Способ получения водорастворимых полиеновых антибиотиков
Патент 2053768
Авторы
Классы МПК
Способ получения водорастворимых полиеновых антибиотиков
Реферат
Использование изобретения: к медицинской технологии, в частности при производстве антибиотиков. Сущность изобретения: способ включает стадию комплексообразования антибиотика с N-метил -глюкозамином в диметилсульфоксиде при температуре 42 - 45oС и последующее осаждение меглуминового производного из охлажденного до 4 1oС концентрата 5 - 7-кратным объемом охлажденного кетона. Способ позволяет получать водорастворимые производные полиеновых антибиотиков без потери их биологической активности. 1 з. п. ф-лы.
Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к производству антибиотиков, и касается получения водорастворимых производных полиеновых противогрибковых антибиотиков.
Водорастворимые формы полиеновых антибиотиков наиболее эффективны в лечебной практике системных микозов (Экземпляров О.Н.//Противогрибковые антибиотики: Обзорная информация. М. Минмедпром. 1980, N 12). В связи с этим задачей настоящей разработкой явилось создание способа получения водорастворимых форм полиеновых антибиотиков. Необходимость в водорастворимых формах полиеновых антибиотиков способствовала развитию целого направления работ в области технологии полиеновых антибиотиков (Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Вып. IV. Водораствормые производные полиеновых антибиотиков. М. Минмедпром, 1978, 41C). Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является решение, касающееся способа получения меглуминовых производных антибиотиков (патент США N 4007166).Согласно этому способу, антибиотик растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) или диметилформамиде (ДМФА) при нагревании до 50-65оС, добавляют водный раствор N-метил--глюкозамина. По окончании реакции осадок отфильтровывают, а из супернатанта осаждают целевой продукт 7-и кратным объемом смеси диэтилового эфира с ацетоном (в соотношении от 1:1 до 7: 3). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этой же смесью и сушат в вакуум- сушильном шкафу при температуре 20оС. Основным недостатком указанного способа является частичная потеря биологической активности целевого продукта. Это связано с условиями проведения процесса солеобразования антибиотика со щелочным агентом: в водноорганической среде, при повышенной температуре. В таких условиях происходит частичный гидролиз молекулы (а именно ее лактонного кольца), что ухудшает качество готового продукта: приводит к его частичной инактивации и изменению цвета. Попытка снизить температуру в указанном технологическом процессе приводила к образованию продукта, нерастворимого в воде. Кроме того, на осаждение готового продукта и его последующую промывку в прототипе используют большие объемы летучего и огневзрывоопасного растворителя диэтилового эфира, что нежелательно, особенно в крупномасштабном производстве. Предлагаемый нами способ позволяет получать водорастворимые производные полиеновых антибиотиков без потери их биологической активности и с высоким выходом целевого продукта. При этом использованы менее экологически опасные растворители, более благоприятные для применения в производстве. Сущность способа состоит в том, что реакцию солюбилизации антибиотика с N-метил--глюкозамином проводят в следующем порядке: сначала растворяют в ДМСО N-метил--глюкозамин (из расчета 5 мл ДМСО на 1 г глюкозамина) при температуре 42-45оС, а затем добавляют при перемешивании равное по весу (глюкозамина) количество антибиотика. Полученный в результате солюбилизации прозрачный концентрат охлаждают до 4 1оС и осаждают конечный продукт (меглуминовую соль антибиотика), добавляя 5-7-кратный объем охлажденного до указанной температуры кетона. Использованная последовательность загрузки компонентов на стадии солюбилизации, а также снижение температуры реакции с 50-65 до 42-45оС позволили избежать инактивации целевого продукта и предотвратить нежелательное изменение его цвета и таким образом положительно повлияли на выход и показатели качества антибиотика. При температуре ниже 42оС получаемый в дальнейшем конечный продукт хуже растворим в воде, его водные растворы опалесцируют, что затрудняет впоследствии процесс получения из него лекарственных форм. Охлаждение концентрата и растворителя на стадии осаждения до 4 1оС способствует более полному выделению конечного продукта. При этом оказалась возможна замена летучего, низкокипящего (при 35,6оС) и легковоспламеняющегося эфира на кетон, более предпочтительный для использования в технике. Кроме того, при охлаждении происходит выкристаллизация свободного N-метил--глюкозамина, присутствие которого в конечном продукте положительно влияет на растворимость последнего. Таким образом, по предлагаемому способу получают продукт, хорошо растворимый в воде, с высокой активностью и высокой степенью дисперсности. Общий выход солюбилизированного продукта от исходной концентрации антибиотика составляет 90-98% (в отличие от 85-90% по прототипу). Осуществимость предлагаемого способа подтверждается следующими примерами. П р и м е р 1. В 25 мл диметилсульфоксида (ДМСО), нагретого до 45оС, растворяют при перемешивании 5 г N-метил- - глюкозамина (МГА). Затем к полученному раствору по частям добавляют 5 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Фильтруют. Абсолютно прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 7-кратный объем охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 7,2 г растворимого в воде препарата с активностью 26000 ЕД/мг. Выход 94% П р и м е р 2. В 5 мл ДМСО, нагретого до 44оС, растворяют 1 г МГА, добавляют при перемешивании 1г амфотерицина В с активностью 740 ЕД/мг. Фильтруют. Прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, добавляют к нему 30 мл охлажденного до указанной температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат, как описано в примере 1. Получают 1,68 г препарата с активностью 440 ЕД/мг. Выход 98,5% П р и м е р 3. 2 г МГА растворяют в 10 мл ДМСО, нагретого до 42оС, добавляют при перемешивании 2 г амфотерицина В с активностью 720 ЕД/мг. Далее фильтруют и охлаждают, как описано в предыдущих примерах. К охлажденному концентрату добавляют 50 мл охлажденного до 4 1оС ацетона. Далее как в примере 1. Получают 3,1 г препарата с активностью 430 ЕД/мг. Выход 92% П р и м е р 4. Растворяют в 300 мл ДМСО, нагретого до 43оС, при перемешивании 650 г N-метил--глюкозамина; к полученному раствору при перемешивании постепенно добавляют 60 г леворина с активностью 40000 ЕД/мг, перемешивают до полного растворения. Прозрачный раствор охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 6-ти кратный объем охлажденного до этой же температуры ацетона. Далее осуществляют действия как в примере 1. Получают 107 г препарата с активностью 25000 ЕД/мг. Выход 90% П р и м е р 5. В 3 литрах ДМСО, нагретого до 45оС, при перемешивании растворяют 0,66 кг метилглюкозамина, добавляют небольшими порциями 0,6 кг амфотерицина В с активностью 750 ЕД/мг, перемешивают суспензию до полного растворения. Далее концентрат фильтруют и охлаждают до 4 1оС, приливают к нему 21 л охлажденного до этой же температуры метилэтилкетона. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре метилэтилкетоном и сушат в вакуум-сушильном шкафу. Получают 1,07 кг препарата с активностью 450 ЕД/мг. Выход 97%Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПОЛИЕНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ путем синтеза комплекса антибиотика с N-метил -глюкозамином в органическом растворителе с последующим осаждением из концентрата готового продукта, отличающийся тем, что при синтезе комплекса антибиотик добавляют в нагретый до 42 - 45oС раствор N-метил-a-глюкозамина в диметилсульфоксиде, а осаждение проводят из охлажденного до (4 1)oС концентрата, добавляя 5 - 7-кратный объем кетона, охлажденного до (4 1)oС. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кетона используют метилэтилкетон или ацетон.