Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные 3(2Н)пиридазинона ф-лы 1 или их фармацевтически приемлемые соли при определенных значениях радикалов и фармацевтическая композиция, обладающая противотромбической, инотропной, сосудорасширяющей и антагонистической по отношению к медиатору активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение ф-лы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,5 - 95 мас.%. 2 с. п. ф-лы. Структура соединения ф-лы 1: 10 ил., 12 табл.

Изобретение относится к новым производным 3(2Н)-пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов, кардиотонической активностью, вазодилаторной активностью, противо-SRS-А-активностью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента.

Характеристика известного уровня техники: 1) В области веществ, обладающих противотромботическим действием.

Известно, что агрегирование тромбоцитов играет важную роль в образовании тромбов, связанном с болезненным состоянием. Основными болезнями, которые вызываются образованием тромбов, являются тромбоз головного мозга, тромбоз легких, инфаркт миокарда, закупорка периферийной артерии, стенокардия и т.п. и для лечения всех этих болезней необходимо разрабатывать новые полезные лекарства. Внимание широкой публики привлекло использование в качестве профилактического и терапевтического средства противотромботического агента, обладающего ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов. До настоящего времени широко изучено действие аспирина, а не так давно прошли клинические исследования тиклопидин и циклостазол. Однако имеется необходимость в препаратах с более сильным эффектом.

Помимо упомянутых различных, связанных с тромбозом, заболеваний существует ряд заболеваний, связанных с тромбоцитами. Примерами таких заболеваний являются нефрит, метастазы раковых опухолей и т.п. и в последнее время проводились различные исследования, какое профилактическое и терапевтическое действие оказывают на эти заболевания главным образом противотромботические агенты, обладающие способностью контролировать функцию тромбоцитов ("Journal of Poyal College of Physicians", v. 7, N 1, р. 5-18, 1972; "Japan clinics, hihon Rinsho)", v.4, N 6, р. 130-136, 1988; Anticancer Research, vol, 6,р. 543-548, 1986).

2) В области кардиотонических средств.

Кардиотоники, повышающие сократительную силу миокарда, использовались издавна в качестве терапевтического средства против недостатка прилива крови к сердцу. Однако обычные кардиотоники, такие как сердечные гликозиды, представителями которых являются препараты наперстянки-аминофилин и катехоламины, дают сильные побочные эффекты, вследствие чего недавно были разработаны в клиниках такие лекарства, как милринон и денопамин.

3) В области сосудорасширяющих средств Известно много сосудорасширяющих средств, но в настоящее время имеется только несколько лекарственных препаратов, обладающих благоприятными фармакологическими характеристиками для кровеносной системы, в частности, удовлетворительной ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов.

4) В области средств, обладающих противодействием по отношению к SRS-A.

SRS-A (медленно реагирующая субстанция аллергии) представляют собой химический медиатор, высвобождающийся вместе с гистамином, например, в результате аллергической реакции, и обладающий фармакологической активностью в смысле способности вызывать сильное и продолжительное сокращение гладкой мускулатуры трахеи. Их существование давно известно в таком феноменологическом аспекте.

В 1979 г было обнаружено, что сама SRS-A представляет собой смесь лейкотриена С₄ (далее называемого LTC₄), лейкотриена D₄ (далее называемого LTD₄) и лейкотриена Е₄ (далее называемого LTE₄) [как, правило, называется пептидным лейкотриеном] Проведены обширные исследования SRS-A в смысле ее связи с болезненным состоянием. В результате стала ясной связь SRS-A с аллергическими заболеваниями немедленного типа, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и сенная лихорадка.

Кроме того, было высказано предположение о связи SRS-A с различными воспалительными заболеваниями, например с ишемической болезнью сердца и т.д.

Таким образом, можно ожидать, что соединение, обладающее ингибиторной активностью по отношению к SRS-A, окажется полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против расстройств, вызываемых либо LTC₄, LTD₄ или LTE₄, либо их смесями.

Как об антагонистах SRS-A, сообщалось о многих используемых в медицине веществах ("Drugs of the Future", v.12, р.453-474, 1987); "Annual Reoports in Medical chemistry", vol. 22, р.73-84, 1987 и "Annual Reviews in Pharmacological Toxicology", vol. 29, р.123-143, 1989).

Не сообщалось однако, никаких примеров их практического клинического применения.

Далее будет рассмотрена связь 6- -замещенных алкилокси-3-(2Н)-пиридазинонов формулы (1) и их фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению с соединениями, раскрываемыми в опубликованных источниках.

а) Выложенная заявка Германии N 1 670 169), далее называемая источником (а)), раскрывает 3(2Г)-пиридазиноны, содержащие водород или алифатическую, циклоалифатическую, арилалифатическую или ароматическую группу в 2-положении, хлор или бром в 4-положении, алкиламино-группу в 5-положении и атом хлора или брома либо гидрокси- или С₁-С₄-алкокси-группу в 6-положении.

Указанный источник (а) раскрывает способ синтеза производных 3(2Н)-пиридазинона, их применение как промежуточных при синтезе медикаментов или красителей, а также применение как промежуточных продуктов синтеза различных соединений. Однако не упоминается об их фармакологической активности и не приводится конкретных примеров таких соединений. Кроме того, такие соединения не описаны конкретно.

(б) Не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии N 183675) 1983 (далее упоминаемая как источник (б)) раскрывает производные 3(2Н)-пиридазинона, несущие низшую алкильную группу в 2-положении, атом водорода в 4-положении, замещенную или незамещенную анилиновую группу в положении 5 и гидроксильную группу или низшую алкокси-группу в 6-положении.

Раскрывается, что производные 3(2Н)-пиридазинона обладают анальгезирующим действием, противовоспалительным действием, противоаллергическим действием, противоревматическим действием, но не раскрывается их фармакологическая активность. (в) Не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии N 30187/1988, выложенная для открытого ознакомления опубликованная заявка на Европатент N 0275997 (далее упоминаемая как источник (в)) раскрывает производные 6-замещенный алкокси-5-замещенный бензиламино-3(2Н)-пиридазинона и их применение в качестве агента, обладающего анти-SPS-A активностью, который в некотором отношении аналогичен соединениям данного изобретения.

В результате обширных исследований было открыто, что производные 3(2Н)-пиридазинона и их фармацевтически приемлемые соли по изобретению, отличающиеся от любого из соединений, описанных в приведенных источниках (а)-(в), представляют собой великолепные соединения в смысле противотромботических агентов, стимуляторов сердечной деятельности, сосудорасширяющих агентов и/или анти-SRS-A агентов, и что они могут входить в качестве активных ингредиентов в профилактические или терапевтические лекарственные препараты для лечения упомянутых различных связанных с тромбозом заболеваний, сердечной недостаточности, гипертонии и/или астмы или аллергических заболеваний немедленного типа. На основании этого открытия было разработано изобретение.

Таким образом, изобретение относится к производным 3(2Н)-пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, причем производное 3(2Н)-пиридазинона описывается следующей общей формулой (1) Iгде R¹ это атом водорода, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, алкенильная группа С₃-С₄ или группа (СН₂)_nCO₂R⁵/R⁵это целое число от 1 до 4, R⁵ это атом водорода или алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной целью); R² это А¹-Y¹/A¹ это алкиленовая группа С₁-С₁₂ с прямой или разветвленной цепью, Y¹ это СО₂R⁵ (R⁵ как определено выше), циано-группа, CR₆ (R₆ это атом водорода, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью либо фенильная группа) или группа тиенила или пиридила, которая может быть замещена в любом положении, CON где R₇ и R₈ соответственно и независимо атом водорода, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, циклоалкильная группа С₃-С₈, фенильная группа либо группа тиазолила или тиалиазолила, которая может быть замещена в любом положении, либо R₇ и R₈ вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₃, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой или разветвленной цепью либо фенильной группой или образуют морфолиновое кольцо с атомом азота), - SO₂R⁹ где R⁵ определено выше; R⁹ это алкильная группа С₁-С₄ с линейной или разветвленной цепью либо фенильная группа, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₄ с линейной или разветвленной цепью или атомом галогена), где R¹⁰ и R¹¹ соответственно и независимо атом водорода, атом галогена, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, ациламино-группа С₁-С₄, OR⁵; R⁵ определено выше; NHSO₂R⁹, R⁹ как определено выше, или S/0 (m-R¹², m целое число от 0 до 2; R¹² алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью), при условии, что R¹⁰ и R¹¹ в одно и то же время не являются атомами водорода), R¹⁴ где R¹³ атом водорода, R¹⁴ фенильная группа или R¹³ и R¹⁴ вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью, CO₂-R¹⁶ где R¹⁵ атом водорода либо алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью; R¹⁶ алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью либо R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью), N где R¹⁷ и R¹⁸ соответственно и независимо алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью либо R¹⁷ и R¹⁸ вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₄ с прямой цепью), NN(CH₂) где l 1 или 2, k целое число от 0 до 3; R¹⁹ это атом водорода или галогена или ONH или R² A²-Y², (А² алкиленовая группа С₂-С₁₀, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью, за исключением случая, когда углеродная цепь, связывающая атом кислорода с Y², содержит один атом углерода, Y² фенильная группа); где R³ и R⁴ соответственно и независимо атом водорода либо прямая или разветвленная алкильная группа С₁-С₃; Х это атом хлора, атом брома, атом водорода или цианогруппа; и Ar это где j это 0 или 1; R²⁰ атом водорода, атом галогена или OR¹², где R¹²определено выше, (Z¹ это атом кислорода или атом серы), где R²¹ атом водорода или OR⁵, где R⁵ определено выше, или где Z² и Z³ соответственно и независимо атом водорода, атом галогена, прямая или разветвленная алкильная группа С₁-С₄, OR²²; R²² атом водорода либо алкильная группа С₁-С₈ с прямой или разветвленной цепью, или О-А¹-Y³, А¹ как определено выше, Y³ это фенильная группа, которая может быть замещена прямой или разветвленной алкильной группой С₁-С₄ или атомом галогена, СО₂R⁵ либо CON где R⁵, R⁷ и R⁸ как определено выше, либо Z² и Z³ вместе с бензольным кольцом образуют где W образует алкиленовую группу С₁-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью; а также к фармацевтически приемлемой его соли.

Значения R¹, R², R³, R⁴, X и Ar в приведенной общей формуле I, описывающей соединение изобретения, будут объяснены ниже.

Примеры R¹ включают: атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изо-пропильную группу, н-бутильную группу, изо-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, группы: 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4-карбоксибутил, метоксикарбонилметил, 2-метоксикарболнилэтил, 3-метоксикарбонилпропил, 4-метоксикарбонилбутил, этоксикарбонил- метил, 2-этоксикарбонилэтил, 3-этоксикарбонилпропил, 4-этоксикарбонилбутил, н-пропоксикарбонилметил, изо-пропокси- карбонилметил, 2-н-пропоксикарбонилэтил, 2-изо-пропоксикарбонилэтил, 3-н-пропоксикарбонилпропил, 3-изо-пропокси- карбонилпропил, 4-н-пропоксикарбонилбутил, 4-изо-пропоксикарбонилбутил, н-бутоксикарбонилметил, изо-бутоксикарбонилметил, втор-бутоксикарбонилметил, трет- бутоксикарбонилметил, 2-н-бутоксикарбонилэтил, 2-изо-бутоксикарбонилэтил, 2-втор-бутоксикарбонилэтил, 2-трет- бутоксикарбонилэтил, 3-н-бутоксикарбонилпропил, 3-изо-бутоксикарбонилпропил, 3-втор-бутоксикарбонилпропил, 3-трет-бутоксикарбонилпропил, 4-н-бутоксикарбонилбутил, 4-изо-бутоксикарбонилбутил, 4-втор-бутоксикарбонилбутил, 4-трет-бутоксикарбонилбутил и т.п. предпочтительно это атом водорода, этильная группа и изо-пропильная группа, и более предпочтительно атом водорода.

Примеры R² включают А¹-Y¹ или A²-Y², где А¹ алкиленовая группа С₁-С₁₂ с прямой или разветвленной цепью, а А² алкиленовая группа С₂-С₁₀, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью, за исключением случая, когда углеродная цепь, соединяющая атом кислорода с группой Y², содержит один атом углерода.

Примеры Y¹ включают группы: карбоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, циано-группа, гидроксил, метокси-группа, этокси-группа, н-пропокси-группа, изо-пропокси-группа, н-бутокси-группа, изо-бутокси-группа, втор-бутокси- группа, трет-бутокси-группа, фенокси-группа, карбамоил, N-метиламинокарбонил, N-этиламинокарбонил, N-н-пропилами- нокарбонил, N-изо-пропиламинокарбонил, N-н-бутиламинокарбонил, N-втор-бутиламинокарбонил, N-изо-бутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, N-циклопропиламинокарбонил, N-циклобутиламинокарбонил, N-циклопентиламинокарбонил, N-циклогексиаминокарбонил, N-циклогептиламинокарбонил, N-циклооктиламинокарбонил, N-фениламинокарбонил, N-2-тиа- золиламинокарбонил, N-4-тиазолиламинокарбонил, N-5-тиазолиламинокарбонил, N-2-тиадиазолиламинокарбонил, N-5-тиадиазолиламинокарбонил, 1-азиридинокарбонил, 1-азетидинокарбонил, 1-пирролидинокарбонил, 1-пипериди- нокарбонил, 1-гомопиперидинокарбонил, 1-(2,5-диметил)пирролидинокарбонил, 1-(2,6-диметил)пиперидинокарбонил, 1-(3-фенил)-пи- рролидинокарбонил, 1-(4-фенил)пиперидинокарбонил, N-метилсульфониламино-группа, N-этилсульфониламино-группа, N-н-пропилсульфонил, N-изо-пропилсульфониламиногруппа, N-н-бутилсуль- фониламино-группа, N-изо-бутилсульфониламино-группа, N-втор-бутилсульфониламина-группа, N-трет-бутилсуль- фониламино-группа, 1-морфолинокарбонил, N-фенилсульфониламино-группа, замещенная по азоту фенил- сульфониламино-группа (замещенная метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-бутильной группой, изо-бутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода в орто- мета- или пара-положении бензольного кольца), замещенная фенильная группа (замещенная метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изо-пропильной группой, н-бутильной группой, изо-бутильной группой, вторбутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, формиламино-группой, ацетиламино-группой, пропиониламино-группой, бутириламино-группой, метилсульфониламино-группой, этилсульфониламино-группой, N-н-пропилсульфониламино-группой, N-изо-пропилсульфониламино-группой, N-н-бутилсульфониламино-группой, N-изо-бутилсульфониламино-группой, N-втор-бутилсульфониламино-группой, N-трет-бутилсульфониламино-группой, N-фенилсульфониламиногруппой, гидрокси-группой, метокси-группой, этокси-группой, н-пропокси-группой, изо-пропокси-группой, изо-бутокси-группой, н-бутокси-группой, втор-бутокси-группой, трет-бутокси-группой, замещенной по азоту фенилсульфониламино-группой (которая замещена метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изо-пропильной группой, н-бутильной группой, изо-бутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода в орто-, мета- или пара-положении бензольного кольца), метилтио-группой, этилтио-группой, н-пропилтио-группой, изопропилтио-группой, н-бутилтио-группой, изо-бутилтио-группой, втор-бутилтио-группой, трет-бутилтио-группой, метилсульфоксигруппой, этилсульфокси-группой, н-пропилсульфокси-группой, изо-пропил- сульфокси-группой, втор-бутилсульфокси-группой, н-бутилсульфокси-группой, изо-бутилсульфокси-группой, трет-бутилсульфокси-группой, метилсульфонильной группой, этилсульфонильной группой, н-пропилсульфонильной группой, изо-пропилсульфонильной группой, н-бутилсульфонильной группой, втор-бутилсульфонильной группой, изо-бутилсульфонильной группой, втор-бутилсульфонильной группой, изо-бутилсульфонильной группой, или третбутилсульфонильной группой в орто-, мета- или пара-положении бензольного кольца), N-фенилкарбониламино-группа, 1-(2-оксо) азетидинил, 1-(2-оксо)-пирролидинил, 1-(2-оксо-пиперидинил, 1-(2-оксо)гомопиперидинил, 1-(2-оксо-3,3-диметил)пирролидинил, 1-(2-оксо-5,5-диметил)пирролидинил, N-метокси- карбониламино-группа, N-этоксикарбониламино-группа, N-н-пропоксикарбониламино-группа, N-изо-пропоксикар- бониламино-группа, N-н-бутоксикарбониламино-группа, N-изо-бутоксикарбониламино-группа, N-втор-бутоксикар -бониламино-группа, N-трет-бутоксикарбониламино-группа, 3-(2-оксо)-оксазолидинил, 3-(2-оксо-5,5-диметил)оксазолидинил, 3-2(2-оксо-4,4-диэтил)оксазолидинил, 3-(2-оксо-5,5-диэтил)оксазолидинил, N,N-двузамещенная амино-группа (включающая необязательное сочетание метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, н-бутильной группы, вторбутила и группы трет-бутила), 1-азетидино-группа, 1-пирролидино-группа, 1-пиперидино-группа, 1-(2,5-диметил)пирролидино-, 1-(3,4-диметил)пирролидино-, 1-(4,4-диметил)пиперидино-, 1-(4-фенилметил)пиперадино-, 1-(4-дифенилметил)пипе- радино-группа, 1-(4-замещенный фенилметил)пиперадинил или 1-(4-двузамещенный фенилметил)пиперадинил (замещенный атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода в орто- мета- или пара-положении бензольного кольца), группа фениламинокарбоксила, группа N,N-двуза- мещенного аминокарбонила (включающая необязательное сочетание линейной или циклической алкильной группы, фенильной группы, группы тиазолила или тиадиазолила в вышеописанных N-замещенных аминокарбонильных группах), N-алкил-N-фенилсульфониламино-, N-N-диалкил- сульфониламино- или N-алкил-N-алкоксикарбониламино-группа (несущие линейный или разветвленный С₁-С₄-алкильный заместитель на атоме азота описанной N-фенилсульфониламино-, N-алкилсуль- фониламино- или N-алкоксикарбониламино-группы), двузамещенные фенильные группы (которые замещены в орто-, мета- или пара-положении бензольного кольца необязательным сочетанием атома галогена, линейной алкильной группы, ациламино-группы, гидрокси-группы, алкокси-группы, N-фенилсульфониламино-группы, N-алкилсульфониламино-группы, в вышеописанных замещенных фенильных группах) и т.п.

Примеры Y² включают фенильную группу.

Примеры R³ и R⁴ включают атом водорода, группу метила, группу этила, группу н-пропила и группу изо-пропила, предпочтительно R³ и R⁴представляют собой атом водорода.

Примеры Х включают атом водорода, атом хлора, атом брома и циано-группу, в предпочтительном варианте каждый заместитель отличен от атома водорода.

Примеры Ar включают группу 2-пиридила, группу 3-пиридила, группу 4-пиридила, группы замещенного 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила (замещенного атомом фтора, атомом хлора, атомом брома и атомом иода, метокси-группой, этокси-группой, н-пропокси-группой, изо-про- покси-группой, н-бутокси-группой, изо-бутокси-группой, втор-бутокси-группой или трет-бутокси-группой в 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положении пиридинового кольца, группу N-оксидопиризила, соответствующую описанным группам пиридила или замещенного пиридила, группу 2-фурила, группу 2-фурила, группу 2-тианила, группу 3-тианила, группу 1-нафтила, группу 2-нафтила, группы 1-нафтила, или 2-нафтила (замещенные гидрокси-группой, метокси-группой, этокси-группой, н-пропокси-группой, изо-пропокси-группой, н-бутокси-группой, изо-бутокси-группой, втор-бутокси-группой или трет-бутокси-группой в необязательном положении нафталинового кольца) либо замещенные фенильные группы, несущие один или два заместителя в необязательном сочетании в необязательном положении. Примеры заместителей включают атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, группу метила, группу этила, группу н-пропила, группу изо-пропила, группу н-бутила, группу изо-бутила, группу втор-бутила, группу трет-бутила, гидрокси-группу, алкокси-группу, содержащую линейную или разветвленную алкильную группу С₁-С₈, группу диоксиэтилена, 1,2-диоксиэтилена или 1,3-диоксипропилена (которая представляет собой два соседних заместителя, соединенных вместе) или группу 0-А¹-Y³. А¹ представляет собой линейную или разветвленную алкиленову группу С₁-С₁₀, Y³ фенильная группа, замещенная фенильная группа, [замещенная метильной группой, этильной группой, группой н-пропила, группой изо-пропила, группой н-бутила, группой изо-бутила, группой втор-бутила, группой трет-бутила, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода в орто-, мета- или пара-положении бензольного кольца] либо упомянутая (в связи с Y¹) группа карбоксила, алкоксикарбонила, 1-циклоаминокарбонила, 1-морфолинокарбонила или карбамоила, группу N-замещенного или N, N-двузамещенного аминокарбонила, несущая на атоме азота необязательное сочетание двух заместителей, которыми могут быть атом водорода, линейная, разветвленная или циклическая алкильная группа, фенильная группа, группа тиазолила и группа тиадиазолила. Предпочтительные примеры включают группу 3-пиридила или группу типа 3-замещенного-4-метоксифенила, но не следует ограничивать данное изобретение этими примерами.

В приведенном описании "h", "изо", "втор" и "трет" заменяют, соответственно, "нормальный", "изо", "вторичный" и "третичный".

Предпочтительные соединения среди соединений, отвечающих общей формуле (I) изобретения, описываются следующей общей формулой IC, где R¹c это атом водорода; R² A¹ Y³', A¹ представляет собой алкиленовую группу С₁-С₁₂ с прямой или разветвленной цепью; Y³' СО₂R⁵, R⁵ алкильная группа С₁-С₄с прямой или разветвленной цепью), CON (R⁷ и R⁸ соответственно и независимо, атом водорода, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, циклоалкильная группа С₃-С₈ или фенильная группа, R⁷' и R⁸' вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью или фенильной группой, либо образуют морфолиновое кольцо с атомом азота), - SO₂R⁹ (R⁵ это атом водорода либо алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, R⁹' это фенильная группа, возможно, замещенная алкильной группой С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью либо атомом галогена), (R¹⁰' и R¹¹' независимо и соответственно атом водорода, атом галогена, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, ациламино-группа С₁-С₄; OR⁵ где (R⁵ определено выше); NHSO₂R⁹'', где (R⁹'' алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью) либо S(0)m-R¹², где m 0 или 2; R¹² алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной целью, при условии, что R¹⁰' и R¹¹' не являются атомами водорода в одно и то же время), R¹⁴ где R^13' атом водорода; R¹⁴ фенильная группа или R¹³' и R¹⁴' вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₅), CO₂- R¹⁶ где R^15' атом водорода либо алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, R^16' это алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, либо R¹⁵' и R¹⁶' вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₆, N где R^17' и R^18' соответственно и независимо, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью либо R¹⁷' и R¹⁸' вместе образуют алкиленовую группу С₂-С₆, NN(CH₂) где l это 1 или 2; R¹⁹ это атом водорода или атом галогена) или ONH или R² это А² Y², где А² алкиленовая группа С₂-С₈, которая может быть замещена алкильной группой С₁-С₃ с прямой цепью, за исключением случаев, когда углеродная цепь, соединяющая атом кислорода с группой Y², содержит один атом углерода, а Y² это фенильная группа); Хс' это атом хлора, атом брома, или циано-группа; и А' это группа 3-пиридила или OMe где Z³ атом галогена, алкильная группа С₁-С₄ с прямой или разветвленной цепью, OR²², где R²² это атом водорода либо алкильная группа С₁-С₈ с прямой или разветвленной цепью) или О-А³-Y³, где А³ алкиленовая группа С₁-С₄; Y³ это фенильная группа СО₂R⁵'), CON где R⁵, R⁷ и R⁸' определено выше.

Соединения общей формулы I согласно изобретению включают оптические изомеры и стереоизомеры на основе 1-6 асимметричных атомов углерода.

В табл. 1 приводятся типичные представители соединений, являющихся производными, являющихся производными 3(2Н)-пиридазинона общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей согласно изобретению, но не следует ограничивать изобретение только приведенными соединениями.

В таблице 1: "n" обозначает нормальный, "i" обозначает изо "sec" обозначает вторичный, "Ме" обозначает метильную группу, "Et" обозначает этильную группу, "Pr" обозначает группу пропила, "Bu" обозначает группу бутила, "Pen" обозначает группу пентила, "Hex" обозначает группу гексила, "Hep" обозначает группу гептила, "Oct" обозначает группу октила, "Ас" обозначает группу ацетила и "Ph" обозначает фенильную группу.

Q1-Q108 в табл. 1 это группы, отвечающие формулам, приведенным на фиг. 1-10.

Далее поясняется способ получения соединений по изобретению.

Производные 3(2Н)-пиридазинона общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые соли согласно изобретению могут быть получены следующими способами в соответствии со схемами реакций (1) (9).

Схема реакции (1) + H- Ar или его соль ____ Ia где Х¹ атом хлора или атом брома; Х² атом хлора, атом брома или атом водорода; R¹, R², R³, R⁴ и Ar определено выше.

По способу получения, соответствующему схеме реакции (I), соединение формулы (11А) 4,5-дигалоген- или 5-галоген-3(2Н)пиридазинона взаимодействует с производным арилметиламина формулы (III) или с его солью в присутствии дегидрогалогенирующего агента, необязательно в инертном растворителе, с образованием соединения формулы (IA), в структуре которого атом углерода в 4-положении соединения формулы (I) согласно данному изобретению связан с Х².

атом хлора или атом брома, образуется в качестве побочного продукта позиционный изомер соединения формулы (IA), т.е. соединение формулы (VA) VA где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и Ar определено выше, содержащее замещенную в 4-положении арилметиламино-группу, однако соотношение, в котором образуются соединения формул (IA) и (VA), зависит в первую очередь от полярности используемого растворителя.

А именно, при использовании высокополярного растворителя имеется тенденция к высокому значению отношения производительности соединения (IA) согласно изобретению. Напротив, в тех случаях, когда используется растворитель с низкой полярностью, такой как бензол, толуол или гексан, имеется тенденция к высокому значению отношения производительности соединения (VA).

Следовательно, в качестве растворителей, обеспечивающих подавление образования в качестве побочного продукта соединения формулы (VA) и эффективное получение соединений (IA) по изобретению можно упомянуть растворители типа эфира, такие, как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, растворители амидного типа такие, как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон, ацетонитрил, диметилсульфоксид, растворители спиртового типа, такие как метанол, этанол или пропанол, органические амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиламиноэтанол или триэтаноламин, воду или смеси перечисленных веществ.

Желаемые соединения формулы (IA) согласно данному соединению можно легко выделить из смеси соединений формул (IA) и (VA) и очистить с помощью обычных методов, известных per Sl в органическом синтезе, таких как дробная перекристаллизация или различные разновидности хроматографии на силикагеле.

В случае использования соединения формулы (IIA), в которой Х² это атом водорода, например 5-галоген-3(2Н)-пиридазинона, в качестве растворителей при проведении реакции можно использовать, помимо упомянутых растворителей, а также и бензол, толуол, ксилол, н-гексан, н-гептан и т.п.

В процессе реакции между соединением формулы (IIA) и соединением формулы (III) образуется бромистый водород. Как правило, имеется возможность повысить выход за счет введения в реакционную систему дегидрогалогенирующего агента, связывающего такой галогеноводород.

Можно использовать любой дегидрогалогенирующий агент, не влияющий неблагоприятным образом на реакцию и способный улавливать галогенид водорода. В качестве таких дегидрогалогенирующих агентов можно упомянуть неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат натрия, либо органические основания, такие как N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диметиламиноэтанол или пиридин.

С другой стороны, в качестве дегидрогалогенирующего агента можно использовать исходное арилметиламино-производное формулы (III), взятое в избытке. Во многих случаях это обеспечивает повышение выхода.

Температура реакции может колебаться от 10^оС до температуры кипения растворителя, используемого для проведения реакции.

Молярное соотношение между исходными веществами можно установить произвольно. Однако арилметиламино- производное формулы (III) или его соль обычно может использоваться в количестве 1 10 молей, предпочтительно 1,2 5 молей, на моль 4,5-дигалоген- или 5-галогенпроизводного 3(2Н)-пиридазинона формулы (IIA).

4,5-Дигалоген- или 5-галоген-производное 3(2Н)-пиридазинона формулы (IIA) можно получить традиционным способом или по обычной реакции органического синтеза, как описано ниже.

А именно, 4,5-дигалоген- или 5-галоген-производное 3-(2Н)-пиридазинона формулы (IIa) можно получить по способу, раскрытому в упомянутом источнике (в).

Те из арилметиламино-производных формулы (III) и их солей в способе (I), которые не поступают на рынок как промышленные продукты, можно получить по способу, раскрываемому в не прошедшей экспертизу опубликованной заявке на патент Японии N 267560/1986. Схема реакции (2): где R¹, R², R³, R⁴, X¹ и Ar определены выше.

Приведенная схема реакции (2) иллюстрирует способ получения 4-циано-5-арилметиламино-производного формулы (IB) данного изобретения путем реакции замещения галогена между 4-галоген-5-арилметиламино-производным формулы (IВ-а) и цианитом металла формулы (IV).

Примеры металла М включают атом лития, атом натрия, атом калия, атом меди и т.п.

В качестве растворителя реакции предпочтительно используются растворители амидного типа, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и др. растворители спиртового типа, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол и др. диметилсульфоксид и их водосодержащие растворители.

Температуру реакции меняют в зависимости от используемых реагентов, но обычно она колеблется от комнатной температуры до точки кипения растворителя, используемого для проведения реакции. Как правило, реакция с участием соединения, атом галогена в 4-положении формулы которого представляет собой бром, протекает в более мягких температурных условиях по сравнению с реакцией с участием атома хлора.

Молярное соотношение между исходными веществами можно определить произвольно, и достаточно, что цианид металла формулы (IV) используется в количестве 1,2 10 молей на один моль 4-галоген-5-арилметиламино-производного формулы (IB-a).

Желаемое соединение можно легко выделить и очистить известным в органическом синтезе методом, например, перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле различного типа или дистилляцией.

Схема реакции (3) где R¹' алкильная группа С₁-С₄ с линейной или разветвленной цепью, алкенильная группа С₃-С₄ или (СН₂)_nСO₂R⁵, это атом хлора, атом брома, атом иода или другие элюминируемые функциональные группы; h, R², R³, R⁴, R⁵, X и Ar определены выше.

Приведенная схема реакции (3) иллюстрирует способ получения продукта замещения в 2-положении формулы (1-b) согласно изобретению в результате взаимодействия соединения формулы (I-a), в котором 2-положение пиридазинона занято атомом водорода, являющегося разновидностью соединен