, что сахароза будет взаимодействовать непосредственно с окисью ди(гидрокарбил)олова, чтобы дать высокий выход описанного производного дистанноксана, способного к дальнейшему химическому использованию, является новым и не мог быть предсказан специалистом в этой области техники. Термин "будет взаимодействовать непосредственно" означает, что сахароза взаимодействует с окисью олова без использования каких-либо промежуточных реагентов или реакций так, как в первой реакции окиси олова со спиртом или фенолом, как это делается по способу Навиа. Эта непосредственная реакция сахарозы с окисью олова является важным отличительным свойством является то, что описанный химический материал имеет структуру, в которой атом кислорода сахароза-6-гидроксила ковалентно связан с оловом, и, следовательно, нуклеофильно усиливается. Можно бы предсказать структуру, содержащую только один атом олова, такую, как станнилен в качестве наиболее вероятного реакционного продукта. (Станнилен может быть определен как производное углевода, содержащее внутримолекулярную связывающую последовательность C-O-Sn-O-C). Такие материалы видимо были бы не способны чисто превратиться в сложный сахароза-6-эфир. Все ранее описанные превращения, включающие непосредственную реакцию углеводов с окислами ди(гидрокарбил)олова, были классифицированы, как дающие продукты станнилена, причем те продукты, которые обладают пятичленными кольцами, являются предпочтительными.

Образование станнилена было описано для случаев 6,1',6'-три-0-тритилсахарозы, различных дисахаридов нуклеозидов и самых разнообразных моносахаридов. Структура станнилена некоторых из этих материалов была подтверждена при помощи рентгеновской кристаллографии и ЯМР-спектроскопии.

Аналоги отсутствуют для непосредственной реакции углеводов с окисью ди(гидрокарбил)олова, чтобы получить 1,3-углеводзамещенный дистанноксан. Этот неожиданный результат может оказаться уникальным для молекулы сахарозы.

Способ настоящего изобретения осуществляют при помощи взаимодействия сахарозы с окисью ди(гидрокарбил)олова (ОДГО) в инертном органическом носителе. К ОДГО, которые можно использовать, относятся окислы ди(гидрокарбил)олова, в которых гидрокарбиловые группы, связанные с оловом, могут быть, независимо друг от друга, алкилом, циклоалкилом, арилом или арилалкилом такими, как, например, метил, этил, пропил, бутил, октил, бензил, фенэтил, фенил, нафтил, циклогексил и замещенный фенил. Предпочтительными гидрокарбиловыми группами являются алкил, содержащий до восьми атомов углерода. Вместо окиси олова можно использовать диалкоголят, дигалид или диацилат ди(гидрокарбил)олова. Окись дибутилолова и окись диоктилолова являются особенно предпочтительными, а окись дибутилолова является наиболее предпочтительной окисью органоолова при использовании в соответствии с настоящим изобретением.

ОДГО и сахарозу можно использовать в очень широкой области стехиометрических отношений. Однако стехиометрическое отношение примерно один к одному является предпочтительным. Это объясняется тем, что использование избытка сахарозы приводит к загрязнению S-6-Е сахарозой и нежелательными сложными эфирами сахарозы в то время, как использование избытка ОДГО вызывает загрязнение S-6-Е продукта сложными диэфирами сахарозы.

Наиболее предпочтительное стехиометрическое отношение использует ОДГО в очень небольшом (1-3% ) молярном избытке (в пересчете на сахарозу) с тем, чтобы гарантировать почти полное отсутствие сахарозы в продукте.

Способ настоящего изобретения осуществляют в инертном органическом носителе реакции. Под термином "инертный" подразумевается, что реакционный носитель не содержит никаких органических функциональных групп, которые будут взаимодействовать либо с сахарозой, либо с ОДГО. Например, следует избегать таких функциональных групп, как гидроксилы спиртов или фенолов, которые могут взаимодействовать с окисью ди(гидрокарбил)олова с тем, чтобы образовать 1,3-ди(гидрокарбилокси)-1,1,3,3-тетра(гидрокарбил)дистанноксан по способу Навиа. Во многих случаях для того, чтобы достигнуть целей настоящего изобретения, инертный органический носитель реакции можно смешать с другим растворителем, образуя систему растворителей, содержащую полярный апротонный растворитель и совместный растворитель. Полярный апротонный растворитель используют с целью растворения сахарозы, а совместный растворитель используют с целью совместной перегонки, чтобы удалить воду,образующуюся в результате реакции сахарозы с ОДГО, а также для промотирования растворимости ОДГО.

К полярным апротонным растворителям, которые можно при этом использовать, относятся ДМФ, диметил сульфоокись (ДМСО), N-метилпирролидинон (НМП), N,N-диметилацетамид (ДМА), гексаметилфосфорамид (ГМФА) и другие полярные апротонные растворители, в которых сахароза растворима. ДМФ является предпочтительным полярным апротонным растворителем, благодаря своей низкой стоимости, своей относительно низкой температуре кипения и своей пригодности в качестве растворителя для последующих стадий способа получения сукралозы.

К совместным растворителям для совместной перегонки с целью удаления воды конденсации относятся хлорированные углеводороды такие, как хлороформ, самые разнообразные насыщенные и ароматические углеводороды такие, как гексан, гептан, октан, циклогексан, бензол и толуол, кетоны такие, как метил этил кетон, и метил изобутилкетон, ациклические и циклические простые эфиры такие, как метил третичн.-бутиловый простой эфир и тетрагидрофуран, и другие инертные органические жидкости, которые удовлетворяют критериям, перечисленным здесь. Самые разнообразные органические жидкости пригодны для использования в качестве совместных растворителей в соответствии с настоящим изобретением. Основными критериями для совместных растворителей являются (1) то, что он дает смесь с полярным апротонным растворителем, ОДГО и сахарозой, которая дефлегмирует при атмсферном давлении с внутренней реакционной температурой в области от примерно 75^оС до примерно 125^оС (2) то, что он участвует в совместной перегонке воды, образующейся в результате конденсации ОДГО и сахарозы, при этом облегчается удаление воды во время реакции, и (3) то, что он промотирует растворимость ОДГО в реакционной смеси (так как ОДГО в общем случае не растворим в какой-либо существенной степени в полярных органических растворителях) и при этом увеличивается скорость реакции ОДГО с сахарозой.

Под термином "промотирует растворимость ОДГО" подразумевается то, что совместный растворитель, по крайней мере частично сольюбилизирует ОДГО при условиях, реализуемых по способу настоящего изобретения.

Совместный растворитель не должен обладать способностью образовывать постоянно кипящий азеотроп постоянного состава с водой, чтобы быть эффективным совместным растворителем, нет также необходимости, чтобы совместный растворитель был смешивающимся с водой. Необходимо только, чтобы совместный растворитель был способен к совместной перегонке с водой конденсации из реакционной среды.

В предпочтительном варианте используют совместные растворители, которые не смешиваются с водой и которые образуют азеотроп с минимальным кипением постоянного состава с водой, но как можно заметить после изучения примеров, помещенных ниже, реакционные системы, использующие такие совместные растворители, в общем случае, дефлегмируют при температурах существенно более высоких, чем либо температура точки кипения воды-азеотропа, либо температура точки кипения чистого растворителя. Имеются также данные, показывающие, что композиции вода-растворитель дистиллятов, возникающих из этих систем не являются постоянными в течение периода конденсации ОДГО-сахарозы.

К предпочтительным совместным растворителям по причинам химической стабильности, эффективности удаления воды, стоимости и температуры точки кипения относятся циклогексан, н-гептан и изооктан (2,2,4-триметилпентан).

Реакцию между сахарозой и ОДГО осуществляют при температуре в области от примерно 75^оС до примерно 125^оС. При температуре ниже 75^оС реакция становится слишком медленной, а выше 125^оС имеется тенденция к разложению углеводов. Предпочтительной реакционной температурой является температура в области от примерно 80^оС до примерно 100^оС, в более предпочтительном варианте от примерно 85^оС до примерно 90^оС.

Реакционные температуры в общем случае регулируют эмпирическим образом при помощи регулирования отношения полярного апротонного растворителя к совместному растворителю с более низкой температурой кипения.

Отношения растворителя к совместному растворителю не являются критическим моментом настоящего изобретения. Например, отношения растворителя к совместному растворителю (об/об) от примерно одного к одному до примерно десяти к одному реализуют при осуществлении настоящего изобретения, причем отношения от примерно восьми к пяти до примерно восьми к одному были подтверждены в лаборатории. Отношения совместного растворителя к растворителю ограничиваются чисто практическими соображениями. Слишком большое количество совместного растворителя будет снижать растворимость сахарозы и может давать смесь с температурой точки кипения, слишком низкой для разумного времени превращения. Слишком малое количество совместного растворителя может оказывать неблагоприятный эффект на скорость образования аддукта ди(гидрокарбил) олова-сахарозы из-за снижения растворимости ОДГО и ограничения скорости, с которой вода может участвовать в совместной перегонке из реакционной смеси. Кроме того, использование слишком малого количества совместного растворителя может приводить к реакционным температурам, достаточно высоким, чтобы вызвать термическое разложение углеводных материалов.

При осуществлении настоящего изобретения можно использовать широкую область отношений твердых материалов (ОДГО и сахарозы) к растворителям (полярному апротонному растворителю и совместному растворителю). Но это не является решающим фактором для настоящего изобретения при условии, что имеется достаточное количество полярного апротонного растворителя, чтобы обеспечить растворение сахарозы, и достаточное количество совместного растворителя, чтобы обеспечить удаление воды, и обеспечить необходимую реакционную температуру. В экспериментах использовали отношения твердые материалы: растворители (масса/объем) от примерно одного к двум до примерно одного к шести. Более концентрированные системы предпочтительны по причинам затрат и практической реализуемости.

Время дефлегмации, необходимое для полного образования аддукта дистанноксана-сахарозы, является функцией эффективности удаления всей воды конденсации (плюс любой воды, которая присутствует в результате использования влажных реагентов или растворителей) из системы при помощи совместной перегонки. (Один эквивалент воды продуцируется на каждый эквивалент окиси олова). Эффективность удаления воды из реакционной системы является функцией числа взаимодействующих переменных. Эти переменные, которые в значительной степени могут быть экспериментально регулируемы, включают: (а) внутреннюю реакционную температуру; (b) температуру точки кипения совместного растворителя; (с) содержание воды при совместной перегонке; (d) скорость тепловыделения в систему; (е) эффективность перемешивания; и (f) конфигурацию используемого реактора.

Твердые полимерные ОДБО содержат воду гидратации, которая составляет половину эквивалента воды на один эквивалент окиси олова. (Эту воду гидратации измеряют при помощи нескольких приемов, наиболее эффективным из которых является анализ на воду Карла Фишера ОДГО, растворенного в ледяной уксусной кислоте). Реакция конденсации между сахарозой и ОДБО высвобождает эту воду гидратации. Таким образом, вода, продуцируемая по способу настоящего изобретения, для удаления в результате совместной перегонки представляет собой сумму воды конденсации и высвобожденной воды гидратации. Стехиометрия этой процедуры, таким образом, представляет один моль воды, продуцированной для совместной перегонки, на моль окиси олова. Термин "вода конденсации" используется для обозначения общего количества воды реакции (т.е. сумма воды двух типов) в соответствии со стехиометрией один моль-один моль.

Образование аддукта сахарозы-органоолова продолжается в течение от примерно двух часов до примерно двадцати четырех часов. Период дефлегмации завершается, когда совместно перегоняется теоретическое количество воды из системы. Такое определение в общем случае осуществляют при помощи анализа на воду с использованием метода Карла Фишера. Удаление воды в общем случае составляет от примерно 101 до 110% от теории. Избыток воды является результатом случайного присутствия влаги в растворителе, совместном растворителе и сахарозе. При помощи соответствующего изменения переменных, описанных выше, во время экспериментов достигали общего необходимого времени дефлегмации от трех до пяти часов.

После завершения удаления воды, в общем случае, двухфазные реакционные смеси (но не содержащие твердых частиц) охлаждают до комнатной температуры или ниже и подвергают ацилированию. Ангидриды кислот являются предпочтительными ацилирующими агентами. Выбор конкретного ацилирующего агента, используемого здесь, диктуется частично использованием, для которого предназначен ацилированный продукт. Например, если ациловая группа предназначена для использования в качестве блокирующей группы, как это было бы при производстве искусственных подслащивающих агентов, как это было указано выше, то можно было бы использовать такой ацилирующий агент, как бензойный или уксусный ангидрид, так как он является дешевым материалом, ациловая группа легко удаляется на соответствующей стадии синтеза и она стабильна относительно реакций, которым ацилированное соединение должно подвергаться перед удалением ациловой группы. Если сложный сахароза-6-эфир является конечным продуктом синтеза, тогда используемым ацилирующим агентом является агент, который будет давать целевую ациловую группу для продукта сложного эфира. Имея в виду эти принципы, среди ацилирующих агентов, которые можно использовать, находятся различные ангидриды и галиды кислот, бензойной или замещенной бензойной кислоты (например, 4-нитробензойная кислоты, 3,5-динитро-бензойной кислоты и т.п.), алкановой кислоты такой, как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, циклогексанкарбоновая кислота, жирных кислот с длинными цепями, как насыщенных, так и ненасыщенных таких, как стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и т.п. содержащих, например, до 28 атомов углерода, ненасыщенных кислот таких, как акриловая кислота и метакриловая кислота, замещенных кислот таких, как хлоруксусная кислота, цианоуксусная кислота, феноксиуксусная кислота и т.п. и насыщенных и ненасыщенных дикарбоновых кислот таких, как фталевая кислота, малеиновая кислота, глютаровая кислота и т.п.

Если ангидрид является жидким, то его можно добавлять неразбавленным в реакционный продукт смеси реакции конденсации сахарозы/окиси олова, или он может быть разбавленным инертным совместным растворителем. Если ангидрид является твердым, то он может быть добавлен в твердой форме или добавлен в виде раствора в соответствующем инертном растворителе. Ангидрид может быть добавлен сразу весь или он может быть добавлен медленно в течение некоторого периода времени.

Стехиометрия ангидрида является важным аспектом успешной реализации настоящего изобретения. Использование слишком малого количества ангидрида будет приводить к загрязнению S-6-E-продукта остатками сахарозы. Использование слишком большого количества ангидрида будет приводить к загрязнению сложным диэфиром сахарозы. В наиболее предпочтительном стехиометрическом отношении используют ангидрид в небольшом (5-10%) молярном избытке (в пересчете на сахарозу) с тем, чтобы гарантировать почти полное отсутствие сахарозы в продукте.

В экспериментах использовали температуры ацилирования в области от ниже 0^оС до примерно 30^оС. Верхний предел приемлемых температур ацилирования диктуется началом термически активированных перегиселективных реакций ацилирования, которые будут приводить к образованию нежелательных сложных моно- и диэфиров сахарозы. С практической точки зрения такой температурный предел является функцией химической активности ангидрида кислоты. Например, ввиду того, что уксусный ангидрид является относительно химически активным материалом, ацилирование с его применением в общем случае осуществляют при температуре ниже примерно 20^оС. С другой стороны, бензойный ангидрид, будучи несколько менее химически активным, допускает ацилирование при комнатной температуре или несколько выше.

Реакция ацилирования является слабо экзотермической. В зависимости от реакционной температуры и скорости добавления ангидрида в аддукт ди(гидрокарбоил)олова-сахарозы, внешнее охлаждение реакции ацилирования может потребоваться с тем, чтобы минимизировать термически активированное перегиоселективное ацилирование.

Времена, необходимые для ацилирования аддуктов сахарозы до завершения, зависят от концентрации реагентов (так как ацилирование является реакцией кратного порядка), химической активности ацилирующего агента и температуры реакционной смеси. Хотя в лаборатории использовали времена от одного часа до нескольких дней, никаких преимуществ не было получено при расширении реакционного периода до времен, необходимых для расхода ацилирующего агента. Реакция в общем случае завершалась в течение от примерно одного до примерно пяти часов при общих условиях.

Когда для получения сукралозы необходимо использовать сложный сахароза-6-эфир, реакционные смеси после ацилирования содержат S-6-E-, полярный апротонный растворитель, совместный растворитель и 1,3-ди(гидрокарбокси)-1,1,3,3-тетра(гидрокарбил)-дистанноксан или сложный диэфир дистанноксана (СЭДС), который является содержащим олово конечным продуктом последовательности реакций, S-6-E-продукты могут быть извлечены из смеси при помощи самых разнообразных приемов. Например, летучие растворители могут быть удалены выпариванием и/или при помощи выпаривания под вакуумом, чтобы получить сироп или смолу, состоящую главным образом из S-6-E и СЭДС. Производное сахарозы затем можно изолировать при помощи осаждения или кристаллизации из растворителя, в котором он нерастворим, но в котором СЭДС растворим. В качестве альтернативы, относительно летучий совместный растворитель может быть удален при помощи выпаривания, а СЭДС экстрагируют (для рецикла) из полярного апротонного растворителя при помощи соответствующего несмешивающегося растворителя так, как это описано у Вернона и др. см.выше. Выпаривание полярного апротонного растворителя будет давать сироп или смолу, состоящую главным образом из S-6-E- и остаточного полярного апротонного растворителя. Твердый S-6-E может быть выделен при помощи осаждения или кристаллизации.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает получение описанного выше, не содержащего СЭДС, сиропа, содержащего примерно одну или две части ДМФ на одну часть S-6-E-E (мас/мас). Этот сироп непосредственно пригоден для получения сложных сукралоза-6-эфиров и сукралозы при помощи хлорирования (такого, как процедура хлорирования, описанная в поданной одновременно патентной заявке США N 382 147, "Улучшенный способ хлорирования сложного сахароза-6-эфира", поданной 18 июля 1989 г. Р.Е. Уолкапом, Н.М. Верноном и Дж.Л.Навиа).

При осуществлении настоящего изобретения получают S-6-E- с выходами от примерно 70-ти с чем то до примерно 90-ти с чем то. Некристаллизованные продукты в общем случае содержат следовые количества остаточной сахарозы и несколько большие количества сложных диэфиров сахарозы. Сложные моноэфиры сахарозы, имеющие перемежающие точки присоединения, в общем случае не продуцируются по этому способу. Например, нормальные S-6-E- выходы для ацетата и бензоата в общем случае изменяются от 86 до 94% Сложные диэфиры сахарозы в общем случае составляют от примерно 3% до примерно 10% от исходной сахарозы, и от примерно 0,5% до примерно 1,5% от исходной сахарозы извлекают в непрореагировавшем виде.

Подробное описание способа, являющегося предметом настоящего изобретения, продолжается для специального случая, включающего ОДБО в качестве окиси ди(гидрокарбил)олова, ДМФ в качестве полярного апротонного растворителя, н-гептан в качестве совместного растворителя и бензойный ангидрид в качестве ацилирующего агента.

Сахарозу (1,00 мол. эквивалент) и ОДБО (1,05 мол.эквивалент) суспендировали в ДМФ (примерно 6 мл на 1 г сахарозы) и н-гептан (примерно 3 мл на грамм сахарозы), и смесь энергично дефлегмировали и перемешивали в течение 3 ч. Смесь освобождали от твердых частиц спустя примерно 30 мин, а реакционная температура составляла 98^оС. Воду удаляли из реакционной смеси при помощи совместной перегонки с использованием сепаратора воды Дина-Старка и анализировали при помощи процедуры Карла Фишера. Она соответствовала 104% от теоретического (в пересчете на: одна вода на одну окись олова). Раствор ДБСС охлаждали в ледяной ванне, обрабатывали по каплям раствором бензойного ангидрида (1,10 мол.эквив.) в ДМФ, а затем перемешивали несколько часов, сначала, при температуре ледяной ванны, а затем при комнатной температуре. Неочищенную смесь продуктов, содержащую главным образом сахарозу-6-бензоат, дибензоат дистанноксан (ДБДС), ДМФ и н-гептан, далее обрабатывали водой и экстрагировали циклогексаном (примерно 15 мл на 1 г сахарозы), чтобы удалить ДБДС в соответствии с приемами Вернона и др. см.выше. Затем раствор ДМФ подвергали роторному испарению под высоким вакуумом, чтобы удалить оставшийся н-гептан, воду и часть ДМФ, чтобы получить сироп, который, как было установлено при помощи ЖХВД, содержит с 95,9% выходом S-6-B.

ЖХВД-анализ также показал, что сироп содержит необнаруживаемые другие типы монобензоата сахарозы, 3,57% выход дибензоатов сахарозы и 0,46% извлечение сахарозы. Содержание олова в сиропе, как было установлено, составляло 0,1% (при помощи АП-спектрофотометра (АП атомное поглощение (пер.)). Этот сироп пригоден для хлорирования, чтобы получить сукралозу-6-бензоат.

П р и м е р 1. Получение сукролоза-6-бензоата с использованием окиси диоктилолова, диметилформамида и гептана.

В 1000 мл трехгорлую колбу с круглым дном, снабженную механической мешалкой, термометром и сепаратором воды Дина-Старка, на котором установлен дефлегматор, загружали 68,5 г (200 ммолей) сахарозы, 75,8 г (210 ммолей) окиси диоктилолова, 400 мл ДМФ и 200 мл н-гептана. Суспензию нагревали до дефлегмации (реакционная температура 98^оС) и полученный в результате прозрачный раствор подвергали дефлегмации в течение 3 ч. Содержимое сепаратора воды удаляли, растворяли в безводном изопропаноле и анализировали на воду по методу Карла Фишера (4,08 г, 224 ммолей, 107% от теоретического).

Раствор охлаждали до примерно 5^о