Способ получения третичных оксиалкилксантинов

Способ получения третичных оксиалкилксантинов

Реферат

 

Использование: в качестве сосудорасширяющих средств в медицине. Сущность изобретения: продукт: трет.оксиалкилксантины общей ф-лы где R¹ = C₁ - C₄-алкил, -(CH₂)_n-C(OH) (CH₃)-R⁴, при n = 2 - 5, r⁴ = C₁ - C₃-алкил; R₃ = H, C₁ - C₄-алкил, -(СН₂)_2-3; -(СН₂)_n -С(СН₃)(ОН)-R⁴; -СН₂С(О)СН₃; -(СН₂)_2-3-О-С₁-С₃-алкил; -СН₂-СН(ОН)-СН_з; -(СН₂)_1-2-О-(СН₂)₂-О-С₁ - С₃ - алкил, причем по меньшей мере один из R¹ и R³ = -(СН₂)_n - С(ОН)(СН_з)-R⁴; R² = С₁ - С₄ -алкил. Реагент: 3-алкилксантин общей ф-лы где А = Н или R¹, В = Н, бензил или R³. Реагент 2: алкилирующий агент. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания с последующим гидролизом и гидрированием. 3 табл.

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина, обладающих сосудорасширяющими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Известны производные ксантина, в частности, 3,7-диметил-1-(5-оксагексил)ксантин(пентоксифиллин), обладающие сосудорасширяющими свойствами [1] Недостатком этого известного производного ксантина является сравнительно невысокая сосудорасширяющая активность.

Цель изобретения способ получения новых производных ксантина, обладающих более высокой сосудорасширяющей активностью.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения третичных оксиалкилксантинов, общей формулы 1 где R₁ -C₁-C₄-алкил или группа -(СН₂)_n-C(CH₃)(OH)-R₄ и где n=2,3,4 или 5, а R₄-C₁-C₃-алкил.

R₃-водород, С₁-С₄-алкил, группу -(СН)_m-OH и где m=2, или 3, группа (СН_2)n-C(CH₃)(OH)-R₄ и где n и R₄ имеют указанные значения, группа СН₂С(O)CH₃, группа СН₂-СН(OH)CH₃, группа -(СН₂)_m-O-C₁-C₃-алкил и где m= 1,2 или 3, группа -(СН₂)_p-O-(CH₂)₂-O-C₁-C₃-алкил и где p=1 или 2, причем по крайней мере, один из остатков R₁ и R₃ группа -(СН₂)_m-C(CH₃)(OH)-R₄ и где n и R₄ имеют указанные значения, R₂-C₁-C₄-алкил.

Способ заключается в том, что 3-алкилксантин общей формулы II где R₂ имеет указанные значения, А является водородом или имеет те же значения, что и R₁, В является водородом, бензилом или имеет те же значения, что и R₃, причем по меньшей мере одна из групп А или В является водородом, или их соли, алкилируют соединением формулы III X-Q где Q является бензолом или имеет те же значения, что и R₃, за исключением водорода, а Х галоген, остаток эфирной группы сульфоновой или фосфорной кислот, в одну или две стадии в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта или гидрогенизацией соединения 1, где R₃ бензил, для получения соединения 1, где R₃ водород, или гидролизом cоединения 1, где R₃ вышеуказанный алкоксилметил или алкоксиалкоксиметил для получения соединения 1, где R₃ группа -(СН₂)_m-OH, или восстановления соединения 1, где R₃ вышеуказанный оксоалкил, для получения соединения 1, где R₃ группа -СН₂СН(ОН)СН₃.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологическую активность получаемых соединений.

П р и м е р 1. 7-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-1-пропилксантин.

Нагревают смесь 40 г (0,14 г моль) 7-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина, 18,5 г (0,15 моль) 1-бромпропана и 20,7 г (0,15 моль) карбоната калия в 300 мл диметилформамида при перемешивании и температуре 130^оС в течение 8 ч. После охлаждения и концентрации при пониженном давлении добавляют разбавленную водную натриевую щелочь и тщательно экстрагируют хлороформом. После промывки органической фазы водой до нейтральной реакции, сушки сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении получают маслянистый неочищенный продукт, который очищают путем фильтрования через кизельгуровую колонну с использованием смеси растворителей хлороформ/метанол (25:1) и перемешивания в диизопропиловом эфире.

Выход 36,5 г (80,9% от теоретического).

Т.пл. 59-60^оС.

Вычислено, C 59,61 H 8,13 N 17,38.

С₁₆Н₂₆N₄O₃.

Найдено, C 59,43 H 8,01 N 17,29.

Это же соединение можно получить путем алкилирования 3-метил-1-пропилксантина 1-хлор-5-окси-5-метилгексаном, так и при помощи реакции Гриньяра с 3-метил-7-(5-оксогексил)-1-пропилксантином и метилмагнийбромидом или -хлоридом в безводном тетрагидрофуране.

Исходный 7-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилксантин получают следующим образом: Растворяют при нагревании 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина в 500 мл 1 н. едкого натра (0,5 моль), фильтруют, отгоняют воду при пониженном давлении и сушат полученную натриевую соль в глубоком вакууме. После добавления 1,5 л диметилформамида и 75,3 г (0,5 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана при перемешивании нагревают при 110^оС в течение 6 ч, фильтруют в горячем состоянии, упаривают при пониженном давлении, выпавший осадок растворяют в 1 л горячего 1 н. едкого натра, горячий раствор фильтруют и после охлаждения до комнатной температуры добавляют по каплям при перемешивании 6 н. соляную кислоту до достижения pH=9.

Осадок отсасывают на нутче, промывают до нейтральной реакции и сушат в вакууме.

Выход 100,5 г (71,7% от теоретического).

Т. пл. 228-230^оС.

Вычислено, C 55,70 H 7,19 N 19,99.

C₁₃H₂₀N₄O₃.

Найдено, C 55,60 H 7,31 N 19,92.

П р и м е р 2. 7-(5-Окси-5-метилгексил)-1,3-диметилксантин.

Перемешивают 21,8 г (0,1 моль) 1,3-диметилксантина в виде калиевой соли (полученной аналогично способу, описанному выше, из 1,3-диметилксантина и эквивалентного количества водного раствора гидроксида калия) с 16,6 г (0,11 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана в 500 мл диметилформамида в течение 18 ч при 120^оС. Дают охладиться, концентрируют в вакууме, добавляют 4 н. едкий натр и экстрагируют продукт хлороформом. Экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси изопропанол/эфир/.

Выход 20,7 г (70,3% от теоретического).

Т.пл. 106-107^оС.

Вычислено, C 57,13 H 7,53 N 19,03.

C₁₄H₂₂N₄O₃.

Найдено, C 57,39 H 7,67 N 19,28.

Согласно одному из других вариантов это соединение может быть получено из 7-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина (см. выше) и иодметана аналогично способу, описанному в примере 1, из 1,3-диметил-7-(5-оксогексил) ксантина и метилмагнийхлорида или -бромида в безводном эфире (аналогично способу, описанному в примере 7), и из 1,3-диметил-7-(5-метил-4-гексенил) ксантина гидратацией в присутствии кислого катализатора (по способу, описанному в примере 10).

П р и м е р 3. 7-Этоксиметил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантин.

а) 7-этоксиметил-3-метилксантин.

а₁) С этоксиметилхлоридом.

Растворяют при нагревании 83 г (0,5 моль) 3-метилксанина в растворе 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия в 400 мл воды. После фильтрования концентрируют в вакууме, многократно добавляют и отгоняют метанол и сушат натриевую соль в глубоком вакууме. Высушенную соль суспендируют в 1,3 л диметилформамида, вводят при перемешивании в реакцию с 47,3 г (0,5 моль) этоксиметилхлорида и продолжают перемешивание при 110^оС в течение 18 ч. После этого фильтруют в горячем состоянии, упаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 мл 2 н. едкого натра и встряхивают с хлороформом для удаления образовавшегося в качестве побочного продукта 1,7-диалкилированного 3-метилксантина. Водный щелочной раствор доводят до pH=9 путем добавления при перемешивании 2 н. соляной кислоты, образовавшийся кристаллический осадок отсасывают на нутче, промывают сначала водой до полного отсутствия хлорид-иона, затем метанолом и сушат в вакууме.

Выход 77,6 г (67,2% от теоретического).

Т.пл. 263-264^оС.

С₉Н₁₂N₄O₃.

а₂) С этоксиметил-4-толуолсульфонатом (исходя из хлорида 4-толуолсульфокислоты и ацетата натрия).

Растворяют 104,9 г (0,55 моль) хлорида 4-толуолсульфокислоты в 100 мл диметилформамида и вносят при перемешивании и охлаждении льдом 45,1 г (0,55 моль) безводного ацетата натрия. После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение часа добавляют еще 78,1 г (0,75 моль) формальдегиддиэтилацеталя. Вновь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем вводят 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина. После этого реакционную смесь нагревают в течение двух часов при 90^оС без добавления щелочного агента конденсации, охлаждают, выпавший продукт отсасывают в холодном состоянии на нутче, промывают небольшим количеством холодного диметилформамида, промывают не содержащей хлорид-иона водой, дополнительно промывают метанолом и кристаллизуют из диметилформамида.

Выход 98,1 г (87,5% от теоретического).

Т.пл. 265^оС.

а₃) С этоксиметил-4-толуолсульфонатом (исходя из 4-толуолсульфокислоты и уксусного ангидрида).

При перемешивании и охлаждении растворяют 226 г (1,2 моль) моногидрата 4-тололсульфокислоты в 450 г (4,4 моль) уксусного ангидрида и по истечении 30 мин нагревают до 70^оС. Отгоняют образовавшуюся уксусную кислоту и непрореагировавший уксусный ангидрид при пониженном давлении, разбавляют 100 мл толуола и перемешивают полученный раствор в 450 мл диметилформамида при таком охлаждении, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 20^оС. После добавления по каплям 230 г (2,2 моль) формальдегидэтилацеталя и дополнительного перемешивания в течение часа при 20^оС добавляют 166,1 г (1 моль) 3-метилксантина. Нагревают, перемешивают реакционную смесь в течение часа при 100^оС, затем охлаждают, фильтруют на нутче выпавший в осадок продукт, промывают последовательно 250 мл диметилформамида, 250 мл воды и 250 мл метанола и кристаллизуют из диметилформамида.

Выход 201 г (89,7% от теоретического).

Т.пл. 264-265^оС.

b) 7-Этоксиметил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантин.

11,2 г (0,05 моль) 7-этоксиметил-3-метилксантина в 300 мл диметилформамида смешивают с 7,5 г (0,054 моль) карбоната калия и 8,2 г (0,054 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана и перемешивают при 110^оС в течение 5 ч. Отсасывают в горячем состоянии, концентрируют в вакууме, растворяют осадок в хлороформе, промывают сначала 1 н. натриевой щелочью, затем водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении и кристаллизуют остаток из диизопропилового эфира с добавлением этилацетата и петролейного эфира.

Выход 14,1 г (83,3% от теоретического).

Т.пл. 102-103^оС.

Вычислено, C 56,79 H 7,74 N 16,56.

C₁₆H₂₆N₄O₄.

Найдено, C 56,76 H 7,82 N 16,59.

Это соединение может быть получено, например, реакцией Гриньяра из 7-этоксиметил-3-метил-1-(оксогексил)-ксантина и метилмагнийхлорида в безводном эфире по способу, аналогичному описанному в примере 7.

Исходный 1-хлор-5-окси-5-метилгексан получают следующим образом: К 44,9 г (0,6 моль) метилмагнийхлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране и 200 мл безводного эфира добавляют по каплям при перемешивании и температуре 0-5^оС раствор 67,3 г (0,5 моль) 1-хлор-5-гексанона в 50 мл безводного эфира. Продолжают перемешивание сначала в течение часа при комнатной температуре и затем в течение часа при кипячении, после чего полученный третичный алканолат разлагают путем прибавления 50%-ного водного раствора хлорида аммония, эфирную фазу отделяют, а водную фазу встряхивают с эфиром. Промывают объединенные эфирные экстракты последовательно водным раствором бисульфита натрия и водным раствором бикарбоната натрия, а также небольшим количеством воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток подвергают фракционной дистилляции при пониженном давлении.

Выход 64,1 г (85,1% от теоретического).

Т.кип. 95-97^оС /20 мм рт.ст.

Показатель преломления n_D²⁵=1,4489.

С₇Н₁₅С₁₀.

П р и м е р 4. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилкcантин.

а) посредством каталитического гидрогенолиза из 7-бензил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метилксантина.

7-бензил-3-метилксантин.

К суспензии 83 г (0,5 моль) 3-метилксантина в 500 мл метанола добавляют 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия в 200 мл воды и перемешивают в течение часа при 70^оС, затем при указанной температуре добавляют по каплям 85,5 г (0,5 моль) бензилбромида и выдерживают реакционную смесь при 70-80^оС в течение 5 ч. Потом охлаждают, фильтруют на нутче в холодном состоянии, продукт промывают на нутче водой, растворяют в 1000 мл 1 н. гидроксида натрия, фильтруют и медленно при перемешивании доводят до pH 9,5. Кристаллизат отфильтровывают из еще теплого раствора, промывают не содержащей хлорид-иона водой и сушат в вакууме.

Выход 81,7 г (63,8% от теоретического).

Т.пл. 262-264^оС.

7-Бензил-1-(5-окси-5-метилгексил)-3- метилксантин.

С₁₃Н₁₂N₄O₂.

Смесь 20,5 г (0,08 моль) 7-бензил-3-метилксантина, 12,4 г (0,09 моль) карбоната калия и 13,6 г (0,09 моль) третичного спирта в 300 мл диметилформамида перемешивают в течение 8 часов при 110-120^оС, потом фильтруют в горячем состоянии и упаривают при пониженном давлении. Растворяют остаток в хлороформе, промывают сначала 1 н. едким натром, затем водой до нейтральной реакции, сушат, отгоняют растворитель в вакууме и кристаллизуют твердый остаток из этилацетата с добавлением петролейного эфира.

Выход 23,8 г (80,3% от теоретического).

Т.пл. 109-111^оС.

Вычислено, С 64,84 Н 7,07 N 15,12.

C₂₀H₂₆N₄O₃.

Найдено, С 65,00 H 7,21 N 15,24.

Это соединение может быть получено также путем взаимодействия 7-бензил-3-метилксантина сначала с 1-хлор-5-гексаноном при вышеописанных условиях реакции с образованием 7-бензил-3-метил-1-(5-оксогексил)ксантина (выход 90,4% от теоретического: т.пл. 82-84^оС), затем восстановительного метилирования метилмагнийхлоридом в безводном эфире аналогично способу, описанному в примере 7 (выход 60,2% от теоретического; т.пл.108-110^оС).

1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метилксан-тин.

14,8 г (0,04 моль) вышеуказанного 7-бензилксантина гидрируют в 200 мл ледяной уксусной кислоты над 1,5 г палладия (5%) на активированном угле при 60^оС и давлении 3,5 бар в течение 24 ч при встряхивании. После охлаждения продувают азотом, катализатор отфильтровывают, концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют твердый осадок из этилацетата.

Выход 9,6 г (85,6% от теоретического).

Т.пл. 192-193^оС.

Вычислено, C 55,70 H 7,19 N 19,99.

C₁₃H₂₀N₄O₃.

Найдено, С 55,63 Н 7,30 N 20,00.

в) посредством гидролитического деалкоксиметилирования из 7-этоксиметил-1-(5-окси-метилгексил)-3-метилксантина согласно примеру 5в.

Нагревают при 70^оС 13,5 г (0,04 моль) соединения примера 5в в смеси 300 мл 1 н. соляной кислоты и 30 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2,5 ч при перемешивании, после охлаждения нейтрализуют 4 н. едким натром и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат, упаривают и помещают в вакуум для досушивания и остаток после фильтрования через кизельгуровую колонну с помощью смеси хлороформ/метанол (10:1) кристаллизуют из этилацетата.

Выход 7,7 г (68,7 от теоретического).

Т.пл. 191-192^оС.

Подобно гидролитическим отщеплениям пропоксиметильного остатка получают из 1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метил-7-пропоксиметилксантина соединение с 75% -ным выходом.

П р и м е р 5. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантин.

а) 3-Метил-7-(2-окcопропил)кcантин.

166 г (1 моль) 3-метилксантина и 110 г (1,3 моль) бикарбоната натрия суспендируют в 500 мл диметилформамида, нагревают до 100^оС при перемешивании и по каплям в течение двух часов вводят во взаимодействие с 11 г (1,2 моль) хлорацетона. По окончании реакции перемешивают еще в течение двух часов при 100^оС, затем охлаждают, фильтруют на нутче образовавшийся осадок и промывают 5 раз диметилформамидом порциями по 50 мл. После растворения при нагревании до 60^оС продукта в 1 н. едком натре доводят до pH=9 путем прибавления разбавленной соляной кислоты, отсасывают в горячем состоянии, промывают не содержащей хлорид-ионов водой, затем метанолом и сушат в сушильном шкафу при 80^оС.

Выход 190г (85,5% от теории).

Т.пл. 300^оС.

С₉Н₁₀N₄O₃.

Если в качестве щелочного агента конденсации применяют натриевую или калиевую соль 3-метилксантина, получают значительно меньший выход (не более 70%).

В) 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантин.

22,2 г (0,1 моль) ксантина из стадии а) обрабатывают 16,6 г (0,11 моль) 1-хлор-5-окси-5-метилгексана (см. выше) и 15,2 г (0,11 моль) карбоната калия в 500 мл диметилформамида в условиях, описанных для примера 2. Продукт реакции, очищенный методом колоночной хроматографии, кристаллизуют затем из диизопропилового эфира с добавлением этилацетата (при кипячении).

Выход 26,7 г (79,4% от теоретического).

Т.пл. 78-80^оС.

Вычислено, С 57,13 Н 7,19 N 16,66.

C₁₆H₂₄N₄O₄.

Найдено, C 56,85 H 7,28 N 16,41.

П р и м е р 6. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-7-(2-оксипропил)-3-метилксантин.

К суспензии 16,8 г (0,05 моль) 1-(5-окси-5-метилгексил)-3-метил-7-(2-оксопропил)ксантина в 200 мл метанола добавляют при перемешивания при комнатной температуре 0,95 г (0,025 моль) бораната натрия. После перемешивания в течение часа образуется прозрачный раствор. Разлагают избыток гидрида путем добавления 1 мл ледяной уксусной кислоты, упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе, промывают последовательно разбавленным раствором гидроксида натрия и водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Полученный продукт кристаллизуют из этилацетата.

Выход 15,3 г (90,4% от теоретического).

Т.пл. 119-120^оС.

Вычислено, С 56,79 H 7,74 N 16,56.

С₁₆Н₂₆N₄O₄.

Найдено, С 56,52 H 7,86 N 16,47.

Указанное соединение можно получить также из 3-метилксантина двухстадийной реакцией, при которой сначала реакцией с 1-хлор-2-пропанолом вводят в положение 7 2-оксипропильную группу (т.пл. 278-280^оС; выход 69,6% от теоретического) и затем алкилируют 1-хлор-5-метилгесаном (см. выше) в положение 1 (выход 67,5% от теоретического).

П р и м е р 7. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3-метил-7-пропилксантин.

В суспензию 61,3 г (0,2 моль) 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропилксантина в 2 л безводного эфира вводят по каплям при энергичном перемешивании при комнатной температуре 22,4 г (0,3 моль) метилмагнийхлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране, при этом температура реакционной смеси повышается до 30^оС. Затем перемешивают при кипячении в течение двух часов, подвергают образовавшийся алканолат разложению насыщенным водным раствором хлорида аммония, органическую фазу отделяют и промывают дважды водой, порциями по 500 мл каждая. Объединенные водные фазы еще раз основательно экстрацируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывают эфиром сушат, сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, при этом получают 59,0 г неочищенного продукта (выход 91,5% от теоретического), который кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход 49,8 г (77,2% от теоретического).

Т.пл. 81-82^оС.

Вычислено, C 59,61 Н 8,13 N 17,38.

С₁₆Н₂₆N₄O₃.

Найдено, С 59,72 H 8,09 N 17,44.

Реакция протекает лучше, если реактив Гриньяра разбавляют 200 мл безводного эфира и вводят по каплям, при перемешивании и температуре 10-15^оС, к растворенному в 300 мл безводную дихлорметана 3-метил-1-(5-оксогексил)-7-пропилксантину, затем продолжают перемешивание еще один час при комнатной температуре, причем кетон полностью вступает в реакцию. Добавляют водный раствор хлорида аммония, отгоняют органический растворитель при пониженном давлении и экстрагируют третичный спирт хлороформом. Выход чистого продукта 92,1% (от теоретического).

Это соединение можно получить алкилированием соединения примера 6 1-бром-или 1-хлорпропаном аналогично описанному в примере 3, взаимодействием 3-метил-7-пропилксантина с третичным спиртом согласно примеру 1а по методу, аналогичному описанному в примере 2, или путем гидратации в присутствии кислотного катализатора 3-метил-1-(5-метил-4-гексил)-7-пропилксантина аналогично способу, описанному в нижеприведенном примере 10.

П р и м е р 8. 1-(5-Окси-метилгептил)-3,7-диметилксантин.

К 20,0 г (0,15 моль) этилмагнийбромида в виде 40%-ного раствора в эфире добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре 27,8 г (0,1 моль) 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантина в 1 л безводного эфира, при этом образуется объемистый осадок. Смесь нагревают и дополнительно перемешивают в течении часа при слабом кипячении. Затем поступают так, как описано в вышеприведенном примере 9, и получают 25 г маслянистого неочищенного продукта (выход 81,1% от теоретического), который постепенно кристаллизуется, и его очищают путем повторного растворения в диизопропиловом эфире с добавлением небольшого количества этилацетата при температуре кипения.

Выход 22,9 г (74,3% от теоретического).

Т.пл. 83-84^оС.

Вычислено, C 58,42 H 7,84 N 18,17.

C₁₅H₂₄N₄O₃.

Найдено, С 58,33 Н 8,02 N 18,21.

П р и м е р 9. 1-(4-Окси-4-метилфенил)-3-метил-7-пропилксантин.

а) 1-Хлор-4-окси-4-метилпентан.

44,9 г (0,6 моль) метилмагнихлорида в виде 20%-ного раствора в тетрагидрофуране вводят во взаимодействие с 60,3 г (0,5 моль) 1-хлор-4-пентанона и обрабатывают согласно примера 1а.

Выход 42,7 г (62,5% от теоретического).

Т.кип. 77-78^оС / 17 мм рт.ст.

С₆Н₁₃С₁₀.

в) 1-(4-Окси-4-метилпентил)-3-метил-7-пропилксантин.

К суспензии 20,8 г (0,1 моль) 3-метил-7-пропилксантина в 250 мл метанола добавляют раствор 5,6 г (0,1 моль) едкого калия в 100 мл метанола. При нагревании образуется прозрачный раствор, который упаривают досуха при пониженном давлении. Оставшуюся калиевую соль ксантинового соединения после основательной сушки в глубоком вакууме вводят во взаимодействие с 15,0 г (0,11 моль) третичного спирта из стадии а) в 500 мл диметилформамида и перемешивают в течение 18 часов при 80^оС. Обработку смеси проводят аналогично описанному в примере 5, при этом получают 25,1 г неочищенного продукта (выход 81,4% от теоретического), который кристаллизуют из диизопропилового эфира с добавлением незначительного количества этилацетата при температуре кипения.

Выход 19,2 г (62,3% от теоретического).

Т.пл. 96-98^оС.

Вычислено, C 58,42 H 7,84 N 18,17.

C₁₅H₂₄N₄O₃.

Найдено, C 58,49 H 7,82 N 18,19.

Другие способы получения этого соединения заключаются в алкилировании 3-метил-1-(4-оксопентил)-7-пропилксантина метиллитий- или метилмагнийгалогенидом по способу, аналогичному описанному в примере 9, алкилировании 1-(4-окси-4-метил-пентил)-3-метилксантина 1-бром- или 1-хлорпропаном в положении 7 аналогично способу, описанному в примере 1, и добавлении воды в присутствии кислотного катализатора к олефиновой двойной связи 3-метил-1-(4-метил-3-пентинил)-7-пропилк- сантина согласно нижеприведенному примеру 10.

П р и м е р 10. 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3,7-диметилксантин а) 3,7-Диметил-1-(5-метил-4-гексенил)ксантин.

9,0 г (0,05 моль) 3,7-диметилксантина, 8,0 г (0,06 моль) 1-хлор-5-метил-4-гексана и 8,3 г (0,06 моль) карбоната калия перемешивают в 200 мл диметилформамида в течение 22 ч при 110^оС.

После удаления растворителя в вакууме добавляют 100 мл 1 н.гидроксида натрия и основательно экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт еще раз встряхивают с разбавленным гидроксидом натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат, упаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход 10,1 г (73,1% от теоретического).

Т.пл. 73-75^оС.

Вычислено, C 60,85 H 7,30 N 20,27.

C₁₄H₂₀N₄O₂.

Найдено, C 60,60 H 7,24 N 20,32.

в) 1-(5-Окси-5-метилгексил)-3,7-диметилксантин.

Раствор 9,5 г (0,034 моль) ксантина из стадии а) в 50 мл диоксана и 50 мл 50% -ной серной кислоты перемешивают в течение 24 часов при температуре 10^оС. Затем реакционную смесь при охлаждении льдом доводят до щелочной реакции путем добавления 2 н. едкого натра и тщательно экстрагируют продукт дихлорметаном. Экстракт промывают последовательно 1 н. едким натром и водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают кристаллизацией из смеси диизопропилового эфира и изопропанола.

Выход 7,8 г (77,9% от теоретического).

Т.пл. 120-121^оС.

Вычислено, C 57,13 H 7,53 N 19,03.

C₁₄H₂₂N₄O₃.

Найдено, C 57,21 H 7,74 N 18,78.

Согласно другому варианту это соединение можно получить из 3,7-диметилксантина и 1-хлор-5-окси-5-метилгексана способом, аналогично описанному в примерах 2 или 4, из 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантина и метилмагнийхлорида или -бромида по способу, аналогичному описанному в примере 7, и из соединения примера 4 и метилирующего агента аналогично способу, описанному в примере 1.

Аналогично вышеописанным примерам получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл.1.

Испытание соединений согласно настоящему изобретению на их способность улучшать снабжение тканей выполнялось посредством измерения pO₂ в ишемической скелетной мышце по описанному способу. Причем в качестве препарата для сравнения в исследованиях использовано лекарственное средство пентоксифиллин.

В качестве подопытных животных брались самцы гончих Веаgle, получавшие натрийпентобарбитал (35 мг/кг интраперитониально), у которых на правой задней конечности бедренная артерия и определенный участок мышцы голени свободно препарированы, а на левой задней конечности освобождены и канюлированы бедренная вена для введения препарата, и бедренная артерия для измерения кровяного давления.

Животные расслаблены путем введения алькурониумхлорида (0,1 мг/кг внутренно и затем каждые 30 минут 0,05 мг/кг внутрибрюшинно) и переведены на искусственное дыхание, чтобы, с одной стороны, устранить возможность спонтанного сокращения мышцы с отрицательным действием на результат измерения pO₂ и, с другой стороны, обеспечить равномерное поступление кислорода для дыхания.

Более широкий катетер, вставленный в бедренную вену правой задней конечности, служит для контроля концентрации лактата в венозном течении. На освобожденную область мышцы был наложен многопроводный электрод (фирма Eschweiler, Киль, ФРГ) для непрерывной регистрации pO₂. Как только кривая pO₂ стабилизировалась, бедренную артерию пережимали с помощью зажима, после чего pO₂ в мышце, питаемый из этого сосуда, быстро снижалось, затем, вследствие спонтанного открытия коллатеральных сосудов, снова незначительно повышалось и окончательно колебалось на очень низком по сравнению с здоровой мышцей уровне. К этому времени испытуемое вещество в виде водного раствора вводили либо внутривенно (в. в. ) (0,6 мг/кг/мин) либо в дозе 25 мг/кг интрадуоденально (и.д.) и регистрировали повышение pO₂ в ишемической мышце. Каждый раз перед пережатием артерии и после пережатия, а также после введения испытуемого вещества отбирали венозную кровь для определения циркулирующего лактата и контроля связанного с этим состоянием животного. Кроме того, в начале и в конце каждого опыта проверяли концентрацию газов (pO₂ и pCO₂) и значение pH артериальной крови ишемической конечности.

В качестве измерительного параметра для оценки эффективности препарата служило в отдельных опытах максимальное (в процентах) увеличение pO₂ после введения испытуемого вещества при пережатии сосуда (n=2-11). По этой измеряемой величине рассчитывают для каждого соединения показатель (безразмерный) эффективности W путем умножения частоты (в процентах) положительных опытов и полученных из положительных отдельных значений среднего (в процентах) повышения pO₂, который учитывает как индивидуальные различия между топологией мышечного кровоснабжения, так и ответную реакцию либо отсутствие ответной реакции по отношению к испытуемым соединениям (табл.2).

2. Влияние на региональное кровоснабжение мозга.

Влияние соединений согласно настоящему изобретению, на региональное кровоснабжение мозга было исследовано методом теплопроводности на кошках обоего пола под натрийпентобарбитал-наркозом (35 мг/кг интраперитонально), причем в качестве эталона для сравнения лекарственных средств был тоже применен пентоксифиллин. Согласно этому методу определяют при помощи теплопроводного зонда, установленного на поверхности мозга в области лобной краевой извилины, теплопередачу от одной горячей точки к другой соседней точке, величина которой прямо пропорциональна кровоснабжению мозга. Повышение (в процентах) коэффициента теплопереноса после введения препарата служит мерой улучшения кровообращения.

Соединения вводили внутривенно в виде водного раствора. Доза составляла 3 мг испытуемого вещества на 1 кг веса тела. Для каждого испытуемого препарата проводили от 3 до 5 отдельных испытаний и по полученным результатам измерения вычисляли среднее (в процентах) повышение кровоснабжения мозга (табл. 3).

3. Острая токсичность.

Определение области LD₅₀ проводили согласно стандартным методам определения смертности, наступавшей в течение 7 суток у мышей NMR 1 (Институт морских медицинских исследований) после однократного внутривенного (в.в.) или интраперитонеального (и.п.) введения.

Результаты этих испытаний, ясно доказывающие преимущество соединений формулы 1 согласно настоящему изобретению по сравнению со стандартным препаратом пентоксифиллином, приведены в нижеследующих табл.2 и 3.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ ОКСИАЛКИЛКСАНТИНОВ общей формулы I где R₁ - C₁ - C₄-алкил или группа -(СН₂)_n - C(CH₃)(OH)-R₄, где n = 2, 3, 4 или 5, R₄ - C₁ - C₃-алкил; R₂ - C₁ - C₄-алкил; R₃ - водород, С₁ - С₄-алкил, группа -(CH₂)_m-OH, где m = 2 или 3, группа -(CH₂)_n - C(CH₃)(OH)-R₄, где n и R⁴ имеют указанные значения, группа -СН₂С(О)СН₃, группа -СН₂-СН(ОН)СН₃, группа -(CH₂)_m-O-C₁-C₃-алкил, где m = 1, 2 или 3, группа -(CH₂)_p-O-(CH₂)₂-O-C₁-C₃-алкил, где p = 1 или 2, причем по меньшей мере один из остатков R₁ и R₃ - группа -(CH₂)_n-C(CH₃)(OH)-R₄, где n и R₄ имеют указанные значения; отличающийся тем, что 3-алкилксантин общей формулы II где R₂ имеет указанные значения; A - водород или имеет те же значения, что и R₁; B - водород, бензил или имеет те же значения, что и R₃, причем по меньшей мере одна из групп A или B является водородом, или их соли, алкилируют соединением общей формулы III X - Q, где Q - бензил или имеет те же значения, что и R₃, за исключением водорода; X - галоген, остаток эфирной группы сульфоновой или фосфорной кислот, в одну или две стадии в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта или гидрогенизацией соединения I, где R₃ - бензил, для получения соединения I, где R₃ - водород, или гидролизом соединения I, где R₃ - указанный алкоксиметил- или алкоксиалкоксиметил, для получения соединения I, где R₃ - водород, или восстановления соединения I, где R₃ - указанный оксоалкил, для получения соединения I, где R₃ - группа -CH₂CH(OH)CH₃, при температуре от 0^oС до температуры кипения используемого растворителя.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3