Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii

Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii

Реферат

 

Использование: в качестве препарата, обладающего фармакологическим действием. Сущность изобретения: производные бензимидазола ф-лы I, указанной в тексте описания, где радикалы имеют соответствующее значение, стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина II.

3 с. п. ф-лы. 3 ил.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим сильным фармакологическим действием, а также к промежуточным соединениям для их получения. В частности изобретение относится к соединениям, обладающим сильной гипотенсивной активностью и являющимся сильными антагонистами к ангиотензину II, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, протекающих с расстройствами кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегалия, сердечная недостаточность, инфаркты и т.п.) шоки, кровоизлияние в мозг, нефриты и т.п.

Ренинангиотензинная система осуществляет гомеостатическую функцию в организме, регулируя системное кровяное давление, содержание жидкости в организме, ионный баланс и другие важные состояния организма, связанные с секрецией альдестерона. Исследования по разработке ингибиторов ферментов, стимулирующих образование ангиотензина II, (АСЕ-ингибиторов), т.е. ферментов, катализующих продуцирование ангиотензина II, обладающего сильным сосудосуживающим действием, ясно выявили соотношение между ренинангиотензинной системой и гипертензией. Поскольку ангиотензин II посредством его рецептов на клеточных мембранах способствует сужению кровеносных сосудов, повышая тем самым кровяное давление, то для лечения гипертензии, вызванной ангиотензином, следует использовать соединения, являющиеся антагонистами к ангиотензину II, например, ингибиторы АСЕ Известно, что различные аналоги ангиотензина II, такие как саралазин, [Sar⁷, Ile⁸] AII, и т.п. обладают сильной антагонистической активностью к ангиотензину II. Известно также, что при парентеральном введении пептидных антагонистов, их действие является непродолжительным, а при пероральном введении, они и вовсе являются неэффективными (M.A.Ondetti and D.W.Cuchman, Annual Reports in Medicinal chemistry, , 82-91 (1978).

Поэтому, во избежание указанных недостатков, было бы желательно использовать непептидные антагонисты к ангиотензину II. В наиболее ранних работах, посвященных исследованиям в данной области, были описаны производные имидазола, обладающие антагонистической активностью к ангиотензину II. Позднее были раскрыты улучшенные производные имидазола. Кроме того, в качестве антагонистов ангиотензина II описываются производные пирола, пиразола и триазола.

Известны производные бензимидазола, обладающие антагонистическим действием по отношению к рецептору ангиотензина II, которые обнаруживают активность при внутривенном введении крысам с почечной гипертензией. Примерами указанных производных бензимидазола являются соединения формулы (A) (A) где заместителями, например, в 5- и/или 6-положениях являются гидроксиметил, метокси, формил, хлоро или карбокси. В основном, большинство из указанных соединений являются неактивными при пероральном введении и только 6-гидроксиметил и 6-хлорсоединения являются эффективными при пероральном введении (100 мг/кг или менее). Однако эта активность является недостаточной для клинического использования указанных соединений.

Изобретение относится к производным бензимидазола, обладающим сильным гипотенсивным действием и высокой ингибирующей ангиотензин II активностью, что дает возможность использовать указанные соединения в качестве лекарственных средств.

Авторы изобретения считают, что для осуществления регулирования ренинангиотензинной системы и лечения связанных с ней заболеваний с расстройствами кровообращения, такими как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегания, сердечная недостаточность, инфаркты и т.п.), шоки, инсульт и т.п. необходимо использовать соединения, обладающие высокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензина II и являющиеся сильными и длительно действующими ингибиторами ангиотензина II при пероральном введении. Указанное утверждение было основано на интенсивных исследованиях, проведенных авторами изобретения. В результате этих исследований были успешно синтезированы новые 2-замещенные производные бензимидазола (I), обладающие высокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензина II, а также оказывающие сильное и продолжительное гипотенсивное действие при пероральном введении.

Изобретение относится к производным бензимидазола формулы I: (I) где кольцо А является бензольным кольцом, которое в дополнение к R-группе может необязательно содержать замещение; R¹ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R² является группой, способной к образованию аниона, или группой, конвертируемой в него; Х является прямой связью или промежуточной группой между фениленовой или фенильной группами длиной 2 атома или менее; R¹ является карбоксилом, его сложным эфиром, его амидом, или группой, способной образовывать анион или превращаться в анион; Y является -О-, -S(O)_m или -N(R⁴)-, где m целое число, равное 1 или 2, а R⁴ водород или необязательно замещенная алкильная группа; и n целое число, равное 1 или 2, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Описанные соединения являются неожиданно сильными антагонистами к ангиотензину и поэтому могут с успехом использоваться для лечения заболеваний, связанных с нарушением системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистые болезни, шоки, нефриты и т.п.

Другим предметом изобретения являются фармацевтичесчкие композиции, содержащие эффективное количество производного бензимидазола, имеющего формулу I, и фармацевтически приемлемый носитель, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нарушением системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистые заболевания, шоки, почечная недостаточность, нефриты и т.п. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и композиций. Кроме того, изобретение относится к способу лечения указанных заболеваний системы кровообращения путем введения в организм эффективного количества производных бензимидазола формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую указанное производное.

На фиг.1 изображена диаграмма рассеяния рентгеновских лучей, полученная в экспериментальном примере 1; на фиг.2 ИК-диаграмма, полученная в экспериментальном примере 1; на фиг.3 диаграмма, полученная в экспериментальном примере 1 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии.

Изобретение относится к производным бензимидазола (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высокой активностью, ингибирующей ангиотензии II, и могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с расстройствами системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудиствые заболевания, шоки, нефриты и т.п. а также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество производного формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и предназначенным для лечения указанных заболеваний, и к способам получения указанных соединений и композиций. Кроме того, изобретение относится к методу лечения указанных расстройств системы кровообращения, который заключается во введении живому организму эффективного количества производного бензимидазола (I) или его фармацевтической композиции.

Важной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы I": (I'') где А является бензольным кольцом, который в дополнение к группе R может необязательно содержать замещение; R¹ является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком; R² является группой, способной образовывать анион, или группой, способной превращаться в анион; Х является простой связью или промежуточной группой, длиной в два или менее атомов, находящейся между фениленовой и фенильной группами; R' является карбоксилом, его сложным эфиром или амидом; Y является -О-. -S(O)_m или -N(R⁴)-, где m целое число, равное 0, 1 или 2, а R⁴ водород или необязательно замещенная алкильная группа; и n является целым числом, равным 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Что касается указанной формулы (I), то углеводородные остатки, представленные R¹, могут быть, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом и аралкилом. Из них предпочтительными являются алкил, алкенил и циклоалкил.

При этом алкилы, представленные R¹, являются низшими алкильными группами, имеющими от 1 до около 8 атомов углерода, и могут быть как с прямой так и с разветвленной цепью, например, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил, октил и т. п. Алкенилы, представленные R¹, являются низшими алкенильными группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например такими, как винил, пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, октенил и т.п. Алкинилы, представленные R¹, являются низшими алкиниловыми группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например такими, как этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 2-октинил и т.п. Циклоалкилы, представленные R¹, являются низшими циклоалкильными группами, имеющими от 3 до около 6 атомов углерода, например такими, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п. Указанные алкилы, алкенилы, алкинилы и циклоалкилы могут быть замещенными гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, метиламино и т.п.), галогеном, низшей (С_1-4) алкокси-группой или т.п.

Аралкилами, представленными R¹, могут быть, например, фенил-низший (С_1-4) алкил, такой, как бензил, фенетил и т.п. при этом указанные аралкилы могут быть замещенными, например, галогеном (F, Cl, Br и т.д.), нитро, низшей (С_1-4) алкокси (метокси, этокси и т.п.)-группой, низшей (С_1-4) алкильной (метильной, этильной и т.п.)-группой или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца.

Арильные группы, представленные R¹, например могут быть фенилом и замещенными, например, галогеном (F, Cl, Br и т.п.), нитро, низшие (C_1-4) алкокси-группой (такой, как метокси, этокси и т.п.), низшей С_1-4алкильной группой (такой, как метил, этил и т.п.) или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца. Из упомянутых групп, представленных R¹, предпочтительными являются необязательно замещенные алкильные или алкенильные группы, например, низшие (С_1-5) алкильные и низшие (С_2-5) алкенильные группы, необязательно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С_1-4) алкокси-группой).

Примерами групп, способных образовывать анион или превращаться в анион, которые представлены радикалом R², являются карбоксил, тетразолил, трифторметансульфонамид (-NHSO₂CF₃), фосфорная кислота, сульфоновая кислота, циано, низший (С_1-4) алкоксикаробонил и т.п. Указанные группы могут быть замещенными, например, необязательно замещенной низшей алкильной группой (такой, как низший (С_1-4) алкоксиметил, необязательно замещенный арилметил и т.п.) или ацильной группой (такой, как низший (С_2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.п.). Указанные группы могут быть группами, способными образовывать анионы или превращаться в них при определенных химических или биологических и/или физиологических условиях (например, при in vivo-реакции, такой как окислительно-восстановительная реакция или гидролиз, катализуемый ферментами).

Соединения, в которых R² является группой, способной образовывать анион или превращаться в него при химических реакциях (таких, как окисление, восстановление или гидролиз) (например, необязательно защищенной тетразолильной группой, например, группой формулы где R является метилом, трифенилметилом, 2-тетрагидропиранилом, трет-бутилом, метоксиметилом, этоксиметилом, или необязательно замещенным бензилом, таким, как п-метоксибензил и п-нитробензил, циано и т.п.) могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений. Из упомянутых групп, представленных R², предпочтительными являются тетразолильные группы, необязательно защищенные низшим алкилом или ацилом, карбоксильные группы, необязательно защищенные необязательно замещенным алкилом, и амид трифторметансульфоновой кислоты. Примерами карбоксила, его сложных эфиров или его амидов, представленных R¹, является группы, имеющие формулу: -СО-D', где D' является гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, N-низшей С_1-4 алкиламино, N,N-ди-низшей (С_1-4) алкиламино и т.п. или необязательно замещенной алкокси-группой [например, низшей (С_1-6) алкокси-группой, необязательно замещенной гидроксилом; необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т. п.), галогеном, низшей (С_1-6) алкоксигруппой, низшей (С_1-6) алкилтио или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илом, и т.п.) на алкильной части; и группой, имеющей формулу: -OCH (R⁷) OCOR⁸, где R⁷ является водородом, прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом и т. п. ); или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), а R⁸ является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, т-бутилом, н-гептилом, изопентилом, неопентилом и т.п.), прямым или разветвленным низшим алкенилом, имеющим от 2 до около 8 атомов углерода (например, винилом, пропенилом, 2-бутенилом, 3-бутенилом, изобутенилом, октенилом и т.п.), циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т. п. ), низшим (С_1-3) алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилом и т.п.), необязательно замещенным арилом (например, фенилом, п-толуолом, нафтилом и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкокси-группой с 1-6 атомами углерода (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкенилокси-группой, имеющей от 2 до около 8 атомов углерода (например, аллилокси, изобутенилокси и т. п.), циклоалкилокси с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.), низшей (С_1-3) алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п.), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси, и т.п.), низшей (С_2-3) алкенилокси (например, винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.п.), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилокси и т.п.), необязательно замещенной арилокси-группой (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.п.)] Примерами групп, способных образовывать анион, или групп, способных превращаться в анион, представленных R¹, являются, например, тетразолильные группы, необязательно защищенные необязательно замещенным низшим алкилом, таким, как низший (С_1-4) алкил и низший (С_1-4) алкокси-низший (С_1-4) алкил, или ацилом, таким, как низший (С_2-5) алканоил; и необязательно замещенный бензоил, трифторметансульфонамид, фосфорная кислота, сульфоновая кислота и т.п. Примерами заместителей для R¹ являются -СООН и их соли, -СООМе, COOEt, -COOtBu, -COOPr, пивалоилоксиметоксикарбонил, 1-циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбо- нил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилоксикарбонил, ацетотоксиме- тилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 1-(ацетилокси) этоксикарбонил, 1-изобутирилокси) этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, цикло- пентилкарбонилоксиметоксикарбонил и т.п. Указанные группы могут также включать группы, способные образовывать анионы (например, -СОО, ее производные и т.п.) или группы, способные превращаться в анионы при определенных химических или биологических и/или физиологических условиях (например, при )-реакциях, таких как окислительно-восстановительная реакция или гидролиз, катализуемый -ферментами).

Бензольное кольцо А необязательно может содержать помимо R-группы также заместители, среди которых являются галоген (например, F, Cl, Br и т.п.); нитро; циано; необязательно замещенную аминогруппу [например, амино, N-низшую (С_1-4 ) алкиламино такую, как метиламино и этиламино, N, N-ди-низшую (C_1-4) алкиламино, такую, как диметиламино и диэтиламино; N-ариламино, такую как фениламино и нафтиламино, N-аралкиламино такую, как бензиламино и нафтилметиламино, алициклическую аминогруппу, такую как морфолино, пиперидино, пиперазино и N-фенил-пиперазино] группы формулы:-W-R¹³, где W является хи- мической связью, -О-, -S-, или --, а R¹³ является водородом или необязательно низшей алкильной группой (например, низшим (С_1-4) алкилом, необязательно замещенным гидроксилом; необязательно замещенной амино (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.п.), галогеном или низшим С_1-4алкокси, и т.п.); группы формулы: -(CH₂)_p-CO-D, где D является водородом, гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, N-низшей С_1-4 алкиламино, N,N-динизшей С_1-4 алкиламино и т.п.), или необязательно замещенным алкокси (например, низшей (С_1-4) алкокси-группой, необязательно замещенной гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.п.), галогеном, низшей (С_1-6) алкокси-группой, низшим (С_1-6) алкилтио или необязательно замещенным диоколинилом (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил и т. п.) на алкильной части; и группы формулы: -OCH(R⁹)OCOR¹⁰, где R⁹ является водородом, прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, и т.п.), или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), а R¹⁰ является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом и т.п.), прямым или разветвленным низшим алкенилом, имеющим от 2 до около 8 атомов углерода (например, винилом, пропенилом, 2-бутенилом, 3-бутенилом, изобутенилом, октенилом и т.п.), циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т. п. ), низшим (С_1-3) алкилом (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, бензилом, н-хлорбензилом, фенетилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом и т.п.), низшим (С_2-3) алкенилом (например, винилом, пропенилом, аллилом, изопропенилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или цикло-алкилом с 5-7 атомами углерода (например циннамилом и т.п.), необязательно замещенным арилом (например, фенилом, п-толуилом, нафтилом и т.п.), прямой или разветвленной алкокси-группой с 1-6 атомами углерода (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкенилокси-группой, имеющей от 2 до около 8 атомов углерода (например, аллилокси, изобутенилокси и т.п.), циклоалкилокси с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.), низшей (С_1-3) алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т. п.), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.п.), низшей (С_2-3) алкенилокси (например, винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т. п. ), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилокси и т.п.), необязательно замещенной арилокси-группой (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.п.), и р является 0 или 1; тетразолил, необязательно защищенный, например, необязательно замещенным низшим алкилом (например, низшим (С_1-4) алкоксиметилом, необязательно замещенным арилметилом и т.п.), или ацилом (например, низшим (С_2-5) алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т.п.); амид трифторметансульфоновой кислоты, фосфорная кислота; сульфоновая кислота и т.п.

Один или два из указанных заместителей могут быть защищенными в различных положениях бензольного кольца. Если на кольце А присутствуют два заместителя в 4- и 5- или в 5- и 6-положениях, то вместе они могут образовывать кольцо (например, бензол и т.п.). Указанные кольца могут быть замещенными группами, аналогичными заместителям для кольца А.

Х означает, что смежные фениленовая и фенильная группы связаны между собой либо непосредственно, либо посредством промежуточной группы с цепью, состоящей из 2 атомов или менее. Промежуточной группой может быть любая двухвалентная цепь, в которой число атомов, составляющих прямую цепь, равно 1 или 2; причем эта группа может иметь и боковую цепь. Примерами указанных промежуточных групп являются низший (С_1-4) алкилен, -- -O-, -S-, --, - -, -O--, -S--, - - и т.п.

Предпочтительно, если Х является химической связью между фениленовой и фенильной группами.

Y означает, что R¹ связан со 2-положением бензимидазола посредством гетероатома. Примерами Y являются -О-, -SO_m-, где m 0, 1 или 2; -N(R⁴) где R⁴ является водородом или необязательно замещенной низшей (С_1-4) алкильной группой, и т.п. предпочтительно -О-, -S-, и -NH, а более предпочтительно -О- и -S-, а особенно предпочтительно, -О-, R¹ и R⁴, взятые вместе со связанным с ним атомом N, образуют гетероциклическое кольцо (например, пиперидино, морфолино и т.п.).

Если R¹ Н, то соединения, имеющие формулы (I) (соединение (1)), могут существовать в двух таутомерных формах.

Если соединения изобретения имеют несколько асимметричных атомов углерода, то они могут существовать в нескольких стереохимических формах. Изобретение также включает смесь изомеров и отдельные стереоизомеры, геометрические изомеры, изомеры вращения, энантиомеры, рацематы и диастереомеры.

Соединения изобретения могут существовать в виде пролекарства, где R¹ является карбоксилом или происходящим от него анионом.

Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I' (I') где R¹ является низшим (С_1-5) алкилом необязательно замещенным гидроксилом, амино, галогеном или низшей (С_1-4) алкокси-группой (например, низшим (С_2-3) алкилом); R¹ является -CO-D¹, где D¹представляет собой гидроксил, амино, N-низшей (С_1-4) алкиламино, N,N-динизший (С_1-4) алкиламино, или низший (С_1-4) алкокси, необязательно замещенный гидроксилом; амино, галоген, низший (С_1-4) алкокси, низший (С_2-6) алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т. п. ), или 1-низший (С_1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.п.) на алкильной части; или тетразолил, необязательно защищенный необязательно замещенным низшим (С_1-4) алкилом или ацильной группой (например, низшим С_2-6алканоилом, бензоилом и т.п.); R² является тетразолилом, необязательно защищенным необязательно замещенным низшим (С_1-4) алкилом (например, метилом, трифенилметилом, тритилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, п-нитробензилом и т.п.) или ацилом (например, низшим (С_2-5) алканоилом, бензоилом и т.п.), или карбоксилом, необязательно защищенным необязательно замещенным низшим (С_1-4) алкилом (например метилом, трифенилметилом тритилом, метоксиметилом, этоксиметилом, п-метоксибензилом, п-нитробензилом и т.п.); R" является водородом, галогеном, низшим С_1-4 алкилом, низшим С_1-4 алкокси, нитро или -СО-D", где является гидроксилом или низшим (С_1-2) алкокси, необязательно замещенным гидроксилом, низшим (С_1-4) алкокси, низшим (С_2-6) алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.п. ) или 1-низшим (С_1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.п.) на алкильной части; или аминогруппой, необязательно замещенной низшим С_1-4 алкилом (. . водородом, низшим С_1-4 алкилом, или галогеном, а более предпочтительно водородом), Y является -О-, -S-, или -N(R⁴)-, где R⁴является водородом или низшим (С_1-4) алкилом; и его фармацевтически приемлемые соли.

Соединения (I) изобретения могут быть получены с помощью реакций, представленных несколькими схемами для предпочтительного соединения.

Схема А где R¹, R², R', A, X, Y и n имеют значения, определенные выше, а Z является галогеном.

Схема В где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема С где R¹, R', A, X, Y и n имеют значения, определенные выше, а R⁵ является необязательно замещенным низшим С_1-6 алкилом Схема D где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема Е где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема F где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Cхема G где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема Н где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема I где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема I' где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема I" где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема J где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема К где каждая группа имеет значения, определенные выше.

Схема L где A, R, R¹, X, Y и n имеют значения, определенные выше, а R⁶ является низшим (С_1-6) алкилом, необязательно замещенным низшей С_2-6алканоилокси-группой, 1-низшей 1-6) алкоксикарбонилокси-группой, определенной для R¹.

Реакция, показанная на схеме А, является алкилированием с использованием алкилирующего агента в присутствии основания. На одну молярную часть соединения (II) используется приблизительно 1-3 М основания и 1-3 алкилирующего агента. Обычно реакция протекает в растворителях, таких как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, этилметилкетон и т.п. Примерами оснований могут служить гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Примерами алкилирующих агентов являются замещенные галиды (например, хлориды, бромиды, иодиды и т.п.), замещенные сложные эфиры сульфоксиды (например, сложные эфиры толуолсульфоновой кислоты и т.п.) и т.д. Реакционные условия могут варьироваться в зависимости от комбинации основания и алкилирующего агента. Предпочтительно, если реакция протекает в течение приблизительно 1-10 ч и при температуре в условиях охлаждения льдом до комнатной температуры. В указанной реакции алкилирования, смесь двух изомеров (I) и (I'") может быть получена в соотношении, зависящем от положения алкилированного атома N. Поскольку соотношение полученных соединений (I) и (I'") варьируется в зависимости от реакционных условий и заместителей на бензимидазольном кольце, то эти два соединения могут быть легко получены в качестве чистых продуктов путем стандартной техники выделения и/или очистки (например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии и т.п.).

Как показано на схеме В, нитриловое соединение (Ia) взаимодействует с различными азидами, образуя тетразольной соединение (Id). На 1-5 М азида используют I М соединения (Ia). Реакция, в основном, протекает в растворителях, таких как диметилацетамид, толуол, бензол и т.п. Примерами азидов являются азид триалкилолова (например, азид триметилолова, азид трибутилолова, азид трифенилолова и т.п.), водородазид и его аммониевые соли и т.д. В случае использования азида оловоорганического соединения, то на соединение (Ia) приходится 1-4 М азида, и указанная реакция протекает в толуоле или бензоле при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение 1-4 дней. При использовании водород-азида или его аммониевых солей, на соединение (Ia) приходится 1-5 М азида натрия и хлорида аммония или третичного амина (например, триэтиламина, трибутиламина и т.п.), а реакцию проводят в диметилформамиде приблизительно при 100 С-120^оС в течение 1-4 дней. Для облегчения реакции, во время ее осуществления предпочтительно добавлять соответствующее количество азида натрия и хлорида аммония. В этом случае, улучшение выхода иногда наблюдается при добавлении соответствующих фракций азидного соединения.

Как показано на схеме С, сложный эфир (Ic) гидролизуют в присутствии щелочи, в результате чего получают карбоновую кислоту (Id). Указанную реакцию проводят обычно в растворителе, таком как водный спирт (например, этанол, метанол, метилцеллозольв и т.п.) при использовании щелочи в количестве около 1-3 М на 1 М соединения (Ic). Примерами щелочей могут служить гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Указанная реакция протекает при температуре от комнатной температуры до около 100^оС в течение примерно от 1 до 10 ч, а предпочтительно при температуре кипения растворителя в течение 2-5 ч.

На схеме D проиллюстрировано получение 2-алкоксипроизводного (Ie) с помощью реакции взаимодействия фенилендиамина (IV) с алкилортокарбонатом. Реакцию проводят в присутствии кислоты и при использовании алкилортокарбоната в количестве около 1-3 М на 1М соединения (IV). Примерами указанных алкилортокарбонатов являются ортокарбонаты метила, этила, пропила, изопропила, бутила и т.п. А при использовании, например, уксусной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты, реакция ускоряется и получение соединения с замкнутым кольцом осуществляют с хорошим выходом. В качестве растворителя могут быть использованы галогенированные углеводороды и простые эфиры, но обычно реакцию проводят без растворителя. Как правило, реакция протекает приблизительно при температуре от 70 до 100^оС в течение 1-5 ч. В указанной реакции диалкоксииминосоединение получают в качестве промежуточного соединения, которое тут же в присутствии кислоты подвергают реакции замыкания кольца с получением 2-алкокси-соединения (Ie). Можно также выделить промежуточное соединение реакции, которое затем подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты с образованием 2-алкокси-соединения (Ie).

На схеме Е показана реакция фенилендиамино-соединения (IV) с различными реагентами с получением 2-кетосоединения (или 2-гидроксисоединения, If). Указанную реакцию проводят с использованием карбонилирующего реагента (например, мочевины, диэтилкарбоната, бис (1-имидазолил)кетона и т.п.) в количестве от около 1 до 5 М на 1 М соединения (IV) и с использованием, например, галогенированных углеводородов (таких, как метиленхлорид, хлороформ и т. п. ), спиртов (таких, как метанол, этанол и т.п.) или амидов (таких, как диметилформамид, диметилацетамид и т.п.).

На схеме F проиллюстрировано избирательное О-алкилирование 2-гидроксисоединения (If) с использованием реагента Меервейна, в результате которого получают 2-алкоксисоединение (Ig). Указанную реакцию осуществляют с использованием реагента Меервейна в количестве от около 1 до 3 М на 1 М соединения (If), а также, как правило, с использованием в качестве галогенированных углеводородов (например, метиленхлорида, хлороформа и т.п.) или простых эфиров (например, метилового эфира, этилового эфира и т.п.). Примерами реагентов Меервейна среди прочих являются фторборат триметилоксония (Ме₃О⁺BF₄^-), фторборат триэтилоксония (Et₃O⁺BF₄^- ) и т.п. При получении in vivo предпочтительно использовать способ, описанный в литературе (Н.Meerwin, Org. syn, , 113 и 120 (1966). Реакцию предпочтительно проводить при температурах приблизительно от комнатной температуры до точки кипения растворителя от около 2 до 20 ч.

На схеме G проиллюстрирована реакция фенилендиаминосоединения (IV) с различными реагентами в органическом растворителе с получением 2-меркаптосоединения (Ih). На 1 М фенилендиаминосоединения (IV) используют около 1-3 М тиокарбонилирующего агента (например, сероуглерод, тиомочевину, ксантат калия и т.п.) или изотиоцианата (например, метилизотиоцианата, этилизотиоцианата и т. п. ). В качестве реакционного растворителя могут быть использованы спирты (например, метанол, этанол и т.п.), амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и др.) или т.п. Предпочтительно, реакцию проводят при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от около 5 до 20 часов.

На схеме Н проиллюстрировано алкилирование 2-меркаптосоединения (Ih) в присутствии органического растворителя, содержащего основание, с получением алкилтиосоединения (Ii). Реакцию проводят при использовании на 1 М соединения (Ih) около 1-3 М основания и около 1-3 М алкилирующего агента в растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилметилкетон, этанол, метанол и вода. В качестве основания может быть использован гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, т-бутоксид калия, гидроксид калия или т.п. В качестве алкилирующего агента может быть использован, например, галид (такой, как метииодид, этилиодид, пропилиодид, бутулиодид, или их бромид и хлорид). Указанную реакцию обычно проводят при температуре от температуры в условиях охлаждения льдом до точки кипения растворителя, при этом реакционные условия варьи