Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты

Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт оксимкарбаматы и оксимкарбонаты общей ф-лы I: Y-C(R₁)N-O-C(O)-R₂ R- (C₃-C₅)-алкил: (C₃-C₇)-циклоалкил: бициклогептил, группа R₁ C₆H₄-O-CH₂-(CH₂)_n-низший алкил или группа; C₆H₄-(CH₂)O R₂-амино-, фениламино-, низший алкиламино-, низший алкокси-, фенилоксигруппа: n=1-4; q=1-4. 2 табл.

Изобретение относится к новым оксимкарбаматам и оксимкарбонатам, обладающим бронхолитическим (бронхорасширяющим) и противовоспалительным действием и используемым для лечения астмы.

Астма представляет собой болезнь, при которой респираторный дистресс-синдром является результатом сужения дыхательных путей. Это сужение вызывается главным образом: 1) острым сокращением гладких респираторных мышц, окружающих дыхательные пути; 2) хроническим воспалительным процессом в легких. Средства, которые снимают бронхоспазм и предотвращают воспаление легких, являются эффективными для успокоения симптомов астмы.

Одним из подходов к снятию бронхоспазма и ингибирования воспаления является увеличение внутриклеточной концентрации аденозин-циклического 3':5'-монофосфата (цАМФ) в клетках гладких респираторных мышц и в клетках воспаления соответственно. Средства, повышающие концентрацию цАМФ в гладких мышцах, вызывают быстрый бронхолитический эффект и ингибируют выделение воспалительных медиаторов из активированных лейкоцитов (см; Хардман, в "Гладкая мускулатура; Оценка современных знаний", Издание Техасского университета (1981); Ньельсон и дp. American Review of Respiratory Diease, 1988, 137, 25). Благодаря двойственному механизму своего действия эти соединения должны быть высокоэффективными противоастматическими лекарствами.

Концентрация цАМФ в живой клетке определяется, с одной стороны, скоростью его синтеза под действием аденилатциклазы, и, с другой стороны, скоростью его разложения фосфодиэстеразами (ФДЭ-ферменты). Таким образом, или стимулиpуя активность аденилатциклазы, или ингибируя ФДЭ-ферменты в легочных тканях, можно добиться противоастматической активности. Изобретение относится к соединениям, ингибирующим специфический ФДЭ, часто именуемый ФДЭ IV, который селективно метаболизирует цАМФ и является нечувствительным к модуляторным воздействиям гуанозинциклического 3':5'-монофосфата (цГМФ) и кальция. Этот ФДЭ найден и в клетках гладких респираторных мышц, и в клетках воспаления, и показано, что он является главным регулятором цАМФ в этих тканях (см. Торфи и Цезлински Molecular Pharmacology, 1990, 37,206; Дент и др. British Journal of Pharmacology, 1990, 90, 183R). Следовательно, предлагаемые соединения являются бронхолитическими и противовоспалительными средствами, и проявляют активность в лечении аллергической и неаллергической астмы у модельных животных. Поскольку не было обнаружено, что предлагаемые соединения ингибируют другие формы ФДЭ, можно ожидать, что они являются более селективными и безопасными противоастматическими средствами, чем неселективные ингибиторы ФДЭ, в настоящее время используемые для лечения астмы, такие, как теофиллин.

Изобретение относится к карбаматам и карбонатам оксимов 1-[3-(заместитель)окси-4-метоксифенил]алканонов (низших), обладающим бронхолитической и противовоспалительной активностью формулы где R С₃-С₅-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, бициклогептил или заместитель формулы R₁ низший алкил или заместитель формулы (CH₂)_q- R₂ амино-, фениламино- или низшая алкиламиногруппа, низшая алкокси- или фенилоксигруппа; n принимает значения 1-4; q принимает значения 1-4.

Термины "низший алкил", "низший алкокси", или "низший алканоил" относятся к фрагментам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в углеродной цепи. Термин "арил" относится к ароматическим фрагментам, содержащим 6-10 атомов углерода. Термин "галоген" означает фтор, хлор и бром.

При испытаниях на крысах в течение 6 мес. в дозах 100 мг/кг/день соединение в соответствии с изобретением с названием (Е)-О-(аминокарбонил)оксим 1-[3-(циклопентилокси-4-метоксифенил] этанона не проявило ни макро-, ни микротоксического действия. При этой дозе не наблюдалось летального эффекта. Так как для этого соединения бронхолитическая ЕД₅₀ для крыс равняется приблизительно 1 мг/кг (орально), то терапевтический индекс может быть проэкстраполирован и составляет >100:1.

Предлагаемые соединения могут быть получены в результате основной последовательности реакций, в которой на начальной стадии изованилин реагирует с производными, содержащими необходимый заместитель R, давая изованилиновый интермедиат, содержащий необходимым образом замещенную гидроксигруппу Затем проводят реакцию полученного производного с соединением R₁или с соответствующим реактивом Гриньяра, с последующим окислением бихроматом пиридина или двуокисью марганца с получением соответствующего кетона Затем проводят реакцию этого кетона с солянокислым гидроксиламидом, получая соответствующий оксим Затем проводят реакцию этого кетона с соответствующими реагентами, получая требуемый конечный продукт оксимкарбамат или оксимкарбонат. Так, для того чтобы получить N-незамещенный оксимкарбамат, можно провести реакцию промежуточного оксима с: 1) хлорсульфонилизоцианатом в среде сухого тетрагидрофурана, или: 2) трихлорацетилизоцианатом в сухом тетрагидрофуране с последующей реакцией с аммиаком, или: 3) цианатом натрия и трифторуксусной кислотой в среде хлористого метилена, или: 4) цианатом натрия, уксусной кислотой и водой Аналогичным путем можно получить N-замещенные карбаматы, используя соответствующим образом замещенный алкил- или арилизоцианат в среде сухого тетрагидрофурана: Наконец, оксимкарбонаты можно получить реакцией промежуточного оксима с соответствующим алкил- или арилхлорформиатом в среде пиридина и хлористого метилена Для получения предлагаемых соединений могут быть использованы другие известные методы.

Исходные вещества, используемые в описанных способах, производятся в промышленных масштабах или могут быть приготовлены согласно методикам, описанным в химической литературе.

Поскольку соединения по изобретению содержат двойную связь, они обладают цис-транс-изомерной, и, следовательно, в круг соединений, соответствующих изобретению, входят не только смеси геометрических изомеров, но и индивидуальные изомеры. Изомеры обозначаются в соответствии с системой Е/Z с использованием правила следования.

Вследствие своей способности ингибировать ФДЭ IV, соединения по изобретению являются бронхолитическими и противовоспалительными средствами, и могут быть использованы для лечения острой и хронической бронхиальной астмы и связанной с ней патологии.

При использовании соединений по изобретению для лечения острой или хронической бронхиальной астмы на их основе могут быть приготовлены дозировочные формы для орального применения, такие, как, напримеp, таблетки, капсулы и др. Соединения можно применять одно или в сочетании с известными и часто употребляемыми носителями, такими, как карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и др. Могут быть также использованы разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, дезинтеграторы для таблеток и аналогичные компоненты. Соединения можно также вводить парэнтерально, в этом случае их используют в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные компоненты, например, физиологический раствор или глюкозу, роль которых состоит в том, чтобы сделать раствор изотоническим. Для введения методом ингаляции или инсуффляции на основе настоящих соединений можно приготовить водные или частично водные растворы, которые затем использовать в форме аэрозолей.

Требования к дозировкам варьируются в зависимости от того, какая конкретно композиция применяется, какой путь введения выбран, какова тяжесть наблюдаемых симптомов, а также от индивидуальных особенностей пациента, подлежащего лечению. Обычно лечение начинают с малых дозировок, которые меньше оптимальных для данного соединения. Затем дозировку увеличивают до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный для данных условий результат. Как правило, наиболее желательно использовать такие концентрации соединений по изобретению, которые дают хорошие результаты без вызывания вредных или нежелательных побочных эффектов. Предлагаемые соединения можно вводить одной дозой или (если это желательно) можно разделить эту дозу на меньшие и вводить их в нужные моменты времени на протяжении всего дня.

Свойственная соединениям по изобретению способность ингибировать ФДЭ IV может быть продемонстрирована с помощью стандартной фармакологических методик, которые более полно описаны в следующих примерах. Эти методики иллюстрируют способность предлагаемых соединений ингибировать ФДЭ IV, выделенный из трахеи собаки.

Примеры иллюстрируют получение и фармакологическое тестирование соединений по изобретению.

П р и м е р 1. 1-[3-(циклопентокси)-4-метоксифенил]этанон-(Е)-О-(аминокарбонил)- оксим А. 3-циклопентокси-4-метоксибензальдегид.

К перемешиваемому на магнитной мешалке раствору изованилина (0,557 ммоль, 85,0 г) в сухом диметилформамиде (500 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют порошкообразный карбонат калия (0,558 моль, 77,1 г), после чего по каплям добавляют чистый циклопентил-бромид (0,614 моль 91,5 г, 65,9 мл). Полученную суспензию нагревают до 60^оС и следят за протеканием реакции методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) до тех пор, пока реакция не пройдет до конца. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и в вакууме удаляют диметилформамид. Полученный остаток разделяют между водой и этилацетатом, водную фазу экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают водой. Затем органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая алкилированный продукт (0,317 ммоль, 70,1 г, 57%) в виде вязкого масла, которое имеет достаточную чистоту для того, чтобы его можно было использовать далее без дополнительной очистки.

ЯМР(ДМСО-d₆, 300 МГц) 9,83 (с, 1Н), 7,52 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).

Б. -метил-3-циклопентилокси-4-метоксибензиловый спирт.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентокси-4-метоксибензальдегида (59,0 ммоль, 13,0 г) в сухом тетрагидрофуране (500 мл) при -78^оС по каплям в течение 30 мин добавляют метиллитий (100 ммоль, 90,0 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире). Перемешивают полученный раствор при -78^оС в течение 30 мин и гасят реакцию при этой температуре, быстро добавляя насыщенный водный раствор хлористого аммония (140 мл). После нагревания до комнатной температуры добавляют воду для растворения твердых продуктов и в вакууме добавляют тетрагидрофуран. Остаток делят между водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл), водную фазу экстрагируют этилацетатом (500 мл), и объединенные органические слои промывают водой (500 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевой продукт в виде легкого масла желтого цвета (58,3 ммоль, 13,7 г, 99%). ТСХ и ЯМР показывают, что чистота продукта достаточна для того, чтобы использовать его без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 6,91 (д, 1Н), 6,84 (м, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н), 1,27 (д, 3Н).

В. 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофенон.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору -метил-3-циклопентилокси-4-метоксибензилового спирта (58,3 ммоль, 13,7 г) в сухом хлористом метилене (400 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют бихромат пиридина (87,3 ммоль, 32,8 г). Полученный гетерогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ТСХ показывает, что произошло полное превращение в вещество, которое дает быстрое движущееся, активное в УФ-области пятно. Реакционную смесь разбавляют таким же количеством эфира и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют через Celite и отфильтрованный осадок промывают этиловым эфиром (300 мл) и этилацетатом (300 мл). Фильтрат, имеющий коричневую окраску, концентрируют в вакууме и очищают фильтрованием через силикагель (элюент хлористый метилен). Органический растворитель удаляют в вакууме, получив целевое соединение в виде легкого твердого вещества желтого цвета (58,3 ммоль, 13,6 г, 100%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,59 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,03 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,70 (м, 8Н).

Г. 3-циклопентокси-4-метоксиацетофеноноксим.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентокси-4-метоксиацетофенона (58,3 ммоль, 13,6 г) в сухом пиридине (300 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляют солянокислый гидроксиламин (64,0 ммоль, 4,45 г). Полученная суспензия медленно становится гомогенной, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В вакууме удаляют пиридин и остаток делят между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Водную фазу экстрагируют водой (400 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (56,5 ммоль, 14,1 г, 97%). ТСХ и ЯМР показывают, что этот продукт обладает достаточной чистотой для того, чтобы далее использовать его без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 11,0 (с, 1Н), 7,24 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13, (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80 (м, 8Н).

Д. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.

К медленно перемешиваемой суспензии NaOCN (160 ммоль, 10,4 г) в хлористом метилене (30 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 10 мин добавляют трифторуксусную кислоту (80,0 ммоль, 9,12 г, 6,16 мл), и реакционный сосуд неплотно закрывают пластмассовой пробкой. Суспензия медленно густеет с образованием желеобразной массы, которую периодически перемешивают, осторожно встряхивая вручную. Через 2 ч нахождения при комнатной температуре, одной порцией добавляют 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофенон-оксим (20,0 ммоль, 4,98 г) в хлористом метилене (5 мл), и реакционный сосуд снова закрывают. Реакционную смесь периодически перемешивают вручную в течение 30 мин, и затем выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия (250 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2 раза по 200 мл). Органическую фазу промывают водой (200 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая бесцветное масло. Это масло очищают импульсной хроматографией (силикагель; элюент: 1) 1,25% этилацетата в хлористом метилене; 2) 5% этилацетата в хлористом метилене), растирают со смесью этиловый эфир/гексан и сушат в вакууме при 50^оС, получая аналитически чистое целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (11,5 ммоль, 3,37 г, 58%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,39 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (шс, 2Н), 6,85 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,71 (м, 8Н).

ИК (КВr) (см^-1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.

Масс-спектрометрия(МС)(EI,m/е,) 292/M⁺,10/, 249 (18), 181(100), 164(20), 124(20).

C₁₅H₂₀N₂O₄ Вычислено, С 61,63; Н 6,90; N 9,58.

Найдено, С 61,66; Н 7,06; N 9,60.

Ниже приведена методика, альтернативная стадии Д: 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксиацетофеноноксима (23,4 ммоль, 5,83 г) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) при 0^оС по каплям в течение 5 мин добавляют хлорсульфонилизоцианат (35,1 ммоль, 4,97 г, 3,06 мл). Полученный раствор желтого цвета перемешивают при 0^оС в течение 15 мин, тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и полученный остаток делят между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл), и объединенные органические слои промывают водой (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая темное масло. Это вещество очищают импульсной хроматографией (силикагель; элюент: 5% этилацетата/хлористый метилен), получая легкое твердое вещество желтого цвета, которое затем растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50^оС в течение ночи, получая аналитически чистый материал (13,6 ммоль, 3,97 г, 58%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,39 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (шс, 2Н), 6,85 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,71 (м, 8Н).

ИК (КВr) (см^-1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.

МС (EI, m/e,) 292(М⁺,16), 224(18), 182(78), 180(100), 164(35), 140(20) 124(26).

C₁₅H₂₀N₂O₄ Вычислено, С 61,63; Н 6,90; N 9,58.

Найдено, С 61,50; Н 6,88; N 9,54.

П р и м е р 2. 1-[3-(бутокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим.

А. 3-бутокси-4-метоксибензальдегид По методике примера 1А из изованилина (0,557 моль, 85,0 г), порошкообразного карбоната калия (0,558 моль, 77,1 г) и н-бутилбромида (0,559 моль, 76,6 г, 60,0 мл) в среде сухого диметилформамида (500 мл) получают алкилированный продукт (0,557 моль, 118 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета с чистотой, достаточной для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) 9,83 (с, 1Н), 7,54 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,16 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,0 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).

Б. -метил-3-бутокси-4-метоксибензиловый спирт.

По методике примера 1Б из 3-бутокси-4-метоксибензальдегида (24 ммоль, 5,0 г), и метиллития (26,4 ммоль, 18,9 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире) в среде сухого тетрагидрофурана (150 мл) получают спирт (23,0 ммоль, 5,15 г, 96% ); полученный продукт согласно данным ЯМР имеет чистоту 93% Продукт используют далее без дополнительной очистки.

ЯМР (CDCl₃, МГц) : 6,94 (д, J 2,5 Гц, 1Н), 8,85 (м, 2Н), 4,82 (к, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,82 (р, 2Н), 1,50 (м, 3Н), 0,97 (т, 2Н).

В. 3-бутокси-4-метоксиацетофенон.

По методике примера 1В из -метил-3-бутокси-4-метоксибензилового спирта (23 ммоль, 5,15 г) и бихромата пиридина (34,4 ммоль, 12,95 г) в сухом хлористом метилене (150 мл) получают кетон (21,6 ммоль, 4,81 г, 94%) в виде твердого вещества желтого цвета, чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,52 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,05 (к, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,83 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 0,95 (т, 3Н).

Г. 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксим.

По методике примера 1Г из 3-бутокси-4-метоксиацетофенона (15 ммоль, 3,33 г) и солянокислого гидроксиламина (16,5 ммоль, 1,15 г) в среде сухого пиридина (100 мл) получают ацетофеноноксим в виде легкого твердого вещества желтого цвета (13,17 ммоль, 3,12 г, 88%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его далее без дополнительной очистки.

ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) : 11,0 (с, 1Н), 7,24 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 4,03 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 0,96 (т, J 7,0 Гц, 3Н).

Д. 1-[3-(бутокси)-4-метоксифенил]этанон(Е)-О-аминокарбонил)оксим.

По методике примера 1Д из 3-бутокси-4-метоксиацетофеноноксима (8,73 ммоль, 1,94 г) и хлорсульфонилизоцианата (4,63 ммоль, 0,655 г, 0,403 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (40 мл) получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50^оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (1,14 ммоль, 0,306 г, 13%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,42 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 6,98 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,01 (т, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 1,43 (м, 2Н), 0,53 (т, 3Н).

ИК (КBr) (см^-1) 3445, 3250, 2970, 1734, 1517, 1370, 1257, 1156, 1023, 975.

МС (EI,m/e,) 280(14, М⁺), 237(100), 181(99), 164(65), 150(48), 125(37), 124(94), 79(30).

C₁₄H₂₀N₂O₄ Вычислено, С 59,99; Н 7,19; N 9,99.

Найдено, С 59,97; Н 7,10; N 9,87.

П р и м е р 3. 1-[4-метокси-3-(3-феноксипропокси)фенил]этанон(Е)-О-аминокарбонилоксим.

А. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)-бензальдегид.

По методике примера 1А из изованилина (20 ммоль, 3,04 г), порошкообразного карбоната калия (22 ммоль, 3,04 г) и 3-феноксипропилбромида (22 ммоль, 4,73 г, 3,47 мл) в среде сухого диметилформамида (100 мл) получают алкилированный продукт (20,0 ммоль, 5,75 г, 100%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета, чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) 9,84 (с, 1Н), 7,56 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 7,18 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 6,94 (м, 3Н), 4,20 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,13 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,20 (м, 2Н).

Б. -метил-4-метокси-3-(3-феноксипропокси)-бензиловый спирт.

По методике примера 1Б из 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)бензальдегида (8,03 ммоль, 2,30 г) и метиллития (12,05 ммоль, 8,61 мл 1,4 М раствора в этиловом эфире) в среде сухого тетрагидрофурана 100 мл) получили целевое соединение ( 7,57 ммоль, 2,29 г, 94%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,30 (м, 2Н), 6,90 (м, 6Н), 5,02 (д, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,12 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,09 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,15 (р, 2Н), 1,27 (д, 3Н).

В. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофенон.

По методике примера 1В из -метил-4-метокси-3-(3-феноксипропокси)бензилово-го спирта (7,51 ммоль, 2,27 г) и бихромата пиридина (11,26 ммоль, 4,23 г) в среде сухого хлористого метилена (75 мл) получили целевое соединение (7,06 ммоль, 2,12 г, 94%) в виде легкого твердого вещества желтого цвета, чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его для дальнейшего превращения непосредственно.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,61 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,05 (л, 1Н), 6,93 (м, 3Н), 4,15 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,10 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,18 (м, 2Н).

Г. 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофеноноксим.

По методике примера 1Г из 4-метокси-3-(3-феноксипропокси)ацетофенона (7,06 ммоль, 2,12 г) и солянокислого гидроксиламина (7,76 ммоль, 540 мг) в среде сухого пиридина (70 мл) получают целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (6,60 ммоль, 2,08 г, 93%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его в дальнейшем превращении без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆ 300 МГц) : 10,95 (с, 1Н), 7,25 (м, 3Н), 7,16 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (м, 4Н), 4,12 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 4,09 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 2,10 (с, 3Н).

Д. 1-[4-метокси-3-(3-феноксипропокси)фенил]этанон(Е)-О-аминокарбонилоксим.

По методике примера 1Д к медленно перемешиваемой суспензии изоцианата натрия (19,02 ммоль, 1,24 г) в сухом хлористом метилене (20 мл) добавляют безводную трифторуксусную кислоту (38,05 ммоль, 4,34 г, 2,93 мл) и раствор 4-метокси-3-3-феноксипропоксиацетофеноноксима (4,76 ммоль, 1,50 г) в хлористом метилене (6 мл), получая масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель: 1) 5% этилацетата/хлористый метилен; 2) 8% этилацетата/хлористый метилен; 3) 10% этилацетата/хлористый метилен). Полученное твердое вещество белого цвета сушат в вакууме, получая аналитически чистое целевое соединение (3,12 ммоль, 1,12 г, 66%).

ЯМР (ДМСО-d₆ 300 МГц) : 7,47 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 7,11 (с, 2Н), 6,95 (м, 4Н), 4,19 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 4,12 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,16 (т, 2Н).

ИК (КВr) (см^-1) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758.

МС (EI,m/e,) 358 (M⁺, 0,6), 315(55), 164(23), 107(100), 77(75).

C₁₉H₂₂N₂O₅ Вычислено, С 63,67; Н 6,19; N 7,82.

Найдено, С 64,01; Н 6,08; N 7,71.

П р и м е р 4. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2- фенилэтанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтан-1-ол К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору свежеразмолотых молниевых стружек (36,54 ммоль, 0,888 г) в безводном этиловом эфире (20 мл) при комнатной температуре по каплям из капельной воронки добавляют раствор бромистого бензила (36,54 ммоль, 4,35 мл) в безводном этиловом эфире (15 мл). Вначале добавление осуществляют медленно, добавляют лишь 2-3 мл реагента, и реакционную смесь нагревают до тех пор, пока не начнется выделение газа. В этот момент снова начинают по каплям добавлять бромистый бензил, и реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром, предотвращая димеризацию реактива Гриньяра. По окончании добавления бромистого бензила реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при этой же температуре по каплям добавляют раствор 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (30,0 ммоль, 6,61 г) в безводном этиловом эфире (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и затем выливают в ледяную воду (500 мл), содержащую концентрированную серную кислоту (7 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 300 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (25,97 ммоль, 8,06 г, 86%), чистота которого достаточна для того, чтобы далее использовать его непосредственно.

Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтанон.

По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтан-1-ола (10,0 ммоль, 3,12 г) и бихромата пиридина (15,0 ммоль, 5,64 г) в среде сухого хлористого метилена (100 мл) получают кетон в виде легкого твердого вещества желтоватого цвета (9,05 ммоль, 2,81 г, 90% чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) 7,63 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 5Н), 6,86 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,80 (м,1H), 4,22 (c, 2H), 3,89 (c, 3H), 1,80 (м, 8H).

В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтаноноксим.

По методике примера 1Г из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэта-нона (5,0 ммоль, 1,55 г) и солянокислого гидроксиламина (5,50 ммоль, 0,382 г) в среде сухого пиридина (25 мл) получают целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (4,61 ммоль, 1,50 г, 93%), чистота которого достаточна для того, чтобы использовать его далее без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 11,27 (с, 1Н), 7,20 (м, 7Н), 6,89 (м, 8Н), 4,70 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,65 (м, 8Н).

Г. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтанон(Е)-О-(аминокарбонил)оксим К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 1-3-циклопентилокси-4-метоксифенил-2-фенилэтаноноксима (4,51 ммоль, 1,48 г ) в сухом тетрагидрофуране (45 мл) при 0^оС по каплям в течение 2 мин добавляют трихлорацетилизоцианат (5,00 ммоль, 0,943 мг, 0,596 мл), и полученный раствор перемешивают, в то время как температура в течение ночи медленно поднимается от 0^оС до комнатной. Затем реакционную смесь охлаждают до 0^оС и по каплям добавляют к ней насыщенный раствор аммиака в ацетонитриле (25 мл; получен пробулькиванием газообразного аммиака через ацетонитрил при комнатной температуре в течение 1 ч). Раствор перемешивают, в то время как он медленно нагревается от 0^оС до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч тетрагидрофуран удаляют в вакууме, и остаток делят между хлористым метиленом (200 мл) и водой (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (200 мл) и соединенные органические слои промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая смесь продукта и оксима (примерно 1:1). Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) 2% этилацетата/хлористый метилен; 2) 5% этилацетата/хлористый метилен; 3)7% этилацетата/хлористый метилен), получая твердое вещество белого цвета, которое растирают со смесью эфир/гексан и сушат в вакууме при 50^оС, получая аналитически чистое целевое соединение (1,22 ммоль, 0,450 г, 27%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,38 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,17 (м, 5Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 1,65 (м, 8Н).

ИК (КВr) (см^-1) 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1588, 1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 898.

МС (FAB, m/e,) 391(22,М⁺Na⁺), 368 (21,М⁺), 310 (100), 30 (866), 91 (85).

C₂₁H₂₄N₂O₄ Вычислено, С 68,46, Н 6,57; N 7,60.

Найдено, C 68,42; Н 6,71; N 7,48.

П р и м е р 5. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим. А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропан-1-ол.

По методике примера 4А из магниевыных стружек (32,42 ммоль, 0,788 г), 2-бромэтилбензола (32,42 ммоль, 6,0 г), 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (32,42 ммоль, 7,14 г), полученного в примере 1А, и безводного этилового эфира (300 мл) получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,4 ммоль, 9,60 г, 91%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 СГц) 7,21 (м, 5Н), 6,89 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд,J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,58 (м, 2Н), 2,73 (м, 10Н).

Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон.

По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпро-пан-1-ола (29,41 ммоль, 9,60 г) и бихромата пиридина (44,12 ммоль, 16,59 г) в среде сухого хлористого метилена (120 мл) получают кетон в виде легкого твердого вещества желтого цвета, которое, как показывает ТСХ-анализ, содержит небольшое количество 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида. Полученное вещество разделяют между насыщенным водным раствором гидросульфита натрия (500 мл) и этилацетатом (500 мл) для удаления следов альдегида, оставшихся после проведения реакции Гриньяра. Водную фазу промывают этилацетатом (500 мл), органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (23,74 ммоль, 7,70 г, 89%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) 7,64 (дд, J 8,5 Гц; 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,30 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 2,90 (т, J 7,0 Гц, 2Н), 1,70 (м, 8Н).

В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноноксим.

По методике примера 1Г, из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпро-панона (9,25 ммоль, 3,00 г) и солянокислого гидроксиламина (10,17 ммоль, 0,707 г) в среде безводного пиридина (90 мл) получают оксим в виде легкого твердого вещества желтого цвета (8,54 ммоль, 2,90 г, 92%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 11,07 (с,1Н), 7,22 (м, 7Н), 6,94 (д, J8,5 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 1,70 (м, 8Н).

Г. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим.

По методике, альтернативной методике примера 1Д, из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаноноксима (8,54 ммоль, 2,90 г) и хлорсульфонилизоцианата (12,82 моль, 1,81 г, 1,12 мл) в среде сухого тетрагидрофурана (80 мл) получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен; 4)10% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают с минимальным количеством смеси этиловый эфир/гексан и собирают отсасыванием, получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество сушат в вакууме при 50^оС в течение ночи, получая аналитически чистый продукт (2,53 ммоль, 0,969 г, 30%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,26 (м, 7Н), 7,07 (с, 2Н), 6,99 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 1,7 (м, 8Н).

ИК (КВr) (см^-1) 3480, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515, 1357, 1266, 1218, 1125, 1015, 975, 695.

МС (EI,m/e) 382 (0,5 М⁺), 339(24), 254(60), 213(22), 150(100), 149(31), 105(20), 91(50).

С₂₂Н₂₆N₂О₄ Вычислено, С 69,09; Н 6,85; N 7,33.

Найдено, C 68,81; Н 6,82; N 7,04.

П р и м е р 6. 1-[3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-метилбутанон(Е)- О-(аминокарбонил)оксим.

А. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-ол.

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору 3-циклопентилокси-4-метоксибензальдегида (25,0 ммоль, 5,50 г), полученного в примере 1А, в безводном этиловом эфире (250 мл) при 0^оС по каплям в течение 20 мин добавляют изобутилмагнийхлорид (30 ммоль, 15 мл 2,0 М раствора в этиловом эфире). Реакционную смесь перемешивают, в то время как она медленно нагревается до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем выливают смесь в 1 н.HCl (250 мл) и разделяют ее между раствором кислоты и этиловым эфиром (200 мл). Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (200 мл), соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл) и сушат над сульфатом магния. Концентрирование в вакууме дает масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 2% этилацетата/хлористый метилен; 3) 5% этилацетата/хлористый метилен), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (21,5 ммоль, 5,98 г, 86%).

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 6,82 (м, 3Н), 4,93 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 1,60 (м, 8Н), 1,30 (м, 2Н), 0,85 (д, 6Н).

Б. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутанон.

По методике примера 1В из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутан-1-ола (21,5 ммоль, 5,98 г) и бихромата пиридина (33,0 ммоль, 12,4 г) в среде сухого хлористого метилена (125 мл) получают кетон в виде легкого масла желтого цвета (21,0 ммоль, 5,80 г, 98%), чистота которого достаточна для дальнейшего использования без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) : 7,56 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 2,79 (д, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,80 (м, 8Н), 1,00 (д, 6Н).

В. 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутаноноксим.

По методике примера 1Г из 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбута-нона (10,0 ммоль, 2,76 г) и солянокислого гидроксиламина (11,0 ммоль, 0,765 г) в среде сухого пиридина (50 мл) получают целевое соединение в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии (9,51 ммоль, 2,77 г, 95%). Степень чистоты полученного продукта позволяет использовать его для последующего превращения без дополнительной очистки.

ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) 10,92 (с, 1Н), 7,20 (д, J 2,0 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J 8,5; 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J 8,5 Гц, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,60 (д, 2Н), 1,70 (м, 8Н), 0,84 (д, 6Н).

Г. 1-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил] -3-метилбутанон(Е)-О-(аминокарбонил)-о ксим.

Следуя методике примера 1Д, к медленно перемешиваемой суспензии изоцианата натрия (32,0 ммоль, 2,08 г) в сухом хлористом метилене (30 мл) добавляют безводную трифторуксусную кислоту (16,0 ммоль, 1,82 г, 1,12 мл) и раствор 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-метилбутаноноксима (4,0 ммоль, 1,16 г) в хлористом метилене (10 мл); получают масло желтого цвета, которое очищают импульсной хроматографией (силикагель; 1) хлористый метилен; 2) 1% этилацетата/хлористый метилен; 3) 3% этилацетата/хлористый метилен; 4) 6% этилацетата/хлористый метилен). Полученный остаток растирают со смесью этиловый эфир/гексан и сушат в вакууме при 50^оС, получая аналитическ