Способ получения производных тетразолуксусной кислоты

Способ получения производных тетразолуксусной кислоты

Реферат

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности для получения препаратов, обладающих активностью подавления редуктазы альдозы. Сущность изобретения: способ получения производных тетразолуксусной кислоты общей формулы I, в которой R , R² и X имеют определенные значения. Реагент 1: соединение формулы II; реагент 2: хлорирующий агент. Полученное промежуточное хлориминопроизводное формулы III взаимодействует с реагентом 3: азидом натрия с получением целевого продукта Ia, где R - низшая алкильная группа, Iа при необходимости гидролизуют с получением Ib, где R - водород. Структура соединений формул I, II, III 4 табл.

Изобретение касается соединения, обладающего активностью подавления редуктазы альдозы и, в частности, производного тетразолуксусной кислоты и ингибитора редуктазы альдозы, которое в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и которое является эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, а также методики облегчения или ослабления диабетических осложнений.

Известно, что ингибиторы редуктазы альдозы эффективны для предупреждения и/или лечения диабетических осложнений. Это подробно описано в статье доктора Т. Танимото (Отделение биологической химии и контрольных уровней, Государственный институт наук о здоровье, см. Фарумасия, 1988, 24, N 5, с. 459-463). В этой статье раскрываются химические структуры и 50% ингибиторные концентрации (IС₅₀) характерных ингибиторов редуктазы альдозы, таких как алрестатин, толрестат, 4-изопропил-ВРОС, сорбинил, М-79175, алконил, AДN-138, эпалрестат, СТ-112 и статил.

Авторы изобретения, уже проводившие проверку новых ингибиторов редуктазы альдозы, нашли, что соединения, представленные следующей общей формулой III (III) где R₁ представляет атом водорода или группу: A-COOR₅ (в которой А представляет алкиленовую группу, имеющую 1-4 атомов углерода, и R₅представляет атом водорода или низший алкил), и R₂, R₃ и R₄ могут быть одними и теми же или разными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, алкил, алкоксигруппу, фенил, фенокси-группу, нитро-группу, остаток, представленный формулой: -NHCOCOOR₆ (в которой R₆представляет атом водорода или низкоалкильную группу) или остаток, представленный следующей формулой в которой А и R₅ имеют указанные значения, обладают очень высокой ингибиторной активностью редуктазы альдозы.

Среди этих химических веществ, согласно изобретению, известны [5-/2-тиенил/тетразол-1-ил] уксусная кислота и ее этиловый эфир [1] Однако в этой статье раскрыт только способ получения этих веществ, но ничего не говорится об их биологической активности.

Целью изобретения является разработка вещества, которое обладает прекрасной ингибиторной активностью редуктазы альдозы, имеет низкую токсичность на организмы и является очень эффективным в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений, и более конкретно разработка производного тетразолуксусной кислоты. Кроме того, разработка ингибитора редуктазы альдозы, который в качестве эффективного компонента включает производное тетразолуксусной кислоты и эффективен в качестве профилактического лекарства и/или средства для диабетических осложнений.

Согласно одному аспекту изобретения, предлагается новое производное тетразолуксусной кислоты общей формулы I (I) где R₁ представляет атом водорода или алкил, R₂ представляет атом водорода, алкил, аралкил, атом галогена, галоалкил, гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арил тио-группу, алкил или арил карбониламино-группу, алкил или арил сульфониламино-группу, алкил или арил аминосульфонильную группу, алкил или арил сульфонильную группу или алкил или арил сульфинильную группу; и Х представляет -О- или -S-, кроме [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] уксусной кислоты, [5-(2-фурил)- тетразол-1-ил]уксусной кислоты и их этиловых эфиров, или их солей.

Согласно другому аспекту изобретения, предлагается ингибитор редуктазы альдозы, который включает производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II (II) где R₁ представляет атом водорода или алкильную группу; R₂ атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, алкильную или арильную карбониламино-гпуппу, алкильную или арильную сульфониламино-группу, алкильную или арильную аминосульфонильную группу, алкильную или арильную сульфонильную группу или алкильную, или арильную сульфонильную группу; Х представляет -О- или -S- (или ее соль) и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно еще одному аспекту изобретения, предлагается способ облегчения или снижения диабетических осложнений, в котором применяется производное тетразолуксусной кислоты, представленное общей формулой II: (II) где R₁ представляет атом водорода или алкильную группу; R₂ атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, атом галогена, галоалкильную группу, гидроксильную группу, алкокси-группу, алкоксиалкильную группу, амино-группу, арильную группу, алкильную или арильную тио-группу, карбонил-аминоалкильную группу или карбониламиноарильную группу, сульфониламиноалкильную или сульфониламиноарильную группу, аминосульфонил- алкильную или аминосульфониларильную группу, сульфониларильную или сульфонилалкильную группу или сульфинилалкильную или сульфиниларильную группу; Х представляет -О- или -S-, или ее соль.

Ниже более подробно излагаются производные тетразолуксусной кислоты и ингибитор редуктазы альдозы, а также способ облегчения диабетических осложнений согласно изобретению.

Пояснение заместитетелей в формулах I и II.

Алкильной группой, представленной R₁ или R₂ является, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил, аралкильная группа включает, например, фенилпропил- или бензил; примерами алкокси-групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси-группы; примерами алкоксиалкильных групп являются метокси-метил и бутоксиметил; галоалкильными группами являются, например, моно-, ди- или тригалоалкил, такие как хлорметил, бромметил, фторметил и хлорбутил; тиоалкиловой или тиоариловой группами являются, например, метилтио, этилтио, бутилтио и фенилтиогруппы; алкиламиносульфонильные группы включают, например, моно- или диалкиламиносуль- фонильные группы, такие как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил и бутиламиносульфонил; сульфониламиноалкильной или сульфаниламиноарильной группами являются, например, метилсульфониламино, этилсульфо- ниламино, бутилсульфониламино и фенилсульфониламино группы; примерами карбониламиноалкильной или карбониламино арильной групп являются метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино и фенетилкарбониламино группы; примерами сульфонилалкильной или сульфониларильной групп являются метилсульфонил, этилсульфонил, бутилсульфонил и пиперидиносульфонилгруппы; примерами алкилсульфинильных групп являются метилсульфинил, этилсульфинил и бутилсульфинил-группы. Эти заместители могут быть представлены в любой позиции в фурановом или тиофеновом кольце.

Помимо этого, фармацевтически приемлемыми являются сами соли указанных соединений, представленные формулами I и II, в которых R₁ атом водорода, и их типичные примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и соли аммония; и органические соли, такие как органические соли амина (например, триэтиламиновые соли, пиридиновые соли и этаноламиновые соли) и соли в присутствии основных аминокислот, например аргинин.

Ингибиторы редуктазы альдозы, согласно изобретению, содержат, в качестве основного компонента, по меньшей мере, одно соединение, представленное формулой II и являются эффективными в качестве профилактических лекарств и/или средств для диабетических осложнений. Известно, что выражение "диабетические осложнения" означает ряд недугов, таких как периферическое расстройство, ретинопатия, нефроз, катаракта и кератопатия. Эти болезни или расстройства возбуждаются гипергликемией, вызываемой диабетическим заболеванием, в результате которых ненормально ускоряется вырабатывание сорбитола в полиол-метаболической системе и в результате чего в клетках накапливается большое количество сорбитола. Это приводит к началу таких заболеваний.

Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения могут подавлять вырабатывание сорбитола путем сильного торможения активности редуктазы альдозы, которое нарушает вырабатывание сорбитола в упомянутой полиол-метаболической системе и, за счет этого, способствуют прекрасной профилактике и/или лечебному воздействию на эти разные диабетические осложнения.

Дозы веществ по формулам (I) и (II) определяются соответствующим образом в зависимости от условий или симптомов пациентов, находящихся на лечении, но вообще составляют от 1 до 1000 мг в день для взрослого, которые вводятся одновременно или через некоторое время. Вещества могут вводиться любым путем для лечения, таким как перорально, подкожными инъекциями, внутривенными инъекциями и местным применением.

Ингибиторы редуктазы альдозы изобретения обычно могут содержать, в дополнение к упомянутым компонентам в качестве основных веществ, фармацевтически приемлемые носители, связующие вещества и другие добавки. Ингибиторы изобретения могут применяться в любой форме дозировки, такой как таблетки, порошок, мелкие частицы, гранулы, капсулы, пилюли, жидкие препараты, растворы и суспензии для инъекции и глазные капли.

Далее предлагаются способы получения соединений (I) в качестве основных компонентов, условия для них или подобных, с отсылкой к следующим схемам реакции.

Схема реакции 1: Получение тетразольного кольца.

Между прочим, при использовании в реакции хлорирования SOCl₂ ДМФ устраняется побочный продукт, который образовывался бы в случае использования в реакции хлорирования PCl₅ в приведенной реакции использующей NaN₃.

Схема реакции 2: Преобразование R₁ в атом водорода.

Схема реакции 1 показывает реакцию образования тетразольного кольца, в которой N-арилоламиноалкилкарбоксилат вступает в реакцию с хлорирующим средством, таким как пятиокись фосфора, хлористый тионил или хлористый тионил N, N-диметилформамид для получения имидохлористого соединения, после этого продукт вступает в реакцию с азидом натрия для получения заданного соединения формулы (I). Реакция для получения хлористого имидоила может проводиться в таком органическом растворителе, как бензол, толуол или хлористый метилен. Вообще, реакция предпочтительно проводится при температуре не выше комнатной. В последующей реакции циклизации предпочтительно применять азид натрия в количестве от 2 до 6 раз больше, чем хлористого имидоила в качестве полуфабриката. Реакцию циклизации проводят вообще при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде.

Схема реакции 2 означает, что соединения формулы (I), в которой R₁- атом водорода, могут быть получены гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты, полученного по схеме реакции 1. Гидролиз может проводиться в присутствии основания, такого как гидроокись натрия или гидроокись калия, или кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, уксусная кислота или тетрафторуксусная кислота.

Соединения формулы (I), полученные по предыдущему способу, выделяют и очищают обычно применяемой химической операцией, такой как экстракция, рекристаллизация и/или хроматографией на колонке, и выделенные таким образом продукты и очищенные применяются в качестве основных компонентов для ингибиторов редуктазы альдозы изобретения.

Изобретение описано более подробно с отсылкой к следующим неограничительным рабочим примерам, а эффекты, достигаемые на практике благодаря изобретению, также подробно изложены с отсылкой к примерам испытаний.

П р и м е р 1 (1-1). Получение метил [5-(2-тиенил)тетразол-1-ил] ацетата.

В раствор 1 г (5,02 ммоль) N-(2-теноил)глицинметилового эфира в 15 мл безводного метиленхлорида медленно добавляли 1,5 г (7,2 ммоль) пятиокиси фосфора при комнатной температуре при перемешивании, полученную смесь перемешивали еще в течение 30 мин, и реакционный раствор концентрировали при 40^оС при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяли в 5 мл N, N-диметилформамида. Раствор по каплям добавили в суспензию 1,6 г (24,6 ммоль) азида натрия в 3 мл N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании. После капельной добавки и перемешивания в течение еще 30 мин при комнатной температуре смесь влили в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли водой, высушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток был подвергнут хроматографии на колонке с силикагелем элюент: этилацетат/бензол-1 (20) для отделения и очистки для образования таким образом 0,59 г (выход 52,4%) метил (5-(2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетата.

Т.пл. 73-74^оС.

ЯМР (CДCl₃) , ппм (части на миллион): 3,84 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,24 (дд, 1Н, J 5,20, 3,60 Гц), 7,58 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,65 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3400, 1730, 1650, 1540, 1370, 1230.

Масс: м/Z 224 (М⁺) Следующие соединения получают так же, как в примере (1-1).

(1-2). Метил(5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 51,1%).

Исходный материал: N-(3-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СДСl₃) , ппм: 2,43 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 5,0 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 5,0 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1760, 1440, 1220, 1000.

Масс: м/Z 238 (М⁺) (1-3). Метил (5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 48,8%) Исходный материал: N-(4-метил-2-теноил)глицинметиловый эфир ЯМР (СДСl₃) , ппм: 2,34 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц), 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3090, 2950, 1740, 1580, 1440, 1240.

Масс: м/Z 238 (М⁺) (1-4). Метил (5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,1%) Исходный материал: N-(5-метил-2-тиенил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 88-89^оС.

ЯМР (СДСl₃) , ппм: 2,57 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,87 6,89 (м, 1Н), 7,36 7,39 (м, 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3440, 1750, 1580, 1510, 1430, 1260, 1230, 1100.

Масс: м/Z 238 (М⁺) (1-5). Метил (5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 52%) Исходный материал: N-(3-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 106-107^оС.

ЯМР (СДСl₃) , ппм: 3,84 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 7,48 (дд, 1Н, J 5,01, 1,20 Гц), 7,56 (дд, 1Н, J 5,01, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3100, 1760, 1580, 1440, 1360, 1230.

Масс: м/Z 224 (М⁺) (1-6). Метил (5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 24%) Исходный материал: N-(2-фуроил)глицинметиловый эфир ЯМР (СДСl₃) , ппм: 3,79 (с, 3Н), 5,49 (с, 2Н), 6,66 )дд, 1Н, J 3,60, 2,01 Гц), 7,36 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,64 (дд, 1Н, J 2,01, 0,80 Гц) ИК _NaCl (см^-1): 3120, 3000, 2950, 1750, 1620, 1520, 1440, 1220, 1010 Масс: м/Z 208 (М⁺) (1-7). Метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 30%).

Исходный материал: N-(3-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СДСl₃) ,ппм: 3,84 (с, 3Н), 5,24 (с, 2Н), 6,81 (ш.с. 1Н), 7,63 (ш.с. 1Н), 7,96 (ш.с. 1Н) ИК _aCl (см^-1): 3140, 2950, 1750, 1440, 1220, Масс: м/Z 208 (М⁺) (1-8). Метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 44,0%).

Исходный материал: N-(5-этил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 45-46^oС.

ЯМР (СДСl₃) ппм: 1,36 (m, 3Н), J 7,70 Гц), 2,91 (дв.кв, 2Н, J 7,70, 0,80 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,32 (с, 2Н), 6,91 (д, m, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,40 (д, 1Н, J 3,60 Гц).

ИК кBr (см-1): 2960, 1760, 1580, 1510, 1430, 1270, 1220, 1100, 1000, 820.

Масс: м/Z 252 (М⁺) (1-9). Метил(5-(5-бензил-2-тиенил)Тетразол-1-ил)ацетат (выход 38,0%).

Исходный материал: N-(5-бензил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 71-72оС.

ЯМР (СДСl₃) ппм: 3,80 (с, 3Н), 4,20 (с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,91 (д.т. 1Н, J 4,01, 1,20 Гц); 7,23 7,38 (м, 5Н), 7,39 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК кBr (см-1): 3000, 1740, 1650, 1510, 1460, 1420, 1380, 1270, 1240, 800.

Масс: м/Z 314 (М⁺) (1-10). Метил(5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 66%).

Исходный материал: N-(5-метилтио-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 64-65^оС.

ЯМР (СDСl₃) , ппм: 2.60 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,31 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н, J 4,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 4,00 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3470, 1750, 1580, 1480, 1440, 1410, 1360, 1260, 1220, 1100, 990, 790.

Масс: м/Z 270 (М⁺) (1-11). Метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 55,0%) Исходный материал: N-(5-бромо-2-теноил)глицинметиловый эфир Т.пл.45-46^оС.

ЯМР (СDСl₃) , ппм: 3,84 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,90 Гц), 7,30 (д, 1Н, J 4,90 Гц) ИК _кBr (см^-1): 3450, 1740, 1580, 1490, 1440, 1400, 1270, 1240, 1100, 980, 800.

Масс: м/Z 303 (М⁺) (1-12). Метил(5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил) ацетат (выход 49,7%).

Исходный материал: N-(2-метил-3-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) , ппм: 2,58 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н, 5,12 (с, 2Н), 6,99 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 2950, 1750, 1580, 1500, 1440, 1260, 1220.

Масс: м/Z 238 (М⁺) (1-13). Метил(5-(5-бромметил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,9%) Исходный материал: N-(5-бромометил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) , ппм: 2,49 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 7,26 7,36 (м, 2Н), ИК _NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1580, 1500, 1440, 1270, 1220, 1000, 800.

Масс: м/Z 317 (М⁺) (1-14). Метил(5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 47,1%).

Исходный материал: N-(5-фенил-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 133-134^оС.

ЯМР (СDCl₃) ,ппм: 3,85 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,39 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,40, 7,48 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н, J 3,80 Гц), 7,63 7,66 (м, 2Н).

ИК _кBr (см^-1): 3440, 1760, 1580, 1480, 1420, 1220, 750.

Масс: м/Z 300 (М⁺) (1-15). Метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 16,2%).

Исходный материал: N-(3-метилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир Т.пл. 35-36^оС.

ЯМР (СДСl₃) , ппм: 2,31 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3240, 1750, 1580, 1490, 1440, 1220, 1180, 930, 750.

Масс: м/Z 281(М⁺) (1-16). Метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 22,4%) Исходный материал: N-(3-пропилкарбониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 92-93^оС ЯМР (СDСl₃) , ппм: 1,04 (т, 3Н, J 7,3 Гц), 1,76 1,90 (м, 2Н), 2,51 (м, 3Н, J 7,30 Гц); 3,84 (с, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 7,56 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,37 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).

ИК _{кB r} (см^-1): 3270, 2940, 1740, 1680, 1580, 1440, 1380, 1260, 1240, 1100, 760.

Масс: м/Z 309(М⁺) (1-17). Метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 28,5%).

Исходный материал: N-(3-фенетилкарбониламино-2-теноил)глицин метиловый эфир.

Т.пл. 96-97^оС ЯМР (СDСl₃) , ппм: 2,85 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,11 (m, 2Н, J 7,70 Гц), 3,83 (с, 3Н), 5,43 (с, 2Н), 7,18 7,30 (м, 5Н), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,34 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,75 (ш.с. 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3300, 1760, 1700, 1580, 1440, 1390, 1220, 1100.

Масс: м/Z 371(М⁺) (1-18). Метил(5-(5-метил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34,1%) Исходный материал: N-(5-метил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDСl₃) , ппм: 2,39 (д, 3Н, J 0,98 Гц), 3,80 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,25 (д, кв. 1Н, J 3,66, 0,98 Гц), 7,23 (д. 1Н, J 3,66 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3120, 2950, 1740, 1620, 1570, 1440, 1220, 1020, 790.

Масс: м/Z 222(М⁺) (1-19). Метил(5-(5-бутил-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,2%).

Исходный материал: N-(5-бутил-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (СDСl₃) , ппм: 0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,31 1,45 (м, 2Н), 1,57 1,70 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н, J 7,57 Гц), 3,79 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,24 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,24 (д. 1Н, J3,66 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 2950, 1760, 1620, 1560, 1440, 1220, 1020, 790.

Масс: м/Z 264(М⁺) (1-20). Метил(5-(5-бромо-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 34%).

Исходный материал: N-(5-бромо-2-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 106-107^оС ЯМР (СDСl₃) , ппм: 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н, J 3,54 Гц), 7,31 (д, 1Н, J 3,54 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3100, 3000, 1730, 1620, 1520, 1440, 1280, 1100, 1000, 780.

Масс: м/Z 287(М⁺) (1-21). Метил(5-(5-метилтио-2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 29%).

Исходный материал: N-(5-метилтио-2-фурил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) , ппм: 2,48 (с, 3Н, 3,82 (с, 3Н), 5,47 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н, J 3,66 Гц), 7,32 (д, 1Н, J 3,66 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3100, 2950, 1750, 1610, 1500, 1440, 1220, 1100, 1010, 780.

Масс: м/Z 254 (М⁺) (1-22). Метил(5-(2-бромо-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 27,4%).

Исходный материал: N-(2-бромо-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) , ппм: 3,81 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,52 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3150, 2950, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 960.

Масс: м/Z 287(М⁺) (1-23). Метил(5-(2-(окт-4-ил)-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 50,4% ).

Исходный материал: N-(2)-окт-4-ил)-3-фуроил)глицинметиловый эфир ЯМР (CDCl₃) , ппм: 0,82 (т. 6Н, J 7,20 Гц), 1,10 1,27 (м, 6Н), 1,52 1,70 (м, 4Н), 3,25 3,31 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 5,16 (с, 2Н), 6,40 (д, 1Н, J 2,20 Гц)= 7,48 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 2950, 2850, 1750, 1620, 1530, 1440, 1220, 1000, 960.

Масс: м/Z 320(М⁺) (1-24). Метил(5-(2-метилтио-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 57,1%).

Исходный материал: N-(2-метилтио-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 71-72^оС ЯМР (СDCl₃) , ппм: 2,51 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,25 (с, 2Н), 6,65 (д, 1Н, J 2,20 Гц), 7,63 (д, 1Н, J 2,20 Гц).

ИК _NaCl (см^-1): 3150, 2950, 1750, 1600, 1530, 1430, 1220, 960, 740.

Масс: м/Z 254(М⁺) (1-25). Метил(5-(3-метилcульфонил- амино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 36,8%) Исходный материал: N-(3-метилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир Т.пл. 154-155^оС ЯМР (CDCl₃) , ппм: 3,01 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 5,38 (с, 2Н), 7,52 (д, 1Н, J 5,61 Гц)= 7,55 (д, 1Н, J 5,61 Гц), 9,92 (ш.с. 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3150, 3100, 1740, 1560, 1370, 1220, 1150, 760.

Масс: м/Z 317(М⁺).

(1-26). Метил(5-(3-бутилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 74,4%).

Исходный материал: N-(3-бутилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) , ппм: 0,87 (т, 3Н, J 7,32 Гц), 1,35 1,44 (м, 2Н), 1,57 1,75 (м, 2Н), 3,14 (т, 2Н, J 7,94 Гц), 3,84 (с, 3Н), 5,45 (с, 2Н), 7,54 (д, 1Н, J 5,49 Гц), 7,62 (д, 1Н, J5,49 Гц), 9,98 (ш.с. 1Н).

ИК _NaCl (см^-1): 3100, 1750, 1560, 1370, 1220, 1150.

Масс: м/Z 359(М⁺) (1-27). Метил(5-(3-фенилсульфониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).

Исходный материал: N-(3-фенилсульфониламино-2-теноил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 124-125^оС ЯМР (CDCl₃) , ппм: 3,72 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 7,31 7,47 (м, 5Н), 7,53 (д, 1Н, J 5,62 Гц). 7,58 7,91 (м, 2Н), 10,16 (ш.с. 1Н).

ИК _кBr (cм^-1): 3120, 2950, 1750, 1560, 1520, 1430, 1380, 1240, 1160, 760, 580.

Масс: m/Z 379(М⁺) (1-28). Метил(5-(2-метил-3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат (выход 40,0%).

Исходный материал: N-(2-метил-3-фуроил)глицинметиловый эфир.

Т.пл. 54,5-56^оС ЯМР (CDCl₃) , ппм: 2,58 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,19 (с, 2Н), 6,44 (д, 1Н, J 2,00 Гц), 7,45 (д, 1Н, J 2,00 Гц).

ИК _кBr (cм^-1): 3410, 3150, 1760, 1620, 1540, 1460, 1370, 1230.

Масс: м/Z 222(М⁺) (1-29). Метил(5-(5-N-метил-N-(2-(метоксиметокси)этил)-аминосульфонил)-2-тие- нил) тетразол-1-ил)ацетат (выход 82,4%).

Исходный материал: N-(5-)N'-метил-N'-(2-(метоксиметокси)этил(аминосульфонил)-2-теноил) глицинметиловый эфир.

ЯМР (CDCl₃) , ппм: 2,77 (с, 3Н), 3,14 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,32 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н, J 5,37 Гц), 3,72 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 7,25 (д, 1Н, J 5,13 Гц), 7,71 (д, 1Н, J 5,13 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 2950, 1750, 1440, 1350, 1220, 1150, 1040, 750, 710.

Масс: м/Z 405(М⁺) П р и м е р 2.

(2-1). 0,5 г (2,1 ммоль) метил[5-3-метил-(2-тиенил)тетразол-1-ил]ацетата, полученного в примере (1-2), растворили в 5 мл этанола, прибавили 2 мл 4н. водного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре и кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры она была разбавлена водой с последующим удалением примесей этилацетатом и отделением водной фазы. Водную фазу подкислили соляной кислотой, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровали, промыли водой и рекристаллизовали из 50% смеси этанол-вода для получения 0,37 г (выход 78%) (5-(3-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусной кислоты.

Т.пл. 165-166^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) ппм: 2,42 (с, 3Н), 3,7 (ш.с.), 5,20 (с, 2Н), 7.06 (д, 1Н, J 5,2 Гц), 7,53 (д, 1Н), J 5,2 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3100, 2500, 1720, 1570, 1510, 1420, 1220.

Масс: м/Z 224(М⁺) Следующие соединения были получены как в примере 2-1: (2-3). (5-(4-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 76%).

Исходный материал: метил(5-(4-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 154-155^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) , ппм: 2,34 (с, 3Н), 5,29 (ш.с. 3Н), 7,22 (д, 1Н, J 1,2 Гц); 7,41 (д, 1Н, J 1,2 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3500, 2550, 1730, 1520, 1450, 1270, 1240, 1120.

Масс: м/Z 224(М⁺) (2-4). (5-(5-Метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).

Исходный материал: метил(5-(5-метил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат Т.пл. 150-141^оС (разложение) ЯМР (ДМ SO-д₆) , ппм: 2,58 (с, 3Н), 5,28 (с. 3Н), 5,28 (с, 2Н), 5,90 (ш.с. 1Н), 6,88 6,92 (м, 1Н), 7,39 7,42 (м, 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3400, 2990, 1730, 1580, 1520, 1440, 1260, 1240, 1000.

Масс: м/Z 224(М⁺) (2-5), (5-(3-Тиенил)тетразол-1-)уксусная кислота (выход 71%).

Исходный материал: метил(5-(3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 172-173^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) , ппм: 3,33 (ш.с. 1Н), 5,58 (с, 2Н), 7,57 (дд, 1Н, J 5,20, 1,20 Гц), 7,85 (дд, 1Н, J 5,20, 2,80 Гц), 8,25 (дд, 1Н, J 2,80, 1,20 Гц).

ИК кBr (см^-1): 3380, 3120, 1730, 1580, 1280 Масс: м/Z 210(М⁺) (2-6). (5-(2-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 21%).

Исходный материал: метил(5-(2-фурил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 157-158^оС (разложение).

ЯМР (СDCl₃ ДМSO-д₆) , ппм: 4,79 (ш.с.), 5,45 (с, 2Н), 6,81 (дд, 1Н, J 3,60, 1,60 Гц), 7,37 (д, 1Н, J 3,5 Гц), 8,08 (д, 1Н, д, J 1,70 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3010, 2970, 2520, 1730, 1620, 1520, 1220, 1020.

Масс: м/Z 194(М⁺) (2-7). (5-(3-Фурил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 30%).

Исходный материал: метил(5-(3-фурил)тетразол-1-ил)ацетат Т.пл. 150-151^оС (разложение).

ЯМР (ДМ SO-д₆) , ппм: 3,33 (ш.с. 1Н), 5,56 (с, 2Н), 7,00 (ш.с. 1Н), 7,97 (ш.с. 1Н), 8,46 (ш.с. 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3370, 2430, 1720, 1620, 1350, 1240 Масс: м/Z 194(М⁺) (2-8). (5-(5-Этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 82%).

Исходный материал: метил(5-(5-этил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 131-138^оС ЯMР (ДМSO-д₆) , ппм: 1,36 (дт, 3Н, J 7,70, 1,20 Гц), 2,93 (кв. 2Н, J 7,70 Гц), 3,28 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц), 7,41 (дд, 1Н, J 3,60, 1,20 Гц).

ИК _кBr (cм^-1): 3490, 2950, 1740, 1580, 1500, 1410, 1220, 1110, 800.

Масс: м/Z 238(М⁺) (2-9). (5-(5-Бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 77%).

Исходный материал: метил (5-(5-бензил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 148-149^оС ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 4,02 (с, 2Н), 4,70 (ш.с. 1Н), 5,25 (с, 2Н), 6,92 (дд, 1Н, J 3,60, 0,80 Гц), 7,23 7,38 (м, 5Н), 7,41 (д, 1Н, J 3,60 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 2950, 1750, 1580, 1510, 1430, 1230.

Масс: м/Z 300(М⁺) (2-10). (5-(5-Метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%).

Исходный материал: метил (5-(5-метилтио-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат Т.пл. 179^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 2,61 (с, 3Н), 5,34 (с, 2Н), 7,10 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,49 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3400, 1730, 1570, 1480, 1410, 1210.

Масс: м/Z 256(М⁺) (2-11). (5-(5-Бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 67%) Исходный материал: метил(5-(5-бромо-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 200^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 5,30 (с, 2Н), 6,63 (ш.с. 1Н), 7,19 (д, 1Н, J 4,01 Гц)= 7,34 (д, 1Н, J 4,01 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3100, 2900, 1730, 1580, 1490, 1440, 1400, 1280, 1260, 1100, 980, 880, 800.

Масс: м/Z 289(М⁺) (2-12). (5-(2-Метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 62%).

Исходный материал: метил (5-(2-метил-3-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 144^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 2,57 (с, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 7,06 (д, 1Н, J 5,20 Гц), 7,27 (д, 1Н, J 5,20 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 2900, 1740, 1570, 1440, 1400, 1340, 1260, 1220.

Масс: м/Z 224(М⁺) (2-13). (5-(5-Бромометил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 192^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 2,49 (с, 3Н), 4,62 (ш.с. 1Н), 5,28 (с, 2Н), 7,39 7,41 (м, 2Н).

ИК _кBr (см^-1): 3000, 1740, 1500, 1240, 1140.

Масс: м/Z 303(М⁺) (2-14). (5-(5-Фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 66%).

Исходный материал: метил (5-(5-фенил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 210^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 4,06 (ш. с. 1Н), 5,36 (с, 2Н), 7,36 7,48 (м, 3Н), 7,42 (д, 1Н, J 4,01 Гц), 7,58 (д, 1Н, J4,01 Гц), 7,64 7,67 (м, 2Н).

ИК _кBr (см^-1): 3000, 17340, 1580, 1480, 1430, 1240, 1110, 760.

Масс: м/Z 286(М⁺) (2-15). (5-(3-Метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 72,1%) Исходный материал: метил (5-(3-метокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 234^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 3,94 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,55 (д, 1Н, J 5,50 Гц).

ИК _кBr (см^-1): 3110, 2950, 1740, 1580, 1520, 1440, 1250, 1200, 1070, 800, 750.

Масс: м/Z 240(М⁺) (2-16). (5-(3-Бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 65,6%).

Исходный материал: метил(5-(3-бутокси-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 197-198^оС (разложение) ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 0,95 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,34 1,41 (м, 2Н), 1,70 1,81 (м, 2Н), 4,13 (т. 2Н, J 6,60 Гц), 4,80 (ш,с. 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 7,54 (д, 1Н, J 5,50 Гц).

ИК _кr (см^-1): 3500, 2950, 1730, 1570, 1510, 1400, 1250, 1200, 1070, 800, 750.

Масс: м/Z 282(М⁺) (2-17). (5-(3-Метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 55,1%).

Исходный материал: метил(5-(3-метилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.

Т.пл. 221^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 2,92 (с, 3Н), 3,80 4,80 (ш.с. 1Н), 5,42 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,40 Гц). 8,28 (д, 1Н, J5,40 Гц).

ИК _кВr (см^-1): 3250, 2920, 1740, 1650, 1580, 1440, 1390, 1240, 1220, 1110, 760.

Масс: м/Z 267(М⁺) (2-18). (5-(3-Пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 60,6%).

Исходный материал: метил(5-(3-пропилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)- ацетат.

Т.пл. 192^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 1,03 (т, 3Н, J 7,30 Гц), 1,74 1,88 (м, 2Н), 2,249 (т, 2Н, J 7,30 Гц), 4,40 5,60 (шир. 1Н), 5,41 (с, 2Н), 7,59 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,30 (д, 1Н, J 5,50 гц), 10,74 (ш.с. 1Н).

ИК _кВr (см^-1): 3310, 2960, 1720, 1590, 1530, 1440, 1180, 760.

Масс: м/Z 295(М⁺).

(2-19). (5-(3-Фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 59,7%).

Исходный материал: метил(5-(3-фенетилкарбониламино-2-тиенил)тетразол)1- ил)ацетат, Т.пл. 178^оС (разложение).

ЯМР (ДМSO-д₆) , ппм: 2,83 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 3,09 (т, 2Н, J 7,70 Гц), 4,22 (ш.с. 1Н), 5,39 (с, 2Н), 7,18 7,30 (м, 5Н), 7,60 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 8,27 (д, 1Н, J 5,50 Гц), 10,72 (ш.с. 1Н).

ИК _кBr (см^-1): 3450, 2920, 1740, 1640, 1580, 1440, 1400, 1220, 1110.

Масс: м/Z 357(М⁺) (2-20). (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)уксусная кислота (выход 89%).

Исходный материал: метил (5-(5-бутил-2-тиенил)тетразол-1-ил)ацетат.

Т.пл. 103-104^оС ЯМР (СDCl₃ + ДМSO-д₆) , ппм: 0,95 (т, 3Н, J 7,33 Гц), 1,35 1,49 (м, 2Н), 1,65