Способ получения смеси изомеров циперметрина в форме стабилизированного кристаллического продукта

Способ получения смеси изомеров циперметрина в форме стабилизированного кристаллического продукта

Реферат

 

Использование: в качестве инсектицидов в сельском хозяйстве. Сущность изобретения: способ получения смеси изомеров циперметрина в форме стабилизированного кристаллического продукта ф - лы 1, приведенной в тексте описаний, где углеродные атомы в положении 1,3 и являются хиральными атомами углерода, а волнистая линия указывает на цис - или транс - конфигурации по отношению к циклопропиловому кольцу, причем конечная смесь изомеров из теоретически возможных 8 изомеров циперметрина содержит, по крайней мере, 95% или пары изомеров 1r транс s и 1r транс r(1в) пар изомеров или только смесь 1r цис r и 1s или r(1а) и пару изомеров (1в) в соотношении (1а):(1в) 55:45-25:75, полученные путем асимметрического превращения исходной смеси изомеров по реакции второго порядка в присутствии аминного основания и растворителя, причем исходная смесь является масляной или кристаллической смесью с чистотой по крайней мере 90%, и содержит по крайней мере 60% транс - измеров циперметрина или цис - транс изомеров циперметрина в соотношении 65:35 до 15:65 в системе с содержанием менее 0,5% влаги. 7 з. п. ф - лы, 5 табл.

В описании изобретения речь идет о получении смесей энантиомеров (зеркальных изомеров) -циан-3-феноксибензил-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропан- карбоксилата (называемом ниже циперметрином) с формулой I с данным соотношением изомеров, полученных путем асимметричного превращения.

В описании изобретения пространственная конфигурация замещающих атомов, относящихся к хиральному атому углерода (обозначенному в формуле как ) характеризуется символами S и R. Термины "цис" и "транс" используются для обозначения положения атомов, замещающих третий атом углерода циклопропанового кольца, а абсолютная пространственная конфигурация атомов, замещающих первый атом углерода, условно обозначается 1R и 1S. Для обозначения различных энантиомеров и их пар используют следующие сокращения: 1а смесь 1R cisS и 1Scis R; альфаметрин (Fastac) 1b cмесь 1R trans S и 1Strans R (Transmix) 1c смесь 1R cisR и 1Scis S 1d смесь 1Rtrans R и 1Strans S 1f 1R cisS 1g 1Rtrans S 1h 1ScisR 1i 1S transR 1a+1b асимметрин (chinmix) В описании изобретения речь идет о таких смесях изомеров циперметрина с формулой I котоpые содержат, в отличие от теоретически возможных 8 изомеров циперметрина, по крайней мере, 95% пар изомеров 1Rtrans S и 1Strans R(1b) или только смесь пар изомеров 1RcisS и 1ScisR(1a) и (1b) в соотношении (1а):(1b)= 55: 45-25: 75, полученных путем асимметричного превращения 11-го порядка в присутствии аминового основания и растворителя из смеси изомера циперметрина, содержащей следующие за парой изомеров (1b)цис- и другие трансизомеры или пару изомеров (1а)+(1b) в нежелательном соотношении, и способ осуществляется за счет: а) химической реакции смеси масляных или кристаллических изомеров, имеющих фоpмулу (I), чистоты по крайней мере 90 мас. содержащей, по крайней мере, 60% трансизомеров или цис- и трансизомеры в соотношении 65:35 15:85 при 0-25^оС в системе, содержащей менее 0,5% влаги и 0,1-0,5 мас.ч. (триэтиламина или 0,0005-0,01 мас. ч. 1,5-диазабицикло-[4.3.0] НоН -5-ен (DBN) или 1,5-диазабицикло [5.4.0] ундецен (DBU), зависящей от массы исходной смеси изомеров, находящейся под интенсивным перемешиванием; в присутствии пропанола в точке насыщения смеси изомеров с желаемым соотношением концентрацией при добавлении в смесь одновременно с течением реакции эпимеризации пропанола и по желанию триэтиламина до достижения в конце реакции соотношения мас.ч. пропанола и циперметрина 0,5-2 соответственно и при выпадении кристаллического осадка после необязательного постепенного охлаждения; в) после завершения асимметричного превращения, выделенную кристаллическую массу обрабатывают водным раствором кислоты и/или растворяют в присутствии несмешиваемого с водой органического растворителя при 0-70^оС или расплавляют без добавления какого-либо растворителя при 60-70^оС и промывают водным раствором кислоты; органический слой промывают водой с необязательным содержанием солей и кислот и/или сырое вещество рекристаллизуют из растворителя, содержащего органическую кислоту; с) в качестве циансвязующего вещества в раствор добавляют альдегид; d) последовательность операций непрерывно осуществляют в нескольких реакторах, образующих цепь из 2-10 реакторов, которые могут быть охлаждены или нагреты и содержат смеситель.

Температуру реакторов регулируют в диапазоне (+) 30- (-) 25^оС при максимальной разнице температур в последовательно расположенных реакторах 10^оС. Вначале в каждый реактор добавляют 1 мас.ч. целевого кристаллического вещества и по желанию более 0,4 мас.ч. основания. Смесь в каждом реакторе разбавляют путем добавления 0,4 мас.ч. протонного растворителя.

После того, как в первый реактор добавят 1 мас.ч. сырой смеси изомеров с формулой (I) и чистотой по крайней мере 90% и по желанию дополнительное количество основания, смесь перемешивают и реакционную смесь или ее часть вводят во второй и последующие реакторы, где процесс добавления протонного растворителя и основания и перемешивания по желанию повторяют несколько раз. Сырой циперметрин непрерывно или по частям вместо с более чем 0,4 мас.ч. протонного растворителя и/или основания повторно добавляют в первый реактор. После того, как обработанная реакционная смесь последовательно пройдет через всю цепь реакторов, из полученной в конце реакторной цепи кристаллической суспензии по желанию выделяют кристаллы.

Указанные изомеры циперметрина являются инсектицидами с благоприятными биологическими свойствами (ЕР 215.010 и ЕР 208.758).

В ходе известного процесса желаемую смесь изомеров выделяют посредством кристаллизации смеси изомеров циперметрина.

Кристаллизация проходит в присутствии основания, которое вызывает эпимеризацию на -углеродном атоме и теоретически нежелательные изомеры могут быть превращены в желаемое вещество. Этот способ в органической химии известен под названием "асимметричное преобразование 11-го порядка".

В соответствии с указанным способом исключительно для цис-изомеров, (1а) изомер получают из смеси цисциперметринов. Исходное вещество было суспендировано в избытке 1,5-3,0 триэтиламина или оно было растворено горячим способом и в раствор поместили зародыш кристалла (1а), содержащего 1RcisS и 1ScisR изомеры в соотношении V:I. Медленная кристаллизация раствора или суспензии произошла в результате постепенного охлаждения. Соединение 1а 0-95% чистоты был получен с выходом около 80% (ЕР 67461 и 109113).

Было опубликовано аналогичное описание способов получения 1в из циперметрина, содержащего 1в+1d трансизомеры, путем эпимеризации с применением органического или неорганического основания или путем эпимеризации в присутствии такого органического растворителя, как петролейный эфир и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол в качестве антиоксиданта при 30-60^оС (ЕРА 215.010).

В соответствии с дальнейшей публикацией, 1а, 1b и 1а+1b были получены путем взаимодействия суспензии углеводородов исходных изомеров с основанием и катализатором, который в основном был растворен в суспензии и выбран из четвертичных соединений аммония и фосфора, а также краунэфира. Суспензию взбалтывали при температуре, эффективной для превращения и получали конечные изомеры. Склонность к образованию побочного эфира бензоина были снижена за счет добавления в суспензию акцептора альдегида в виде метабисульфита и/или катализатора в виде галоидного аммонийтетраалкила, растворимого в апротонном растворителе в виде органического нитрида. Неорганические основания были использованы в твердом состоянии и в виде водных растворов. Целесообразно в качестве основания использовать цианид натрия (РСТ Публикации WO 88/10249).

Недостатком данного способа является значительное разложение циперметрина в условиях предложенной реакции, сопровождающееся в равной степени образованием производных бензоина с формулой (II) Предложенная "молекула-акцептор" превращает только образование производных бензоина, но не разложение циперметрина. Дальнейшее препятствие течению процесса создает выделение циана, как побочного продукта разложения. Обработка реакционной смеси, состоящей из нескольких слоев, усложняет в дальнейшем надежное промышленное осуществление данной критической реакции. Может быть поэтому, в многочисленных примерах данной публикации не содержится существенных результатов. Возрастающие трудности, связанные с использованием смесей, содержащих изомеры 1а и 1b, видны на примере ЕР 67461, согласно которому получение пары изомеров 1а раскрыто превращением смеси изомеров (1а+1с) в триэтиламине. В соответствии с данными публикациями, присутствие 6 или 10% примесей трансизомеров в исходном веществе сокращает выход 1а до 63 или 36% В случае повышенного содержания трансизомеров, кристаллизации 1а происходить не будет.

В соответствии с известным способом, чистая смесь (1а+1b) может быть получена путем избирательной кристаллизации циперметрина достаточной чистоты при выборе соответствующих условий, подходящего растворителя, температуры и чистого затравочного кристалла. Процесс длится несколько недель. Таким образом, смесь 1А+1b может быть получена с выходом 80% рассчитанным на содержание пары изомера 1а+1в исходного циперметрина. Недостаток данного способа заключается в том, что другие менее биологически ценные стереоизомеры циперметрина остаются неиспользованными (ЕР 208.758).

Промышленное получение чистых продуктов изомеров (содержание активных компонентов выше 97% ) до сих пор остается проблематичным. В частности, смеси, содержащие 1а, вызывают раздражение кожи человека, вызванное сильной аллергической реакцией. Поэтому возникает необходимость в упрощении исследований.

В соответствии с изобретением эпимеризация должна проводиться в системе, содержащей более 0,5% влаги. Согласно нашим результатам каталитическое количество воды может уже оказывать влияние на образование производных бензоина со структурной формулой (II). В отличие от предыдущих способов по изобретению не связывают продукты разложения, но предотвращают гидролитическое разложение циперметрина.

В соответствии с изобретением промышленный процесс может быть осуществлен путем комбинации составных частей а), b) и с) и необязательно d). Результатом данного способа является получение стабильных чистых веществ с хорошим выходом, а также простота осуществления и экологическая чистота.

Составные части далее конкретизируются следующим образом: часть а) данного способа изобретения основана на том, что с точки зрения успешного проведения асимметричного превращения второго порядка, критическим для поддержания скорости начавшихся процессов эпимеризации и кристаллизации является не только выбор соответствующего основания, но также и данное количество пропанола, которое должно быть добавлено одновременно с проведением реакции эпимеризации при соответствующей температуре. Было замечено, что если в смесь изомеров масляного циперметрина добавить растворитель в виде изопропанола для кристаллизации, то под действием циперметрина растворитель до некоторой степени разжижается и при достижении так называемого показателя насыщения или равновесия смесь неожиданно превращается в эмульсию. При дальнейшем добавлении растворителя образовавшаяся эмульсия постепенно переходит в истинный раствор. Такое же явление может наблюдаться в случае, если растворитель для кристаллизации также содержит основание. Асимметричное преобразование может быть проведено более быстро при достижении состояния насыщения или равновесия. Это наблюдение еще не было связано в публикациях с процессом асимметричного превращения. Скорость превращения уменьшается при увеличении количества образующегося вещества, но может быть увеличена за счет дальнейшего добавления пропанола (пропанол избирательно активирует кристаллизацию 1а и 1b). Этот процесс активируется далее за счет охлаждения смеси.

Данное состояние равновесия или насыщения однако занимает узкий временной интервал и поэтому состав образующегося вещества уже подвержен влиянию малых отклонений. В случае, если при приготовлении смеси с соотношением изомеров 1а: 1b=4:6 поднять температуру от 14-15 до 20^оС, выход значительно сократится и вместо ожидаемой пары энантиомеров 1а с более высокой температурой плавления (86^оС) будет наблюдаться обогащение пары энантиомеров 1b. То же самое может произойти при сознательном увеличении количества растворителя. Данный способ по изобретению делает возможным получение вещества, отличающегося от цис-транссоединений исходного циперметрина даже на 30 мас. Продукт может быть выделен с желаемым соотношением концентраций изомеров. В качестве исходного вещества может быть использована смесь изомеров масляного и кристаллического циперментрина.

При использовании кристаллического исходного вещества, реакция эпимеризации может быть проведена быстрее, даже если процесс ее проведения не будет непрерывным.

Получение некоторых пар изомеров 1а:1b, имеющих важное значение, описано ниже.

Для того, чтобы получить смеси с соотношением изомеров 1а:1b+40:60, в качестве исходного вещества используют смесь на основе циперметрина с соотношением изомеров (1а+1с)=35-45, (1b+1d)=50-60 мас. Реакция длится 4-10 дней в зависимости от количества веществ при 3-16^оС затем в течение 1-5 дней при 0^оС и соотношении циперметрина-триэтиламина-пропанола, равном 1:0,2-0,3:1-1,5. Пропанол целесообразно добавлять, начиная со второго дня и далее продолжать до наступления пятого дня.

Если смесь 1а:1b=50:50 весе получена, то смесь изомеров (1а+1с)=40-55, (1b+1d)= 45-55 мас.ч. используют в качестве исходного вещества. Изомеризация длится в течение 1-10 дней.

Если смесь изомеpов 1а:1b=25-30:75--70 мас. нужно приготовить, то смесь изомеров 1а+1с=35-45,(1b+1d)=50-60 мас. используют в качестве исходного вещества. Асимметричное превращение и выделение проводят в течение 1-5 дней при 25^оС.

В случае, если в качестве исходного вещества используют масляный циперметрин, реакционную смесь лучше охладить ниже 0^оС и предварительно кристаллизовать.

Небольшое количество пар изомеров (1с+1d) в выделенном веществе может быть в дальнейшем восстановлено благодаря промывке отфильтрованного кристаллического конечного вещества. В качестве растворителей для промывки могут быть использованы гексан, гептан, петролейный эфир, этанол и/или изопропанол или смеси этих растворителей с такими кислотами, как уксусная, фталевая, малеиновая, фумаровая, малоновая или алкилированная малоновая кислоты.

Асимметричное превращение может быть осуществлено в присутствии изопропанола и н-пропанола.

Важная особенность способа заключается в том, что в течение последнего третьего периода проводимой реакции реакционную смесь постепенно охлаждают ниже 0^оС, целесообразно ниже 10-(-25)^оС.

Было установлено, что небольшое количество основания в виде примесей, содержащих азот, участвует в эпимеризации конечного продукта. Такая же эпимеризация может быть вызвана присутствием примесей в добавленном растворителе или любым из остаточных реагентов, участвующих в процессе подготовки, или присутствием примесей в веществах, добавляемых при получении препаратов. В таблицах, иллюстрирующих примеры, показано, как можно предотвратить нежелательную эпимеризацию путем своевременного добавления кислот (добавлением малых количеств триэтиламина) и как вещества можно стабилизировать. Исследования приводят к части в) описания способа.

Согласно части в) описания изобретения реакционная смесь может быть подкислена или кристаллическая суспензия может быть выварена с использованием 0,1-5 мас. водного раствора кислоты, предпочтительно хлористоводородной, муравьиной, фталевой, малоновой, фумаровой или алкилированной малоновой или малеиновой кислот, необязательно содержащих циансвязующее вещество.

Для экстракции кристаллической суспензии могут быть использованы водонерастворимые органические растворители, предпочтительно в виде гексана, циклогексана, петролейного эфира, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа, тетрахлорида углерода, этилацетата, бензола, толуола или ксилола. Целесообразно, чтобы экстракт был промыт чистой водой или водой, насыщенной хлоридом натрия и/или 0,1 мас. водным раствором минеральных или органических кислот, предпочтительно растворами хлористоводородной, уксусной, фталевой, малоновой, алкилированной малоновой, фумаровой или малеиновой кислот.

Для рекристаллизации вещества могут быть использованы неполярный и протонный растворители предпочтительно гексан, гептан, петролейный эфир, метанол, этанол, изопропанол или смесь растворителей с такими кислотами, как уксусная, малеиновая, фумаровая, малоновая или алкилированная малоновая кислоты.

В конце последовательного ряда операций вещество получают в виде кристалла, расплава или раствора. Вещество содержит изомеры в стабильном соотношении и спустя 12 мес после получения.

В случае, если реакция проходит в безводных условиях, должно быть предотвращено разложение циперметрина, как указано выше. Подавление процесса разложения вызывает также уменьшение содержания циана в реакционной смеси.

Тем не менее в процессе длительной обработки в промышленных условиях может иметь место незначительное разложение реакционной смеси. Поэтому в соответствии с частью с) способа по изобретению появление свободного циана не вызовет проблем, связанных с безопасностью. Каждый раз, когда происходит процесс образования малых количеств свободного циана в результате подкисления среды, в реакционную смесь добавляют альдегид в качестве стабильного циансвязующего вещества для предотвращения попадания циана в воздух. Предпочтительно использовать формальдегид. Таким образом полученный нитрил цианогликолевой кислоты в остаточной смеси может быть гидролизован до гликолевой кислоты путем простого нагревания. Обработка полученной смеси не представляет собой опасности.

Асимметричное превращение II-го порядка является гетерогенной равновесной реакцией, состоящей из двух стадий. Определение кинетики данной реакции возможно только путем эксперимента. В данном случае процесс усложняется в связи с тем, что концентрация изменяющаяся в процессе кристаллизации, подвергается затем изменению в результате процесса разбавления, и температура реакции эпимеризации может быть увеличена, а затем снижена в ходе процесса. С целью выяснения позволяет ли кинетика реакции использование цепи реакторов теоретически, был определен порядок реакции. Реакция может быть описана как реакция с кажущейся кинетикой II-го порядка, что означает возможность возрастания производительности и степени превращения при использовании непрерывной или наполовину непрерывной цепи реакторов, что может быть достигнуто, соответственно, за единицу времени.

Часть d) изобретения основана на том, что на базе кинетики реакции асимметричного превращения циперметрина II-го порядка, процесс может проходить более благоприятно при использовании непрерывной или наполовину непрерывной цепи реакторов. Реакция может идти непрерывно или квазинепрерывно. В первом случае вещества добавляют или извлекают непрерывно, в то время как во втором случае вещество подают по частям таким образом, чтобы цепь реакторов работала без перерыва. Несколько цепей реакторов могут быть образованы параллельно друг другу. В реакторной цепи предпочтительно использовать транссоединения, так как это способствует рециркуляции и возобновлению процесса. Преимущество метода состоит в том, что производительность может быть увеличена за счет нескольких реакторов периодического действия, а также может быть улучшена степень превращения. Образующееся вещество может быть подвергнуто непрерывному процессу обработки, что позволит избежать разложения или агрегации, связанной с остановкой. Желаемая конверсия может быть достигнута за короткий промежуток времени в зависимости от единицы вещества, что уменьшит опасность разложения. Температура оборудования должна сохраняться постоянной во избежание потери энергии.

Настоящее изобретение обеспечивает получение стабильных артроподических веществ содержащих в качестве активного компонента смесь изомеров циперметрина с формулой (I), которая содержит по крайней мере 95 мас. пару энантиомеров 1RcisS и 1ScisR (1a) и энантиомер 1RtransS и 1StransR (1b) в соотношении 1а:1b=55:45-25:75 или пару изомеров 1а или 1b и в качестве стабилизатора соединение, содержащее 0,001-0,1 мас. в зависимости от активного компонента, кислоты или смеси кислот, предпочтительно нелетучих карбоксиловых кислот с pK₁= 1-5, таких как фталевая, янтарная, винная, малеиновая, фумаровая, малоновая или один или несколько раз алкилзамещенные производные этих кислот и/или щавелевой кислоты.

При осуществлении d) в соответствии с изобретением, при непрерывной или периодической подаче целесообразно использовать исходную реакционную смесь следующей концентрации: 50-80 мас. циперметрина, 1-50 мас. пропанола, 10-20 мас. триэтиламина или 0,0002-0,01 мас. DBN или DBU.

Целесообразно также убедиться в том, что концентрации в конечной реакционной смеси после завершения асимметричного превращения будут следующими: 25-45 мас. циперметрина, 45-75 мас. пропанола, 4-14 мас. триэтиламина или 0,0002 мас. 0,004 мас. DBN или DBU.

В непрерывном процессе скорость потока реакционной смеси составит 50--150 г/ч/л полезного объема системы реакторов.

Стабилизированные растворы или вещества, содержащие изомеры циперметрина вместе со стабилизированными кислотами, что было определено выше, могут быть использованы в смеси с добавками, используемыми в производстве пестицидов для сельского хозяйства, ветеринарии, в целях охраны здоровья людей и/или гигиены (ЕР 208, 758). Использования добавок, которые могут противодействовать стабилизирующему действию кислот, особенно использования оснований, следует избегать или принимать в расчет при определении количества используемой кислоты. Также должны бвть соответствующим образом подобраны растворители.

Дальнейшие подробности описания изобретения проиллюстрированы на следующих примерах.

Анализ используемых и выделенных веществ был сделан методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. См. "Аналитические методы Регуляторов Роста Растений и Пестицидов": XIII, изд. Цвейг и Шерма, Асаdemic Press, 1984.

Там, где на это не специальной ссылки, содержание воды в веществах составляет менее 0,1 мас.

П р и м е р 1. Приготовление смеси 40:60 пары энантиомеров 1RcisS и 1ScisR (1a) и пары энантиомеров 1RtransS и 1StransR (1b) из циперментрина.

В устройстве с магнитной мешалкой 100 г кристаллического циперметрина чистоты 90 мас. (температура плавления 38-43^оС, соотношение изомеров: 1а-18,1 мас. 1b 23,1 мас. 1c 23,5 мас. 1d=34,3 мас. суспендируется в смеси из 21,7 г триэтиламина и 23,5 г изопропанола. Смесь перемешивают в течение 24 ч при 16^оС. Постепенно разбухающую суспензию разбавляют 4 раза путем добавления 31,5 г изопропанола каждые 24 ч. Далее смесь перемешивают в течение 24 ч при 0^оС. Суспензию отфильтровывают, промывают с помощью 39,3 г изопропанола, 31,5 г изопропанола, содержащего 0,25 мас. уксусной кислоты и далее с помощью 23,5 г изопропанола. Затем высушивают в вакууме при комнатной температуре и получают 87 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления 62-63^оС.

Соотношение изомеров: 1а 38,0 мас. 1b 59,3 мас. 1с1,2 мас. 1d=0,4 мас.

Чистота 98,9 мас.

Исходный щелок выпаривают и процесс, описанный выше, повторяют с помощью 13,5 г полученного вещества, смеси 13,0 г изопропанола и 2,8 г триэтиламина. В результате второго этапа процесса получают 7 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления 62-65^оС.

Состав изомеров: 1a=48 мас. 1в= 48,2 мас. 1е=1 мас. 1d=0,4 мас.

Чистота 97,6 мас.

П р и м е р 2. Приготовление смеси 40:60 1RcisS и 1ScisR(1а) и 1RtransS и 1StransR (1b) из циперментрина можно осуществить способом, описанным в примере 1. Но вместо кристаллического циперментрина нужно взять 100 г масляного циперметрина (чистота 95,6 мас. состав изомеров 1а:17,6 мас. 1b: 22,6, мас. 1с: 22,9 мас. 1d:32,4 мас.).

Реакция проходит при 11^оС. При комбинировании результатов I и II этапов процесса получают 91 г (91%) снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления: 62-64^оС.

Состав изомеров: 1а: 38,1 мас. 1b: 58,1 мас. 1с: 1,1 мас. 1d=0,7 мас.

Чистота 98 мас.

П р и м е р 3. Получение смеси 50:50 1RcisS и 1ScisR (1a) и 1RtransS и 1StransR (1b) из циперметрина можно осуществить способом, описанным в примере 1. Но в качестве исходного вещества нужно взять 100 г кристаллического циперметрина (чистота: 98 мас. 1а: 22,3 мас. 1b: 20,4 мас. 1с: 26,6 мас. 1d: 28,7 мас.).

При комбинировании результатов I и II этапов процесса получают 95 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления: 64,5-65,5^оС.

Состав изомеров: 1а: 48,2 мас. 1в: 48,4 мас. 1с: 1,1 мас, 1d: 0,6 мас.

Чистота 98,3 мас.

П р и м е р 4. Получение 1RcisS и 1ScisR(1a) и 1StransR и 1RtransS (1b) из циперметрина при 25^оС.

В качестве исходного вещества берут циперметрин, как указано в примере 1, но эпимеризацию проводят при 25^оС и получают 52,1 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления 65-68^оС.

Состав изомеров: 1а: 28,8 мас. 1b: 67,3 мас. 1с: 0,8 мас. 1d: 0,3 мас.

Чистота: 97,2 мас.

П р и м е р 5. Получение 1RcisS и 1ScisR (1a) и 1RtransS и 1StransR (1b) из циперметрина с использованием DBN.

В качестве исходного вещества берут циперментрин, как указано в примере 1, но триэтиламин заменяют на 0,1 г DBN и, при комбинировании результатов I и II этапов процесса, получают 95 г белого кристаллического вещества.

Температура плавления 62-64^оС.

Состав изомеров: 1a: X9,4 мас. 1b: 57,4 мас. 1с: 1,2 мас. 1d: 0,8 мас.

Чистота 98,8 мас, П р и м е р 6. Получение 1RcisS и 1ScisR(1a) и 1RtransS и 1Strans (1b) с соотношением 40:60 из циперметрина с использованием н-пропанола.

В устройство с магнитной мешалкой, термометром и двумя отверстиями добавляют 100 г масляного циперметрина (чистота 91,4 мас. 1а: 16,6 мас. 1b: 21,5 мас. 1с: 21,8 мас. 1d: 31,5 мас.). Вещество перемешивают со смесью из 14,5 г триэтиламина и 24,1 г н-пропанола в течение 4 дней при 10-12^оС. В течение 24 ч суспензию разбавляют смесью из 14,5 г триэтиламина и 16 г н-пропанола. Разбавление суспензии с помощью 24,1 г н-пропанола повторяют каждые 24 ч в количестве трех раз. После добавления последней порции растворителя температуру реакционной смеси снижают до 5^оС и следующие 24 ч смесь перемешивают.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают, освобождая их от примесей так, как указано в 1 примере. Вещество высушивают. Результатом 1 этапа процесса является получение 82 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления 62-63^оС.

Состав изомеров 1а; 38,0 мас. 1b: 60,0 мас. 1с: 1,0 мас. 1d: 0,5 мас.

Чистота 99,5 мас.

После выпаривания маточную жидкость перекристаллизовывают так, как указано в примере 1.

П р и м е р 7. В устройство емкостью 3000 л с контролируемым охлаждением и паровым нагревом с двухвинтовой мешалкой добавляют 600 кг масляного циперметрина (чистота 92 мас, состав: (1a+1c)=42 мас. (1b+1d)=50 мас. 180 кг безводного изопропанола (содержание воды: max 0,2 мас.), 180 кг безводного триэтиламина (содержание воды: max 0,2 мас.). Смесь растворяют при перемешивании. По желанию, 1 кг кристаллического циперметрина (1а= 38 мас. 1b=58 мас.) может быть добавлено для затравки кристаллов при 25^оС. С целью осуществления асимметричного превращения раствор перемешивают при 3-7^оС в течение 18 ч и добавляют к кристаллической смеси 228 кг безводного изопропанола. Смесь снова перемешивают в течение 24 ч при 3-7^оС, добавляют 96 кг безводного изопропанола, перемешивают еще в течение 24 ч при 3-7^оС, и в заключение, добавляют 96 кг безводного изопропанола. Затем смесь перемешивают в течение 168 ч при 3-7^оС.

Далее реакционную смесь охлаждают до 0-1-5^оС и перемешивают в течение 96 г. Полученную кристаллическую суспензию отфильтровывают, разделив на четыре равные части с помощью напорного фильтра с применением азота. 120 кг кристаллической массы промывают с помощью безводного изопропанола, отфильтровывают, отмучивают с помощью 4 мас. раствора уксусной кислоты и изопропанола и отфильтровывают под давлением азота.

Полученные кристаллы высушивают в течение 12 ч при 40-45^оС и перемешивают в вакуумной сушилке с помощью лопастной мешалки. Получают 500 кг асимметрина. Его состав согласно хроматографическому анализу: (1a)-38,2 мас. (1b)= 58,3 мас. (1с)=0,6 мас. (1d)=0,8 мас.

Чистота 97,9 мас.

П р и м е р 8. Процесс проходит так, как описано в примере 1, но с использованием дисковой мешалки, а также после третьего разбавления проводят четвертое разбавление суспензии через 48 ч. Смесь перемешивают 48 ч при 0^оС и вещество разбавляют далее с помощью 40 мл (31,5 г) изопропанола. Затем смесь охлаждают и перемешивают при -5^оС в течение 48 ч и при -10^оС в течение 72 ч. В соответствии с описанием, приведенным в примере 1, получают 90 г снежно-белого кристаллического вещества.

Температура плавления 62,5^оС.

Состав изомеров: 1а: 39,0 мас. 1b: 59,5 мас. 1с: 0,6 мас. 1d: 0,2 мас.

П р и м е р 9. Процесс происходит так, как описано в примере 1, только вместо триэтиламина используют 0,1 г DBU. В результате I и II этапа процесса получают 94 г белого кристаллического вещества.

Температура плавления: 62,5-64^oC.

Cостав изомеров: 1a: X9,6 мас. 1b: 57,2 мас. 1с: 1,2 мас. 1d: 0,9 мас.

Чистота 98,8 мас.

П р и м е р 10. В цепь соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованные холодильником и мешалкой. Первые реактор охлаждают до 0^оС, второй до 8^оС и далее последовательно до 14, 15, 10, 0 и -10^оС. В реакторы добавляют 100 г изомеров 1RcisS и 1ScisR(1a) и 1RtransS и 1StransR(1b) в соотношении (1а): (1b)=40:60 и 95% кристаллического -циан-(m-феноксибензил)-эфира 22-диметил-3-(2:2дихлорвинил)-циклопропан-карбоксиловой кислоты (циперметрина). В первый и второй реакторы также добавляют 30 мл изопропанола и 30 мл триэтиламина и дополнительно в третий реактор 40, в четвертый 80, в пятый 120, в шестой 160 и в седьмой 20 мл изопропанола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании. В первый реактор добавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все цис- и трансизомеры в соотношении 41:59, средней чистоты 94% и 30 мл изопропанола. Смесь непрерывно перемешивают и через 12 ч в первый реактор загружают 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной смеси переходит в следующий реактор, и процесс добавления циперметрина и изопропанола в первый реактор повторяют снова. Через 12 ч смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина, и половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого первого реактора переходит во второй реактор. Затем 100 г циперметрина и 30 мл изопропилового спирта снова добавляют в первый реактор и после 12 ч перемешивания содержимое первого реактора разбавляют 30 мл триэтиламина, в третий реактор добавляют 40 мл изопропанола, и половина смеси переходит из третьего в четвертый реактор, из второго в третий, а из первого во второй реактор.

Повторив процесс подачи циперметрина и изопропанола после 12-часового перемешивания и прохождения веществ в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в 3, 4, 5, 6 и 7 реакторы добавляют по 40 мл изопропанола. Половина смеси из одного реактора переходит в следующий, а вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит через фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждые 12 ч. Отфильтрованное вещество содержащее 01 мас. формальдегида промывают изопропанолом, содержащим 0,5% уксусной кислоты, и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества.

Чистота 97 мас. составляет 38,5% для пары изомеров 1а и 58,5% для пары изомеров 1b.

Температура плавления 63^оС.

Выход относительно исходного вещества 85% П р и м е р 11. В цепь соединяют 7 реакторов емкостью 750 мл, оборудованные холодильником и мешалкой. Первый реактор охлаждают до 20^оС, второй до 25^оС, третий до 25^оС, четвертый до 20^оС, остальные реакторы охлаждают до температуры на 5^оС ниже температуры предыдущего реактора. В реакторы добавляют 100 г пары изомеров (1b), содержащей по крайней мере 95% кристаллического конечного вещества. В первый и второй реакторы помещают 30 мл триэтиламина и 30 мл изопропанола. Дополнительно в третий реактор добавляют 40, в четвертый 80, в пятый 120, в шестой 180 и в седьмой 200 мл изопропанола. Смесь термостатируют при сильном перемешивании и затем в первый реактор добавляют 100 г масляного циперметрина, содержащего все трансизомеры средней чистоты 94% или расплав циперметрина и 30 мл изопропанола. Через 12 ч после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина. Половина разбавленной смеси переходит в следующий реактор, и процесс добавления циперметрина и изопропанола повторяют. Через 12 ч смесь в первом реакторе разбавляют с помощью 30 мл триэтиламина. Половина смеси из второго реактора переходит в третий, а половина содержимого третьего реактора переходит в четвертый. Затем в первый реактор снова добавляют 100 г циперметрина и 30 мл изопропилового спирта. Через 12 ч после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в третий 40 мл изопропанола. Половина содержимого из третьего реактора переходит в четвертый реактор и из второго реактора в третий, затем из первого реактора во второй. После повторения процессов добавления циперметрина и изопропанола, через 12 ч после перемешивания в первый реактор добавляют 30 мл триэтиламина, а в 3, 4, 5, 6 и 7 реакторы 40 мл изопропанола. Половина содержимого реактора переходит в следующий реактор и вещество, полученное в конце реакторной цепи, проходит через фильтр. Полная последовательность операций повторяется каждые 12 ч. Отфильтрованное вещество, содержащее 0,05 мас. формальдегида промывают с помощью изопропанола, содержащего 0,5 фталевой кислоты и высушивают при комнатной температуре. Каждый раз получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества, содержащего 98% пары изомеров 1а.

Температура плавления 80^оС.

П р и м е р 12. Процесс происходит так, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют циперметрин, содержащий цис- трансизомеры в соотношении 1:1, а в качестве затравочного кристалла берут кристалл, содержащий изомеры 1а и 1b в соотношении 1:1 концентрацией по крайней мере 95% Получают 85 г снежно-белого кристаллического вещества.

Чистота 97 мас.

Соотношение изомеров: 1а:1b=48:49.

Температура плавления 65^оС.

П р и м е р 13. Процесс происходит так, как описано в примерах 10-13, за исключением того, что вещество, полученное в конце реакторной цепи, содержащее 0,2 мас. формальдегида, окисляют с помощью 0,2 мас. водного раствора хлористоводородной кислоты, экстрагируют при нагревании до 65^оС с использованием 500 мл гептана и промывают горячим способом с помощью 50 мл 1%-ного раствора хлористоводородной кислоты, 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Смесь кристаллизуют при постоянном охлаждении до -5^оС. Осажденное вещество отфильтровывают и высушивают. Каждый раз получают 87 г белого кристаллического продукта.

Чистота 98,5 мас.

Соотношение изомеров1a:1b=39,0:59,5.

Температура плавления 65,5^оС.

П р и м е р 14. Процесс происходит так, как описано в примере 10, за исключением того, что вещество, полученное в конце реакторной цепи, содержащее 0,3 мас. формальдегида, окисляют с помощью 0,2 мас. хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют дихлорэтаном, органический слой промывают с помощью 50 мл 1 мас. водного раствора хлористоводородной кислоты и дважды с помощью 100 мл воды выпаривают в двойном количестве метанола. Кристаллизация происходит при постепенном охлаждении до -5^оС. Каждый раз получают 86 г снежно-белого кристаллического вещества.

Чистота 98 мас.

Соотношение изомеров: 1a:1b=39:59.

Температура плавления 63^оС.

П р и м е р 15. Процесс происходит так, как описано в 10 примере, за исключением того, что вещество, полученное в конце реакторной цепи, нейтрализуют с помощью 2 мас. хлористоводородной кислоты, экстрагируют этилацетатом и промывают органический слой 5 раз с применением 50 мл 0,5 мас. вод