Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе

Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе

Реферат

 

Использование: в качестве препарата, обладающего фармакологическими свойствами. Сущность изобретения: производные бензимидазола общей ф-лы I, где радикалы имеют соответствующие значения. Структура соединения ф-лы I.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным бензимидазола общей формулы I (I) где R₁ в положении 4 означает атом фтора, хлора или брома, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил, фторметил, дифторметил или трифторметил; R₂ алкоксил с 3-5 атомами углерода, замещенный имидазолилом в положении 3, 4 или 5, алкоксил с 2-5 атомами углерода, замещенный бензимидазолом или тетрагидробензимидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, 2-(имидазол-1-ил)-этоксил при условии, что R₄ означает 1H-тетразолил, алкалисульфонилокси с 1-4 атомами углерода, бензолсульфонилокси или фенилалкансульфонилокси, незамещенная или замещенная у атома азота алкилом с 1-6 атомами углерода, фенилом, циклоалкилом, фенилалкилом, циклоалкилалкилом, бициклогексилом или бифенилом ациламиногруппа, в которой ацильный радикал представляет собой алканоил с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-4, алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, бензоил, бензолсульфонил, фенилалкансульфонил, нафталинсульфонил, циклоакилкарбонил, фенилалканоил или циклоалкилалканоил, причем упомянутые фенильные ядра могут быть моно- или дизамещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, хлора или брома, метил, метокси, фталимино, гомофталимино, 2-карбоксифенилкарбониламино или 2-карбоксифенилметиламино, причем одна карбонильная группа во фтальиминогруппе заменена метиленом, алкилметиленом или диалкилметиленом, одна метиленовая группа в гомофталиминогруппе может быть заменена одной или двумя алкильными группами, а упомянутые фенильные ядра могут быть дополнительно моно- или дизамещены алкилом или алкоксилом, причем заместители могут быть одинаковыми или различными и одновременно полностью или частично гидрированы, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами или одной тетраметиленовой или пентаметиленовой группой 5-, 6- или 7-членная алкиленимино- или алкенилениминогруппа, в которой одна метиленовая группа может быть заменена карбонилом или сульфонилом, имиды бициклоалкан-2,3-дикарбоновой кислоты и имины бициклоалкен-2,3-дикарбоновой кислоты, где бициклоалкановая и бициклоалкеновая части могут содержать 9 или 10 атомов углерода, могут быть замещены 1,2 или 3 метильными группами, а эндометиленовая группа может быть заменена атомом кислорода, амидиногруппа, незамещенная или замещенная одной или двумя алкильными группами с 1-6 атомами углерода, имид глутаровой кислоты, в которой н-пропилен перфторирует, может быть замещен одной или двумя алкильными группами или тетраметиленом или пентаметиленом, малеиноимидогруппа, незамещенная или моно- или дизамещенная одинаковыми или различными заместителями из числа алкила и фенила, связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу, атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиленовая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиридинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиловые группы могут быть заменены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, имидазолидиндионовая группа, незамещенная или замещенная алкилом, фенилалкилом, тетраметиленом, пентаметиленом или гексаметиленом, пиридазин-3-он и дигидропиридазин-3-он, которые в положении 2 могут быть замещены алкилом, незамещенным или замещенным фенилом, и дополнительно в углеродном скелете 1 или 2 алкильными группами, группа R₇ -NR₆ CO NR₅, где R₅ атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода или фенилалкил; R₆ атом водорода, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3-5 атомами углерода, фенил, фенилалкил или циклоалкил с 5-7 атомами углерода, R₇ атом водорода или алкил с 1-6 атомами углерода, один из радикалов R₅, R₆ или R₇ может означать бициклогексил или дифенилил, R₆ и R₇ вместе с находящимся между ними атомами азота означает неразветвленную алкилениминогруппу с 4-6 атомами углерода, или R₅ и R₆ совестно означают алкилен с 2-4 атомами углерода, 1Н, 3Н-хиназолин-2,4-дион-3-ил, пентаметилен-оксазолин-2-ил, или же R₁ атом водорода или в положении 5, 6 или 7 атом фтора, хлора или брома, алкильная группа с 1-4 атомами углерода, фторметил, дифторметил или трифторметил; R₂ связанное через атом углерода или иминогруппу 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее иминогруппу и атом кислорода или серы, или иминогруппу и атом кислорода, серы или азота, или связанное через атом углерода 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, причем упомянутые гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть замещены алкилом с 1-6 атомами углерода или фенилалкилом, к 5-членному и 6-членному гетероароматическим кольцам присоединена n-пропиленовая, n-бутиленовая или 1,3-бутадиениловая группа через два соседних атома углерода, или же n-пропиленовая или n-бутиленовая группа через иминогруппу и соседний атом углерода, в образовавшемся анеллированном пиридиновом кольце одна метиновая группа может быть заменена атомом азота, виниленовая группа в положении 3 или 4 к атому азота образовавшегося пиперидинового кольца атомом серы, или в образовавшемся анеллированном фенильном кольце одна или две метиновые группы могут быть замещены атомами азота, причем упомянутые приконденсированные ароматические или гетероароматические кольца в углеродном скелете могут быть дополнительно монозамещены атомом фтора, хлора или брома, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, фенилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, алканоилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом или диалкиламиносульфонилом, или дизамещены атомами фтора или хлора, метилом, метоксилом или гидроксилом, причем два метиловых заместителя могут быть связаны друг с другом в положении 1,2 через метиленовый или этиленовый мостик, а имеющаяся в случае необходимости в имидазольном кольце группа NH может быть замещена алкильной группой с 1-6 атомами углерода, фенилалкилом или циклоалкилом; связанное через атом углерода пирролидиновое, пиперидиновое или пиридиновое кольцо, причем к пиридиновому кольцу через два соседних атома углерода может быть приконденсирован фенил, а соседняя с атомом азота метиленовая группа в пирролидиновом или пиперидиновом кольце может быть заменена карбонилом, R₃ атом водорода, алкильная группа с 1-5 атомами углерода, в которой одна метиленовая группа может быть заменена атомом кислорода или серы, или циклоалкил с 3-5 атомами углерода, R₄ карбоксил, цианогруппа, 1Н-тетразолил, 1-трифенил-метил-тетразолил, алкоксикарбонил с общим числом атомов углерода 2-5, алкансульфониламинокарбонил, арилсулфониламинокарбонил, трифторметансульфониламинокарбонил, причем, если ничего другого не указано, то вышеупомянутая алканоильная, алкильная и алкоксильная части могут содержать 1-3 атома углерода, а циклоалкильная часть 3-7 атомов углерода, и причем, если а) R₁ атом водорода, R₃ Н-пропил и R₄ карбоксил, то R₂ в положении 6 не означает 3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-ил или 3-н-гексил-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, или если б) R₁ атом водорода, R₃ н-пропил или н-бутил и R₄ 1Н-тетразолил, то R₂ в положении 5 или 6 не означает бензоксазол-2-ил, или если в) R₁ атом водорода, R₃ н-пропил и R₄ карбоксил, то R₂ в положении 5 или 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил или в положении 6 1Н-бутилбензилимидазол-2-ил, 1,5-диметилбензимидазол-2-ил или 1-метил-5-трифторметил-бензимидазол-2-ил, или если г) R₁ атом водорода, R₃ н-бутил и R₄ карбоксил или 1Н-тетразолил, то R₂ в положении 6 не означает 1-метилбензимидазол-2-ил, или же если д) R₁ атом водорода, R₃ н-бутил и R₄ карбоксил, то R₂ в положении 6 не означает бензимидазол-2-ил, смесям их 1-, 3-изомеров или индивидуальным изомерам и их гидратам и солям, в частности их физиологически переносимым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, находящими применение, например, в качестве антагонистов ангионтензина II, способу получения производных бензимидазола, содержащему упомянутые вещества, лекарственному средству и способу его получения.

Новые соединения можно получать по следующим реакциям. а) Циклизация соединения общей формулы (II) (II) где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, один из радикалов Х₁ или Y₁означает группу общей формулы -NR₈-CH а другой группу общей формулы --C причем R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, R₈ атом водорода или группа R₃CO, где R₃ имеет вышеуказанные значения, Z₁ и Z₂ которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксильные группы и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные низшими алкильными группами, Z₁ и Z₂ вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкильной группой с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси- или алкилендитиогруппу, каждая с 2-3 атомами углерода, причем один из радикалов Х₁ или Y₁ должен означать группу общей формулы -CH или -C Циклизацию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, сульфон, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы II агента ацилированная, например, в соответствующем нитриле, ангидриде, галоидангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0-250^оС, однако предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого как, например, хлорокись фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, n-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или в случае необходимости также в присутствии основания, например, этилата или трет-бутилата калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или агента конденсации.

Однако особенно выгодный вариант осуществления реакции заключается в том, что соединение общей формулы II образуют в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитро-аминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы R₃COOH, или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения. После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина получают при последующей циклизации N-оксид соединения общей формулы I, который затем восстановлением переводят в соответствующее соединение общей формулы I.

Последующее восстановление полученного N-оксида формулы I предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид, водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, никель Ренея, платина или палладий на угле, металлами, например железом, оловом или цинком в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, солями, например сульфатом железа (II), хлоридом олова (II) или дитионитом натрия, или гидразином в присутствии никеля Ренея, при температуре 0-50^оС, однако предпочтительно при комнатной температуре. б) Взаимодействие бензимидазола общей формулы (III) R₃ (III) где R₁ и R₃ имеют вышеуказанные значения, с бифенильным соединением общей формулы (IV) Z₃-CH (IV) где R₄ имеет вышеуказанные значения, Z₃ нуклеофильная удаляемая группа, как атом галогена, например атом хлора, брома или йода, или замещенная сульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси, фенилсульфонилокси, n-толуолсульфонилокси.

Реакцию целесообразно проводить в среде раствоpителя или смеси растворителей, таких как, например, метиленхлорид, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид или бензол, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, например карбоната натрия или калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин одновременно можно также использовать в качестве растворителя, предпочтительно при температурах 0-100^оС, например, при температурах от комнатной до 50^оС.

В результате реакции получают смесь 1- и 3-изомеров, которую затем можно разделять на соответствующие 1- и 3-изомеры, хроматографией при использовании носителя, например силикагеля или окиси алюминия.

в) Для получения соединения общей формулы I, где R₄ означает карбоксил.

Гидролиз, термолиз или гидрогенолиз соединения общей формулы V (V) где R₁ R₃ имеют вышеуказанные значения, а радикал R₄' означает группу, переводимую в карбоксил.

Так, например, функциональные производные карбоксильной группы, например незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиольные эфиры, сложной ортоэфир, простой иминоэфир, амидины, ангидриды, нитрильная или тетразолильная группа, можно перевести посредством гидролиза в карбоксильную группу, сложные эфиры с третичным спиртом, например, сложный третбуловый эфир, посредством термолиза в карбоксильную группу, а сложный эфир с аралканолом, например, сложный бензиловый эфир, посредством гидрогенолиза в карбоксильную группу.

Гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии основания, например гидроокиси натрия или гидроокиси калия, в среде пригодного растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или смесь воды и диоксана, при температуре от -10 до 120^оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся в случае необходимости спиртовые гидроксильные группы могут одновременно переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу.

Если R'₄ в соединении формулы V означает цианогруппу или аминокарбонил, то эти группы можно также переводить в карбоксильную группу обработкой нитритом, например нитритом натрия, в присутствии кислоты, например серной кислоты, которую целесообразно одновременно использовать в качестве растворителя, при темпе- ратуре 0-50^оС.

Если R₄' в соединении формулы V означает, например, трет-бутилоксикарбонил, то трет-бутиловую группу можно также снимать путем термолиза, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, например n-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температуре 40-100^оС.

Если R₄' в соединении формулы V означает, например, бензилоксикарбонил, то бензильную группу можно также отщеплять гидрогенолизом в присутствии катализатора гидрирования, такого как, например, палладий на угле, в среде пригодного растворителя, такого как, например, метанол, этанол, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температуре 0-50^оС, например при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар. При гидpогенолизе могут одновременно восстанавливаться и другие радикалы, например нитрогруппа до аминогруппы или бензилоксигруппа до гидроксильной группы, или винилиденовая группа до соответствующей алкилиденовой группы, или группа коричной кислоты до соответствующей фенил-пропионовокислой группы, или заменяется атомами водорода, например атом галогена атомом водорода. г) Для получения соединения общей формулы I, где R₄ означает 1Н-тетразолильную группу: Снятие защитного радикала с соединения общей формулы VI (VI) где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеуказанные значения и R₄ означает 1Н-тетразолильную группу, имеющую защитный радикал в положении 1 или 3.

В качестве защитного радикала используют, например, трифенилметил, трибутилолово или трифенилолово.

Снятие используемого защитного радикала проводят в присутствии галогенированного углеводорода, предпочтительно в присутствии хлористоводорода, в присутствии основания, например гидроокиси натрия или спиртового аммиака, в среде пригодного растворителя, например метиленхлорида, метанола, смеси метанола и аммиака, этанола или изопропанола, при температуре от 0 до 100^оС, однако предпочтительно при комнатной температуре, или же, если реакцию проводят в присутствии спиртового аммиака, то при повышенной температуре, например при температуре 100-150^оС, предпочтительно при температуре 120-140^оС. д) Для получения соединения общей формулы I, где R₄ означает 1Н-тетразолил.

Взаимодействие соединения общей формулы VII (VII) где R₁ R₃ имеют вышеуказанные значения с азотистоводородной кислоты или ее солями.

Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного растворителя, такого как, например, бензол, толуол или диметилформамид, при температуре 80-150^оС, предпочтительно при 125^оС. При этом поступают следующим образом. Во время реакции азотистоводородную кислоту высвобождают из азида щелочного металла, например азида натрия, в присутствии слабой кислоты, например хлорида аммония, или же тетразолидную соль, получаемую в реакционной смеси в результате взаимодействия с солью азотистоводородной кислоты, предпочтительно азидом алюминия или трибутилолова, который образуется в реакционной смеси путем реакции хлорида алюминия или трибутилолова с азидом щелочного металла, например азидом натрия, затем высвобождают путем подкисления разбавленной кислотой, например, 2н. соляной кислотой или 2н. серной кислотой. е) Для получения соединений формулы I, где R₂ означает имидазо[1,2-a]-пиридин-2-ил, имидазо[1,2-] пиримидин-2-ил, имидазо[1,2-c]пиримидин-2-ил, имидазо[1,2-a] пиразин- 2-ил, имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил: Взаимодействие соединения общей формулы VIII R (VIII) где один из радикалов А, В, С или D означает метиновую группу или атом азота, а остальные радикалы А, В, С или D означают метиновые группы, или же А и В означают метиновые группы, а группа -C=D атом серы, R₉ атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил, алкоксил, гидроксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, R₁₀ атом водорода, фтора или хлора, метил, метоксил или гидроксил, причем если R₉ и R₁₀ означают соседние метильные группы, то последние могут быть связаны друг с другом метиленом или этиленом, с соединением общей формулы IX Z₄-CH₂-C (IX) где R₁, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения; Z₄ нуклеофильная удаляемая группа, например атом галогена, в частности хлора или брома.

Реакцию целесообразно проводить в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, бензол, гликоль, простой гликолмо- нометиловый эфир, диметилформамид или диоксан, например, при температуре 0-150^оС, предпочтительно при температуре 20-100^оС. Однако реакцию можно также проводить без применения растворителя.

ж) Для получения соединений общей формулы I, где R₂ означает бензимидазол-2-ил, имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил, имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил, имидазо[4,5-b] пиразин-2-ил, имидазо[4,5-c] пиридазин-2-ил, имидазо[4,5-d]пиридазин-2-ил или пурин-8-ил: Циклизация соединения общей формулы Х (X) где ноль, один или два радикала A₁, В₁, С₁ или D₁ означает атом азота, а остальные радикалы метиновые группы, R₁₁ атом водорода, фтора, хлора или брома, алкил, алкоксил, гидроксил, фенил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, трифторметил, алканоил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил или диалкиламиносульфонил, R₁₂ атом водорода, фтора или хлора, метил, метоксил или гидроксил, один из радикалов X₂ или Y₂ означает группу R₁₃ NH, а другой группу общей формулы где R₁, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, один из радикалов R₁₃ и R₁₄ означает атом водорода, а другой атом водорода, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил, Z₅ и Z₆, которые могут быть одинаковыми или различными, означают незамещенные или замещенные аминогруппы или гидроксил и меркаптогруппы, незамещенные или замещенные низшими алкильными группами, или Z₅ и Z₆вместе означают атом кислорода или серы, иминогруппу, незамещенную или замещенную алкилом с 1-3 атомами углерода, алкилендиокси- и алкилендитиогруппы, каждая с 2 или 3 атомами углерода, с последующим, в случае необходимости, гидролизом.

Циклизацию проводят в среде растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этанол, изопропанол, ледяная уксусная кислота, бензол, хлорбензол, толуол, ксилол, гликоль, простой гликольмонометиловый эфир, простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, сульфолан, диметилформамид, тетралин, или в избытке используемого для получения соединения общей формулы Х агента ацилирования, например в соответствующем нитриле, ангидриде, галогенангидриде, сложном эфире или амиде, например, при температуре 0-250^оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии агента конденсации, такого как, например, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, сульфурилхлорид, серная кислота, n-толуолсульфокислота, метансульфокислота, соляная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, уксусный ангидрид, или, в случае необходимости также в присутствии основания, такого как, например, этилат калия или трет-бутилат калия. Однако циклизацию можно также осуществлять без применения растворителя и/или агента конденсации.

Особенно целесообразно проводить реакцию, образуя соединение общей формулы Х в реакционной смеси путем восстановления соответствующего о-нитро-аминосоединения, в случае необходимости в присутствии карбоновой кислоты общей формулы XI HOOC (XI) где R₁, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения, или путем ацилирования соответствующего о-диаминосоединения карбоновой кислотой общей формулы XI.

После прекращения восстановления нитрогруппы на стадии образования гидроксиламина при последующей циклизации получают N-оксид соединения общей формулы I, который затем путем восстановления переводят в соответствующее соединение общей формулы I.

Последующее восстановление получаемого таким образом N-оксида предпочтительно проводят в среде растворителя, такого как, например, вода, смесь воды и этанола, метанол, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или диметилформамид, водородом в присутствии катализатора гидрирования, например никеля Ранея, платины, палладия на угле, металлами, например железом, оловом или цинком, в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, соляной кислоты или серной кислоты, солями, например сульфатом железа (II), хлоридом олова (II) или дитионитом натрия, или гидразином в присутствии никеля Ранея, при температуре 0-50^оС, однако предпочтительно при комнатной температуре.

Последующий гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, например соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, или в присутствии основания, например гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или диоксана, при температуре от 10 до 120^оС, например при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. При гидролизе в присутствии органической кислоты, например трихлоруксусной кислоты или трифторуксусной кислоты, имеющиеся в случае необходимости спиртовые гидроксигруппы одновременно могут переводиться в соответствующую ацилоксигруппу, например трифторацетоксигруппу. з) Для получения соединений общей формулы I, где R₂ означает дигидро-пиридазин-3-он и пиридазин-3-он, которые в положении 2 могут иметь алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенильной группой, или в углеродном скелете могут быть замещены одной или двумя алкильными группами с 1-3 атомами углерода.

Взаимодействие карбоновой кислоты общей формулы XII HOOC-E-CO (XII) где R₁, R₃ и R₄ имеют вышеуказанные значения Е этилен и этенилен, незамещенные или замещенные одной или двумя алкильными группами с 1-3 атомами углерода, или ее реакционноспособного производного, такого как, например, сложный эфир, амид или галоидангидрид, с гидразином общей формулы XIII H₂N NHR₁₅, (XIII) где R₁₅ атом водорода или алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом.

Реакцию целесообразно проводить в среде растворителя, например метанола, этанола, изопропанола, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, и/или в избытке используемого гидразина или его гидрата при температуре 0-200^оС, например 20-150^оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, и в случае необходимости в присутствии кислоты, например серной кислоты или n-толуолсульфокислоты, в качестве агента конденсации. Однако реакцию можно проводить также без применения растворителя.

При проведении вышеописанных реакций имеющиеся в случае необходимости реакционноспособные группы, например гидроксил, амино- или алкиламиногруппа, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые после реакции можно опять отщеплять.

В качестве защитной группы для гидроксила можно, например, использовать триметилсилил, бензоил, метил, этил, трет-бутил, бензил или тетрагидропиранил, а в качестве защитной группы для амино-, алкиламино- и иминогрупп ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензил.

Последующее в случае необходимости снятие используемой защитной группы осуществляют преимущественно путем гидролиза в среде водного растворителя, такого как, например, вода, смесь изопропанола и воды, смесь тетрагидрофурана и воды или смесь диоксана и воды, в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, при температуре 0-100^оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Однако снятие бензила осуществляют предпочтительно путем гидрогенолиза, например, водородом в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде растворителя, такого как, например, метанол, этанол, сложный этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, в случае необходимости при добавлении кислоты, например соляной кислоты, при температуре 0-50^оС, предпочтительно при комнатной температуре, и давлении водорода 1-7 бар, предпочтительно 3-5 бар.

Получаемую таким образом смесь изомеров соединения общей формулы I можно разделять хроматографией при использовании носителя, например силикагеля или окиси алюминия.

Кроме того, получаемые соединения общей формулы I можно переводить в кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, пригодные для фармацевтического применения. В качестве кислот можно, например, назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.

Кроме того, получаемые соединения формулы I, содержащие карбоксильную группу или 1Н-тетразолил, можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического применения. При этом в качестве оснований можно, например, использовать гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы II-XIII частично известны из литературы или их получают известными из литературы способами.

Так, например, соединение общей формулы II получают путем алкилирования соответствующего о-амино-нитросоединения и последующего восстановления нитрогруппы.

Используемые в качестве исходного вещества соединения общих формул III, V, VI, VII, X или XII получают ацилированием соответствующего о-фенилендиамина или соответствующего о-амино-нитросоединения с последующим восстановлением нитрогруппы, циклизацией получаемого при этом о-диаминофенилсоединения и в случае необходимости последующим снятием используемого защитного радикала или взаимодействием соответственно замещенного бензимидазола с соответствующим амином, или NH-алкилированием соответствующего 1Н-бензимидазола, причем получаемую при этом смесь изомеров затем разделяют обычными методами, например путем хроматографии.

Так, например, 2-н-бутил-5-(имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)-3Н-бензимидазол получают путем взаимодействия n-амино-ацетофенона с хлорангидридом масляной кислоты и последующего нитрования, бромирования, циклизации с применением 2-аминопиридина и получаемый при этом 6-н-бутаноиламидо-3-(имидо[1,2-a]пиридин-2-ил)-нитробензол подвергают восстановлению с последующей циклизацией.

2-н-бутил-4-метил-6-(1-метилбензимида- зол-2-тд)-1Н-бензимидазол можно получать, например, путем нитрования сложного метилового эфира 3-метил-4-н-бутаноиламино-бензойной кислоты с последующим восстановлением нитрогруппы и циклизацией с получением 2-н-бутил-4-метил-6-метоксикарбонил-1Н-бензимидазола, который затем подвергают взаимодействию с 2-метиламино-анилином.

Бензимидазол, где алкоксигруппа замещена имидазолом в положении 2, 3, 4 или 5, получают, например, с использованием 7-окси-бензимидазола, соответствующего , -дигалогеналкана и соответствующего имидазола.

Новые соединения общей формулы I и их физиологически переносимые соли имеют ценные фармакологические свойства. Они представляют собой антагонисты ангиотензина, в частности антагонисты ангиотензина II.

Так, например, на биологическую активность исследовались следующие соединения. A 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси]-4-метил-бензимидазол-1-ил] -метил] -бифенилил-2-карбоновая кислота; Б трифторацетат 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(бензимидазол-1-ил)-пропилокси] -4-метил-бензи- мидазол-1-ил]-метил]-2-карбоновой кислоты; В 4'-[[2-н-бутил-4-метил-7-[4-(тетрагидробензимидазол- 1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; Г 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -бифе нил-2-карбоновая кислота; Д 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил] -ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Е 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(1-оксо-изоиндолин-2-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил] -2- (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Ж 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(бутансультам-1-ил)-бензимидазол- 1-ил]-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; З семигидрат 4'-[[2-н-бутил-6-(2,3-диметилмалеинимино)-4-метилбензимидазол-1- ил]-метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; И 4'-[[2-н-бутил-6-(изопропилкарбониламино)-4-метил-бензимидазол- 1-ил]-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; К 4'-[[2-н-бутил-4-метил-6-(морфолинокарбониламино)-бензимидазол-1-мл] -ме- тил]-бифенил-2-карбоновая кислота; Л семитрифторацетат 4'-[[2-н-бутил-6-(циклогексиламинокарбониламино)-4-ме- тилбензимидазол-1-ил] -метил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; М 4'-[[2-н-бутил-7-[3-(имидазол-1-ил)-пропилокси] -4-метилбензимидазол-1-ил] -ме тил] -бифенил-2-карбоновой кислоты; Н 4'-[(2-циклопропил-4-метил-6-(1-метибензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; О 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(1-метил-5-фтор-бензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1- ил)-метил] -бифенил-2-карбоновая кислота; Р 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил)-бензимидазол-1-ил)- ме- тил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; П 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бе нзи- мидазол-1-ил)-метил]-бифенил-2-карбоновая кислота; С 4'-[(2-н-пропил-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,2-a] пиридин-2-ил)-бе нзи-мидазол-1-ил)-метил] -2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил; Т гидрохлорид 4'-[(2-н-пропил-4-хлор-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол- 1-ил)-метил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифени- ла; У 4'-[[2-н-пропил-4-метил-6-(имидазо[1,2-b]тиазол-6-ил)-бензимидазол-1-ил]-мет ил]-кислота.

Описание метода по определению связывания рецептора с ангиотензином Ткань (легкие крыс) гомогенизуют в трис-буфере (50 ммоль трис, 150 ммоль хлористого натрия, 5 ммоль этилендиаминотетрауксусной кислоты, рН 7,40) и центрифугируют