Производные индола

Производные индола

Реферат

 

Сущность изобретения: соединения ф-лы I, где R₂ - H, низший алкил: R₃ - фенил, нафтил, замещенные или нет; R₄ - H, алкил, ОН, алкоксил, галоген, Alk - алкилен С₁ - С₄, Het - алифатический O, N или S содержащий гетероцикл, обладающие анальгетической, противоревматической, противовоспалительной и антиглаукомной активностью, m=0;1. Структура соединения ф-лы I 5 з. п. ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к 3-арилкарбонил-1-(С-присоединенному-N-гетерил)-1Н-индолам, которые являются полезными в качестве аналгетиков, противоревматических, противовоспалительных и антиглаукоматозных средств.

Предполагается, что соединения индольного ряда, имеющие азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную к атому азота индола либо непосредственно через атом углерода гетероцикла, либо через внедряемую алкиленовую группу, присоединенную к атому углерода гетероцикла, и имеющую, кроме того, любую карбонилсодержащую функцию в положении 3 индольного ядра, являются неизвестными.

3-Арилкарбонилзамещенные-1Н-индо- лы, имеющие азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную в положение I через атом азота гетероцикла, раскрыты в [1] полезные в качестве фибринолитических и противовоспалительных средств, и в [2] полезные в качестве аналгезирующих (болеутоляющих), противоревматических и противовоспалительных средств.

Известны соединения ^R1 где R₁ является ди-низшим алкил-амино-, пирролидинильной, пиперидино- и морфолино-группой, а R₂ является цикло-(низшeй)-алканоильной и адамантил-карбонильной группой. Хотя и не в пределах сферы определенного выше класса соединений, указанный патент раскрывает также целый ряд разновидности соединений, в которых R₂ является арилкарбонильной группой. В частности, известной является, например, разновидность 1-пара-(хлорбензиол)-3-(2-морфолиноэтил)-индола. Соединения обладают противовоспалительной гопотентной, гипогликемической и ДНС-(центральной нервной системы)-активностями.

Известны соединения формулы где n равно 2 или 3. Полезность соединений не представляется.

Прототип раскрывает также ряд индолов, не имеющих заместителя в положении 3 и с С-присоединенной гетероциклической алкильной группой, присоединенной в положении I. Например, раскрывает разновидность 1-[(1-метил-4-пиперидинил)-метил)] -1Н-индола; 1-[(1-метил-2-оксо-4-пиперидил)-метил]-1-индол и 1-[(1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил)-метил] -1Н-индол; 1-[4-(3-метокси-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-метил] -1Н-инд- ол и 1-[4-(1-метил-3-оксопиперидил)-метил] -1Н-индол, все эти соединения полезны в качестве интермедиатов при получении частичной структуры индольного алкалоида виноксина.

Известны соединения формулы где R является водородом, СООН или СООСН₃.

Известны соединения формулы где Х является О или S, а R является водородом или метилом, которые были получены для исследования спектров кругового дихроизма; соединения формулы где Х является водородом, хлором, фтором или метокси-группой; Y является водородом или фтором; R является метилом или бензилом, а n равно 1 или 2.

Изобретение относится к производным индола общей формулы I R (I) где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух галоген, гидрокси-, низшей алкильной, низший алкокси, нитро, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкил-амино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбранными из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы); R₄ представляет водород или от одного до двух заместителей, выбранных из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4-, 5-, 6- или 7-; Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу; Het является алифатическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила, замещенного в любом доступному кольцевом углероде низшей алкильной группой), 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенного в любом доступном кольцевом углероде низшей алкильной группой), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2-, или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила, замещенного в любом доступном атоме углерода низшей алкильной группой), 2- или 3-тиоморфолинила (или S-оксидов его, или 2- или 3-тиоморфолинила, или S-оксидов его, замещенного в любом доступном кольцевом атоме углерода его низшей алкильной группой), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной по ее атому азота (или атомам азота) низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой; n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток Alk присоединен к кольцевому атому углерода, примыкающему к кольцевому атому N, O или S группы Het; или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной его соли или его четвертичной низшей алкил-аммониевой соли.

Предпочтительными соединениями приведенной формулы (I) являются соединения, где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкикси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкилмеркапто- и низшей алкилтионильной группы) или 1-нафтилом; R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алокси-группы или галогена в положениях 4-, 5-, 6- или 7-; Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу; Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила, 5-низший алкил-2- или 3-пирролидинила, 5,5-ди-низший алкил-2- или 3-пирролидинила, 2-, 3- или 4-пиперидинила, 5-низший алкил-2-, 3- или 4-пиперидинила, 3-гидрокси-3-(пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, 5-низший алкил-2- или 3-морфолинила, 2- или 3-тиоморфолинила (или его S-оксидов), 5-низший алкил-2- или 3-тиоморфолинила, 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперизинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть или незамещенной по атому азота ее (или атомам азота ее), или замещенной по азоту низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой; n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкилмеркапто- и низшей алкилтионильной группы) или 1-нафтилом; R₄ является водородом или галогеном в положениях 4, 5, 6, или 7; Alk является либо chr', где R' является водородом или низшим алкилом, либо Alk является CH₂CH₂; Het является 2- или 3-пирролидинилом, 5-низший алкил-2-пирролидинилом, 5,5-ди-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидинилом, 4-гидрокси-4-пиперидинилом, 2- или 3-морфолинилом, 2- или 3-тиоморфолинилом (или его S-оксидами), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинилом), 3-азетидинилом, 3-гексагидроазепинилом, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинидом, 2-пиперазинилом или 2-индолинилом, где каждая из групп Het может быть или незамещенной по ее атому (или атомам) азота, или замещенной по азоту низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой; n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.

Особенно более предпочтительными соединениями приведенной формулы (I) являются соединения, где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является низшим алкокси-фенилом или 1-нафтилом; R₄ является водородом или 5-фтором; Alk является либо chr', где R' является водородом или низшим алкилом, либо Alk является СН₂СН₂; Het является N-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, N-низший алкил-5-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом. N-низший алкил-2- или 3-пиперидинилом, 4-низший алкил-2-морфолинилом, 4-низший алкид-2- или 3-тиоморфолинилом, или его S-оксидами, или 2-пиперазинилом; n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.

Также предполагаемыми изобретением являются соединения вышеуказанной формулы (I), где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы); R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7; Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу; Het является ароматическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролила, 5-низший алкил-2- или 3-пирролила, 2-, 3- или 4-пиридинила и 2-пиразинила, где каждый из указанных 2- или 3-пирролила или 5-низший алкил-2- или 3-пирролила может быть или незамещенным, или замещенным по его атому азота низшим алкилом, бензильной или бензгидрильной группой, или солями при присоединении кислот и четвертичными низший алкил-, бензил-, 4-низший алкоксибензил- или бензгидриламмонийными солями оснований этих групп.

n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N группы Het.

Также в пределах сферы действия изобретения являются соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу (II) R (ll) где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7; Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу; Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила, 5-оксо-2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила или 5-оксо-2- или 3-пирролидинила, замещенного по любому доступному циклическому атому углерода его низшей алкильной группой) 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, 5-оксо-2- или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила или 5-оксо-2- или 3-морфолинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода его), 2- или 3-тиоморфолинила (или S-оксидов его, или 2- или 3-тиоморфолинила, или S-оксидов его, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила или 2-индолинила, или ароматическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролила (или 2- или 3-пирролила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода его), 2-, 3- или 4-пиридинила и 2-пиразинила, где каждая из указанных алифатических групп Het или указанного 2- или 3-пирролила (или 2- или 3-пирролила, замещенного низшими алкильными группами) может быть либо незамещенной, либо замещенной низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой по атому (или атомам) азота группы Het; n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het; (B) соли при присоединении кислот к основаниям этих соединений.

В пределах сферы действия изобретения являются также соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединения формулы (I), имеющие формулу R где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4,5,6 или 7; Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу; Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенной низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода), 2- или 3-тиоморфолинила (или его S-оксидов, или 2- или 3-тиоморфолинила, или его S-оксидов, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 2-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой по атому азота (или атомам азота) группы Het; и n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het; (B) соли этих соединений при присоединении кислот.

Также в пределах сферы действия изобретения являются соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу VII R (Vll) где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкил тионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиоксигруппы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы); R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы или галогена в положениях 4, 5, 6 или 7; R^" является низшим алкилом или арилом, таким как фенил или фенил, замещенный низшей алкильной группой.

Кроме того, в пределах сферы действия изобретения находятся соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу IX R (lX) где R₂ является водородом или низшим алкилом; R₃ является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтиональной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы); R₄ является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7; TAS является три-низший алкил-силильной группой.

Используемые в описании, если не определено особо, термины низший алкил и низшая алкокси-группа означает моновалентные алифатические радикалы, включая разветвленно-цепные радикалы, от одного до четырех атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и втор-бутокси-группу. Используемые в описании термины галоид и галоген означают фтор, хлор или бром. Используемые в описании термины С-присоединенный-N-гетерил и С-присоединенный-N-гетероцикл означают азотсодержащий гетероцикл, который более точно определяется в описании и который присоединяется через циклический атом углерода его к атому азота индольного ядра либо непосредственно простой связью, либо через алкиленовую кислоту, Alk, где Alk является таким, как определено выше.

В первом способе, соединения формулы (I) получаются реакцией взаимодействия 2-R₂-R₄-замещенного -1-[(C-присоединенного-N-гетерил)(Alk)_n]-1H-индола с соответствующим галоидангидридом арилкарбоновой кислоты (R₃CO-X) в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, и в органическом растворителе, инертным в условиях реакции. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен (в дальнейшем ХМ) или дихлорэтан (в дальнейшем ДХЭ). Реакция проводится при температуре от 0^оС вплоть до температуры кипения используемого растворителя. Способ поясняется реакцией RR₃CO-X__ R где R₂, R₃, R₄; Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (II), а Х является галогеном.

Промежуточные 2-R₂-R₄-замещенные -1-[(C-присоединенные-N-гетерил)-(Alk)_n] -1H-ин- долы формулы (II) получаются по одному из нескольких способов. В первом способе соответствующий индол формулы III подвергается реакции с соответствующим С-присоединенным [галоид-(Alk)_n]-N-гетероциклом формулы (V) в присутствии акцептора кислоты и в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, как это представляется уравнением R + X-(Alk)et __ (II) где R₂, R₄, Alk, Het, n и Х имеют значения, представленные выше для формулы (II). Подходящими акцепторами кислот являются карбонаты или гидроокиси щелочных металлов, а подходящими растворителями являются низшие алканолы, ацетон, диметилформамид (в дальнейшем ДМФА) или диметилсульфоксид (в дальнейшем ДМСО). Реакция проводится при температуре между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя.

Второй способ получения интермедиатов формулы (II) включает получение 2-R₂-R₄-замещенного -3-фенилмеркапто-1-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)_n)]-1H-индола путем циклизации N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)_n] -фенилгидразина формулы (IV) с помощью фенилмеркаптоацетальдегида (R₂ является водородом) или с помощью фенилмеркаптометил-низший алкилкетона (R₂является низшим алкилом) путем нагревания реагирующих веществ в ледяной уксусной кислоте, за которой следует каталитическое отщепление фенилмеркапто-группы от получающегося продукта реакции, предпочтительно путем нагревания последнего в присутствии никеля Ренея в кипящем с обратным холодильником низшем алканоле, таком как этиловый спирт. Промежуточный N-[(C-присоединенный-N-гетерил)-(Alk)n] фенилгидразин получается путем нитрозирования соответствующего N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)_n]-фениламина с помощью нитрита натрия в разбавленной неорганической кислоте, например, разбавленной соляной кислоте, и восстановлением получающегося N-нитроза-N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)_n]-фениламина с помощью алюмогидрида щелочного металла в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране (в дальнейшем ТГФ), диэтиловом эфире или дибутиловом эфире. Способ поясняется последовательностью реакций R где R₂, R₄, Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (II).

Промежуточный 2-R₂-R₄-замещенный -3-фенилмеркапто-1-[(C-присоединенный-N- -гетерил)(Alk)_n]-1H-индол, используемый в описанном выше методе синтеза, может быть получен также через реакцию Гриньяра путем взаимодействия низшего алкил-магний-галогенида с соответствующим 2-R₂-R₄-замещенным-индолом формулы II и реакцией получающегося соединения Гриньяра с дифенилдисульфидом. Реакция проводится при температуре от 0 до 20^оС и в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ или диоксан.

Соединения формулы (II), где Het является 2-морфолинилом или 3-низший алкил-2-морфолинилом, а n является 1, получаются по одному из двух способов. В первом способе соответствующий индол подвергается реакции с 1-галоид-3-R₅-2,3-пропиленоксидом, т.е. с галоидгидрином, в присутствии основания, такого как карбонат или гидроокись щелочного металла, и получающийся 2-R₂-R₄-замещенный -1-(3-R₅-2,3-эпокси-1-пропил)-1Н-индол подвергается реакции либо с аммиаком, либо с низшим алкиламином, R₆NH₂, в органическом растворителе. Подходящими растворителями для обеих реакций являются ДМФА, ДМСО или ТГФ, а реакция проводится при температурах примерно от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя. Получающийся 2-R₂-1-(3-амино-3-R₅-2-гидроксипропил)-1Н-индол подвергается затем реакции с галоиндангидридом галоиндуксусной кислоты в присутствии основания, такого как три-низший алкиламин, в инертном органическом растворителе, таком как ХМ, диэтиловый эфир или ТГФ, при температуре от -70^оС до температуры окружающей среды, и продукт реакции, 2-R₂-R₄-замещенный-1-[(4-R₆-5-оксо-3-R₅-2- морфолинил)-метил] -1H-индол, восстанавливается с помощью комплекса боран. ТГФ в подходящем органическом растворителе, например ТГФ, диэтиловый эфир или дубитуловый эфир, при температуре примерно от температуры окружающей среды вплоть до температуры кипения используемого органического растворителя. Способ поясняется следующей последовательностью реакций: где R₂ и R₄ имеют значения, представленные выше, а R', R₅ и R₆ каждый является водородом или низшим алкилом.

Как показано последовательностью реакции, этот способ представляет средство получения соединений формулы (II), где Het является 2-морфолинилом с низшей алкильной группой в любой или в обеих положениях 3 и 6.

Способ получения соединений формулы (II), где Het является 2-морфолинилом с низшей алкильной группой в любой или в обеих положениях 3 и 5, включает реакцию 2-R₂-R₄-1-(3-R₅-2,3-эпокси-1-пропил)-1Н-индола, полученного так, как описано выше, с 2-(N-R₆)2-R₅-этаноламином и реакцию получающегося 2-R₂-R₄-замещенного -1-[2-гидрокси-3-[(N-(2-гидрокси-1-R₅-этиламино)-3-R₅-3-N-R₆] пропил]-1H-индола с ди-низшим алкиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии трифенилфосфина, или с три-низший алкил-фосфином, чтобы получить целевой продукт), реакции формулы II. Реакция циклизации проводится в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, ХМ, ДХЭ ити ТГФ, и эта реакция является обычно экзотермической и требует охлаждения с помощью внешней ледяной бани. Способ поясняется последовательностью реакций где R', R₂, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, предcтавленные выше.

Другой путь получения конечных продуктов реакции формулы (I) включает реакцию 2-R₂-R₄-замещенного-3-арилкарбонил-индо-ла формулы (VI) с соответствующим С-присоединенным [X'-(Alk)_n] -N-гетероциклом формулы (V), используя такие условия, что и описанные выше для первого описанного способа получения соединений формулы (II). Способ поясняется следующей последовательностью реакций: R-(AlkHet __ (I) где R₂, R₃, R₄, Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (I), а Х, является галогеном или толуол-сульфонилокси-(тозилокси) группой.

При условиях описанной выше реакции галоид- или тозилокси-(Alk)_n-N-гетероцикл иногда подвергается перегруппировке, приводящей либо к расширению цикла, либо к сужению цикла гетероциклического кольца. В таких случаях выделенный продукт реакции может состоять полностью из перегруппированного продукта или из смеси последнего и ожидаемого неперегруппированного продукта, таким образом делая необходимым разделение продуктов реакции путем стандартных методик очистки, таких как фракционированная кристаллизация или хроматография. Например, использование 1-метил-2-хлорметилпиперидина в качестве алкилирующего средства приводит к образованию соединений, где пиперидинилметильная группа подвергается расширению цикла с образованием 1-метил-3-азепинильной группы. С другой стороны, в эксперименте, использование либо 1-метил-3-тозилоксипиперидина, либо 1-этил-3-хлор-пиперидина в качестве алкилирующих средств дает в виде основных продуктов реакции соединения, где пиперидиновое кольцо подвергается сужению цикла с образованием 1-метил-2-пирролидинилметильной и 1-этил-2-пирролидинилметильной групп соответственно.

Другой способ получения конечных продуктов реакции формула (I) включает реакцию 2-R₂-R₄-замещенного -3-R₃-арилкарбонил-1-низший алкилсульфонил- или 1-арилсульфонил-1Н-индола формулы (VII) с гидрокси-(Alk)_n-N-гетероциклом формулы (VIII) в присутствии сильного основания, например гидрида натрия или калия или карбоната калия или цезия, в безводном, органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, толуоле, диоксане, ацетонитриле, ТГФ, ДМФА или ДМСО, при температурах от обычной окружающей до температуры кипения растворителя, в соответствии с уравнением RHO-(Alt __ (I) где R₂, R₃, R₄, Alk, Нet и n имеют значения, представленные выше для формулы (I), а R" является низшим алкилом или арилом. Способ приспосабливается особенно к получению соединений, где группа Het является 2- или 3-тиоморфолинилом, 5-низший алкил-2- или 3-тиоморфолинилом или 3-морфолинилом. Исходные вещества формулы (VII) получаются реакцией взаимодействия соответствующего 2-R₂-R₄-замещенного -3-арилкарбонил-индола формулы (VI) с низшим алкилсульфонил-галогенидом или арилсульфонил-галогенидом в присутствии сильного основания, такого как концентрированная водная щелочь, и тетра-низший алкил-аммонийной соли, такой как тетрабутиламмоний-сульфат, в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, таком как ХМ, ДХЭ, ИГФ, ДМФА или ДМСО.

Еще способ получения соединений формулы (I), где Het является 2- или 3-пирролидинилом или 5-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидинилом или 2-пиперазинилом, причем указанные группы необязательно являются замещенными низшей алкильной группой (и которая устраняет проблему перегруппировки пиперидинового ядра, используя описанную выше методику N-алкилирования) по атому (или атомами) азота группы Het, включает каталитическое восстановление соединения формулы (I), где Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкиламмонийной солью основной части ее (т.е. где Het является 2-, 3- или 4-пиридинилом или 2-пиразинилом) в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, низших алканолах, таких как метиловый спирт или этиловый спирт. Подходящим катализатором является окись платины, а реакция предпочтительно проводится в присутствии неорганической кислоты или в ледяной уксусной кислоте, в качестве растворителя.

Соединения формулы (I), в которой Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкил-аммонийной солью основной части группы Het, которые используются в качестве химических интермедиатов в вышеуказанном способе, получаются из соединений формулы (II), в которой R₂, R₄, Alk и n имеют соответствующие определения и в которой Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкил-аммонийной солью основной части группы Het, путем реакции взаимодействия с галоидангидридом арилкарбоновой кислоты (R₃CO-X) в присутствии кислоты Льюиса, как это описано выше в связи с получением конечных соединений формулы (I) из соединений формулы (II), когда Het является алифатическим гетероциклом.

Соединения формулы (I), где Het является 3-гидрокси-3-пиперидинилом или 4-гидрокси-4-пиперидинилом или такими группами, замещенными низшей алкильной, бензильной или бензгидрильной группой по атому азота, Alk является метиленом, а n является 1, получаются реакцией взаимодействия 2-R₂-R₄-замещенного -3-арилкарбонил-индола формулы (VI) с галоидметил-три-низший алкил-силаном в присутствии сильного основания и в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, таком как ДМФА, ТГФ или диоксан, и реакцией получающегося 2-R₂-R₄-замещенного -3-арилкарбонил-1-три-низший алкил-солилметил-1Н-индола формулы (IX) с соответствующим 1-R₇-3 или 1-R₇-4-пиперидоном в присутствии фторида щелочного металла в инертном органическом растворителе. Предпочтительным растворителем является диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим). Способ поясняется следующей последовательностью реакций для получения соединений, где группой Het является 1-R₇-4-гидрокси-4-пиперидинил, и хлорметил-триметилсилан используется в качестве галоидметил-три-низший алкил-силана: (VI) +X-CH₂TAS ___ R (IX) + ___ R где R₂, R₃ и R₄ имеют представленные значения R₇ представляет низший алкил, бензил или бензгидрил, а TAS представляет тринизший алкил-силильную группу.

Другие соединения формулы (I) в пределах сферы изобретения могут быть получены путем обычных химических превращений функциональных групп, чтобы получить соединения с различными функциональными группами. Такие превращения, которые являются хорошо известными специалистам в данной области техники, включают окисление соединений, содержащих двухвалентную серу, например, соединений, содержащих низшие алкилмеркапто- или тиоморфолинильные группы, с перекисью водорода или с органическими перкислотами, такими как надмуравьиная, надуксусная или орто-хлорнадбейнзойная кислоты, чтобы получить соответствующий сульфоксид или сульфон; каталитическое восстановление с помощью водорода над соответствующим катализатором, таким как палладий на древесном угле, соединений, содержащих бензильную или бензгидрильную группу, на атоме азота, чтобы осуществить дебензилирование или дебензгидрилирование; каталитическое восстановление нитро-группы, чтобы получить соответствующее амино-соединение или восстановительное алкилирование вторичных амино-функций с помощью соответствующего альдегида, чтобы получить соответствующие N-замещенные соединения, такие как N-низший алкил-пиперазинил-замещенные соединения.

Промежуточные 2-R₂-R₄-замещенные индолы формулы (III) и 2-R₂-R₄-замещенные-3-арилкарбонил-индолы формулы (VI) являются в большинстве случаев известными соединениями, также известны 3-(1-нафтилкарбонил)-индол формулы (VI) (R₂ и R₄ являются водородом, а R₃ является 1-нафтилом).

Промежуточные продукты формулы (V) и (VIII), полезные при получении соединений в пределах действия изобретения, также являются в большинстве случаев известными в данной области техники.

Соединения изобретения могут иметь несколько хиральных центров, например, в группе Alk, разделяющей индол и С-присоединенную-N-гетерильную группу, когда группа Alk замещается низшей алкильной группой на атоме углерода, примыкающем к атому азота индола и на атоме углерода N-гетерильной группы, к которому функциональная группа Alk присоединяется, и при любом атоме углерода N-гетерильной группы, имеющей присоединенную низшую алкильную группу, R₅. Соединения могут существовать таким образом в виде оптических активных стереоизомеров. Все такие стереоизомеры должны рассматриваться в пределах сферы действия изобретения и, если это необходимо, выделение вещества определенной стереохимической формы, такой как соли, образуемые из оптически активных кислот, может быть осуществлено применением общих принципов, хорошо известных в данной области техники. Вследствие присутствия, по меньшей мере, одной основной амино-группы в С-присоединенной-N-гетерильной группе, соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот. Соединения формулы (I) в свободной основной форме превращаются в аддитивную соль кислоты путем взаимодействия основания с кислотой. Подобным путем свободное основание может быть регенерировано из соли обычным путем, то есть путем обработки солей холодными, слабыми водными основаниями, например карбонатами щелочных металлов и бикарбонатами щелочных металлов. Регенерируемые таким образом основания могут быть введены во взаимодействие с той же или с другой кислотой, чтобы получить обратно ту же или другую соль при присоединении кислоты. Таким образом, новые основания и все их соли при присоединении кислот являются легко взаимопревращаемыми.

Таким образом должно быть понятным, что формула (I) не только представляет структурную конфигурацию оснований формулы (I), но является также показательной структурной сущности, которая является общей для всех соединений формулы (I), находятся ли они в форме свободного основания или в форме аддитивных кислых солей основания. Найдено, что благодаря этим общим структурным сущностям, основания формулы (I) и их соли присоединения кислот имеют присущие им фармакологическую активность типа, которая более полно описывается ниже. Эта свойственная фармакологическая активность может быть использована в полезной форме для фармацевтических целей путем применения самих свободных оснований или аддитивных солей кислот, образуемых из фармацевтически приемлемых кислот, то есть кислот, анионы которых являются безвредными для организма животных в эффективных дозах солей с тем, чтобы благотворные свойства, присущие в обычной структурной сущности, характерной для свободных оснований, не ухудшались из-за побочных эффектов за счет анионов.

При использовании этой фармакологической активности солей изобретения предпочитается использовать фармацевтически приемлемые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или потеря кристаллич