Хиноновые производные

Хиноновые производные

Реферат

 

Использование: в медицине. Сущность изобретения: продукт - хиноновые производные, имеющие R¹ и R² - одинаковые метил, метокси или вместе образуют -CH= CH - CH=CH-, R⁴ - фенил, который может быть замещен галогеном, C₁ - C₄ алкилом, триметиленом, или нафтил, или тиенил, который может быть замещен C₁ - C₃ алкилом, R⁵ - карбокси, метил, гидроксиметил, низший алкоксикарбонил. 16 табл.

Изобретение касается новых хиноновых производных, которые обладают терапевтическим и профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных типов воспалительных процессов, артериосклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, и т. д. Эти соединения могут быть использованы в медицине.

До сих пор считалось затруднительным лечение и предупреждение бронхиальной астмы. За последние годы было установлено, что SRS (медленно реагирующее вещество анафилаксии), которое давно было известно как один из наиболее важных химических посредников сверхвысокой чувствительности и астмы немедленного типа, состоит из 5-лиопоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты, а именно лейкотриенов, которые привлекли большое внимание. Лейкотриены являются сильно действующим химическим посредником аллергической или воспалительной реакции и вызывает главным образом сушение периферических дыхательных путей в легких, что связано с расстройством дыхательных путей, сопровождаемым бронхиальной астмой. Кроме того, лейкотриены обладают способностью повышать проницаемость капилляров и сильно увеличивать хемотактическую активность лейкоцитов, они непосредственно связаны с эдемой и клеточной инфильтрацией, которые являются типичными симптомами воспаления. Кроме того, они вызывают в определенных случаях сердечную недостаточность и грудную жабу ввиду их сильного сосудосуживающего действия.

В качестве соединений, ингибирующих действие 5-липоксигоназы, известны флавоновые, хипоновые, катехиновые, фенольные, флавоновые, ацетиленовые соединения и т. д. но все они не отвечают требованиям в отношении метаболизма лекарственных препаратов и динамики биодоступности.

Изобретение предусматривает новые хиноновые соединения, которые в меньшей степени претерпевают инактивацию за счет метаболической системы и имеют более длительный срок эффективности действия, чем известные соединения, которые проявляют активирующее действие на 5-липоксигеназу.

Предлагается хиноновое производное общей формулы I (I) где R¹ и R² имеют одинаковые или различные значения и представляют собой независимо друг от друга атом водорода или группу метила или метокси, или же R¹ и R² связаны друг с другом, представляют собой -СН=СН-СН=СН-; R³ представляет собой атом водорода или группу метила; R⁴ представляет собой алифатическую, ароматическую или гетероциклическую группу, которая может быть замещена; R⁵ представляет собой метил или метокси, гидроксиметил, который может быть замещен, или группу карбоксила, которая может быть этерифицирована в сложный эфир или амидирована; Z представляет собой группу формулы: -C C- O или n представляет собой целое число от 0 до 10; m представляет собой целое число от 0 до 3; K представляет собой целое число от 0 до 5, однако при условии, что в случае, когда m равно 2 или 3, то Z и K могут произвольно изменяться в пределах повторяющихся молекулярных звеньев, или его гидрохиноновую форму; Хиноновые производные общей формулы (I) могут быть получены с помощью способа, который включает химическое взаимодействие соединения общей формулы II (II) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z, K, m и n определены выше; R⁶ представляет собой атом водорода, группу метила, метоксиметила, бензила или 2-тетрагидропиранила; R⁷ представляет собой атом водорода, группу гидроксила, метокси, метоксиметизокси, бензилокси или L-тетрагидропиранилокси) с окисляющим реагентом.

В указанной общей формуле (I) алифатическая группа, представленная как R⁴ включает, например, группу алкила с содержанием 1-4 атома С, например группу метила, этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изо-бутила, трет-бутила, алкенила с содержанием 2-4 атома С, например винила и аллила, и группы циклоалкила с содержанием 3-7 атомов С, например циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; ароматическая группа включает, например, группы арила, такие как группы фенила и нафтила; гетероциклические группы включают 5- или 6-членное кольцо с содержанием не менее одного атома кислорода или не менее одного атома серы, в качестве атом или атомов, составляющих кольцо, и в качестве примера гетероциклической группы можно назвать группы тиенила (2-тиенил, 3-тиенил) и фурила (2-фурил, 3-фурил). Эти ароматические и гетероциклические группы могут содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в произвольных положениях кольца, и к числу таких заместителей относятся, например, гидроксильная группа, атома галогена, например, фтора, хлора и брома, алкильные группы с содержанием 1-3 атома углерода, например метил и этил, группы алкокси с содержанием 1-3 атома углерода, такие как метокси и этокси группы, группы ацетила, фенила, пара-толила, мета-толила, пиридила (2-пиридил, 3-пиридил), 3-пиридилметила, бензоила, метилендиокси, триметилена, 1-имидазолила и 1-имидазолилметила N-CH₂-. Когда алифатическая группа представляет собой циклоалкил, она может содержать от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в любом положении кольца, и такие заместители включают алкильные группы с содержанием 1-3 атома углерода, например метил и этил.

Гидроксиметильная группа, представленная как R⁵, может быть замещена и включает, например, незамещенную гидроксиметильную группу, а также метоксиметил, оксиметил, ацетоксиметил, нитрокси, аминокарбонилоксиметил, замещенный аминокарбонилоксиметил (например, метиламинокарбонилоксиметил, этиламинокарбонилоксиметил, диметиламинокарбонилоксиметил, фениламинокарбонилоксиметил), и циклический аминокарбонилоксиметил (например, морфолинокарбоксилоксиметил, пиперизинокарбонилоксиметил и т.д.) и этерифицированную карбоксильную группу, например алкоксикарбонилы с содержанием от 2 до 5 атомов углерода, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и бутоксикарбонил, и арилоксикарбонилы с содержанием от 7 до 8 атомов углерода, такие как феноксикарбонил. Амидированная карбоксильная группа, представленная как R⁵, может быть замещенным аминокарбонилом, имеющим замещенную аминогруппу, а также циклическим аминокарбонилом. Заместители аминогруппы таких замещенных аминокарбонилов включают, например, алкилы с содержанием 1-4 атома С, такие как метил, этил, пропил и бутил; арилы с содержанием 6-10 атомов С (которые могут включать дополнительно заместитель или заместители, такие как гидрокси, амино, нитро, галоген, метил и метокси в произвольных положениях в кольце), такие как фенил и нафтил; и гидроксил. Примерами амидированных карбоксильных групп являются аминокарбонил моно- или диалкиламинокарбонил с содержанием 2-4 атома С (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, диметиламинокарбонил), фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил (пара-гидроксифениламинокарбонил, пара-метоксифениламинокарбонил, мета-хлорфениламинокарбонил), дифениламинокарбонил, гидроксиаминокарбонил, N-гидрокси-N-метиламинокарбонил и N-гидрокси-N-фениламинокарбонил. Циклический аминокарбонил включает, например, морфолинокарбонил и пиперизинокарбонил. Когда m равно 2 или 3, группа Z CH может быть следующей: Z CH Z CH (когда m=2); Z CH Z CH Z CH (когда m=3) (где Z₁, Z₂, и Z₃ одинаковые или различные и каждый обозначает Z и К₁, К₂ и К₃ являются одинаковыми или различными.

В случаях, когда R² в соединении (I) представляет собой карбоксильную группу, соединение (I) и его гидрохиноновая форма могут представлять собой физиологически пригодную соль, такую как соль щелочного металла (например, натриевую соль, калиевую соль) или соль щелочно-земельного металла (например, кальциевую соль, магниевую соль).

Соединение общей формулы (I), соответствующее изобретению, может быть получено путем химического взаимодействия соединения общей формулы (II) с окисляющим реагентом.

При окислении соединения формулы (II) используемый тип окисляющего реагента и условия реакции изменяются в зависимости от значений R⁶ и R⁷в формуле (II).

Соединение общей формулы (II),где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, а именно фенольное соединение, может быть легко превращено в хиноновое соединение (I) путем использования соли Фреми в качестве окисляющего реагента. В таком случае количество соли Фреми, которое должно использоваться в реакции, составляет от 2 до 4 моль на 1 моль соединения (II), и в качестве растворителя используется преимущественно метанол, ацетонитрил, этанол, диоксан, 1,2-диметоксиметан и их водные растворы. Температура реакции составляет от 10 до 80^оС, продолжительность реакции обычно составляет от 2 до 10 ч.

Соединение общей формулы (II), где R⁶ представляет собой атом водорода и R⁷ представляет собой гидроксигруппу, а именно гидрохиноновое соединение, может быть легко превращено в хиноновое соединение формулы (I) за счет использования слабо окисляющего реагента, такого как воздух, кислород, соль Фреми, хлорид железа (3-вал), сульфат железа (3-вал) перекись водорода и надкислоты. Эти реакции обычно протекают в присутствии растворителя, в качестве такого растворителя могут использоваться, например, метанол, ацетонитрил, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и системы водных растворителей, состоящих из указанных органических растворителей и воды. При использовании воздуха или кислорода в качестве окисляющего реагента реакция протекает при поддержании величин рН реакционного раствора в пределах от нейтрального до слабо щелочного значения рН (то есть от 7,0 до 9,0). Для поддержания указанной величины рН используется подходящий буферный раствор (например фосфатный буферный раствор). Температура реакции находится в пределах от -10 до 30^оС, время реакции обычно составляет вплоть до 24 ч. В случаях, когда в качестве окисляющего реагента используется хлорид железа (3-вал), сульфат железа (3-вал), соль Фреми, перекись водорода или надкислота (например, надуксусная кислота, метахлорнадбензойная кислота) количество таких окисляющих реагентов находится предпочтительно в пределах от 1 до 4 моль на моль соединения формулы (II). Температура реакции обычно находится в пределах от -10 до 30^оС, время реакции обычно составляет вплоть до 1 ч.

Соединения общей формулы (II), в которых R⁶ представляет собой метил, метоксиметил, бензил или 2-тетрагидропиранил, и R⁷ представляет собой метокси, бензилокси или 2-тетрагидропиранилокси группу, а именно гидрохиноновые простые эфиры двухосновной кислоты, могут быть легко превращены в хиноновые соединения (I) при использовании окисла серебра (AgO) или нитрата аммония церия (далее будет кратко называться CAN) в качестве окисляющего реагента. В случае использования окисла серебра (AgO), реакция протекает при температуре в пределах от -10 до 30^оС в воде или водном органическом растворителе (например, диоксане, ацетонитриле) в присутствии азотной кислоты. В случае использования CAN в качестве окисляющего реагента реакция протекает в водном органическом растворителе (например в ацетонитриле, метаноле), в частности в водном растворе ацетонитрила, в присутствии CAN, либо как такового, либо в смеси с N-оксидом пиридин-2,6-дикарбоновой кислоты, с пиридин-2,4,6-трикарбоновой кислотой или пиридин-2,6-дикарбоновой кислотой и т.д. Соотношение в смеси CAN и указанных пиридинекарбоновых кислот обычно составляет примерно 1: 1 (из расчета молярного эквивалента). Температура реакции находится в пределах от -3 до 30^оС.

Соединения общей формулы (I), в которых Z представляет собой -СН=СН-, также могут быть получены путем восстановления соединений общей формулы (I), в которых Z представляет собой -СНСН-. Эта реакция обычно протекает путем частичного восстановления в растворителе, таком как метанол, этанол или этилацетат, с использованием хинолина и катализатора Риндлера. Количество используемого катализатора находится в пределах от 1/3 0 до 1/5 (по массе) на моль исходного соединения, в то время как количество используемого хинолина составляет от 1/10 до 2 (по массе) от массового количества катализатора. Температура реакции составляет от 10 до 30^оС, и время реакции составляет от 1 до 4 ч.

Соединения общей формулы (I), где R⁵ представляет собой карбамоилоксиметил, N-замещенный карбамоилоксиметил, гидроксиаминокарбонил, N-замещенный гидроксиаминокарбонил, гидроксиметил, карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или замещенный аминокарбонил, могут быть получены из соединений общей формулы (I), в которых R⁵ представляет собой гидроксиметил, карбоксил, алкоксикарбонил или ацилоксиметил, с помощью известных реакций: где А представляет собой где R¹, R², R³, R⁴, n, m, K и Z и имеют значения, определенные выше) R⁸и R⁹ независимо друг от друга представляют собой группу алкила с содержанием 1-3 атома С (например, группу метила, этила, пропила, и т.д.) или группу арила (например, фенила, нафтила и т.д.), R¹¹ и R¹²независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, представленную символом R¹⁰.

Хиноновое соединение (I), полученное как указано выше, может быть извлечено известным способом разделения и очистки (например, способом хроматографии, кристаллизации и т.д.).

Хиноновое соединение формулы (I), отвечающее настоящему изобретению, может легко подвергаться реакции обмена с гидрохиноновым соединением общей формулы IIa (IIa) (где каждый из символов определен выше) относительно хиноновых и гидрохиноновых ядер за счет реакции химического или биохимического окисления и восстановления. Поскольку гидрохиноновое производное (IIa) обычно чувствительно к окислению кислородом, воздухом и т.д. с гидрохиноновым производным (IIa) обычно обращаются в виде хинонового соединения (I), как стойкого соединения. Ввиду того, что легко протекает химический и биохимический обмен между гидрохиноновым соединением (IIa) и хиноновым соединением, когда они проявляют фармакологические активности при физиологических условиях, могут рассматриваться как соединения, обладающие биологически равноценными свойствами.

Хиноновое соединение (I) может быть легко превращено в гидрохиноновое соединение (IIa) путем восстановления уже известным способом с использованием мягкого восстанавливающего реагента, такого как гидросульфит натрия, кислый сульфит натрия и боргидрид натрия.

Хиноновые соединения (I) и (IIa) с точки зрения структуры имеют асимметричный центр альфа ( ) углерода в боковой цепи хинонового ядра, что допускает наличие оптически активных соединений. Следовательно, соединения (I) и (IIa), соответствующие изобретению, могут включать их любые оптически активные соединения и рацемические соединения.

Соединения формулы (I), отвечающие изобретению, проявляют улучшающую метаболизм активность в отношении полиненасыщенных жирных кислот (линолевая кислота, -линоленовая кислота, -линоленовая кислота, арахидоновая кислота, дигомо- -линоленовая кислота, эйкозапентановая кислота), особенно ингибирующую активность надокисления жирных кислот (противоокисляющее действие) или ингибирующее действие метаболитов 5-липоксигеназы (например, лейкотриенов, 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, липоксинов и т.д.), а также проявляют низкую токсичность для животных. Следовательно, соединения (I) и (IIa), соответствующие изобретению, могут проявлять терапевтическое и профилактическое действия на организм млекопитающих животных (мышей, крыс, кроликов, обезьян, людей и т.д.) против различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, псориаз, воспаление, аллергия, артериосклероз, атеросклероз, имунная недостаточность и пониженная сопротивляемость к бактериальным заражениям, и могут быть полезны в качестве лекарственных препаратов, например, в качестве противоастматических, противоаллергических, терапевтических средств для лечения псориаза, в качестве средства, улучшающего мозговой обмен веществ, в качестве средства, предотвращающего коронарный артериосклероз, жировое перерождение печени, гепатит, гепатоцитроз, сверхчувствительную пневмонию, в качестве имунного регулирующего препарата, в качестве средства, усиливающего защиту от бактериальной инфекций и в качестве средства, улучшающего метаболизм простагландина тромбоксана. Соединения (I) и (IIa), в которых R⁴ представляет собой группу, содержащую имидазольную группу, обладают действием, ингибирующим тромбоксинтетазу в дополнение к указанным выше действиям, и могут использоваться в качестве противотромбозного препарата с целью предупреждения и лечения, например, тромбоза, сердечного инфаркта, мозгового инфаркта, сердечной недостаточности, аритмии и т.д.

Соединение, отвечающее изобретению, имеет низкую токсичность и может безопасно для здоровья вводиться орально или парэнтерально в организм как таковое или в виде фармацевтических композиций (например, в виде таблеток, капсул, включая мягкие капсулы и микрокапсулы, растворов, инжектируемых растворов, свечей), приготавливаемых путем смешивания их с уже известными фармацевтически пригодными носителями, эксципиентами и т.д. Хотя доза препарата различна в зависимости от состояния пациента, способа ввода препарата и характера заболевания и т.д. данное соединение в случае, например, орального ввода в организм взрослого человека, страдающего астмой, составляет обычно от 0,1 до 20 мг/кг массы больного, предпочтительно примерно 0,2-10 мг/кг массы, и такая единичная доза вводится примерно один-два раза.

Соединения (I) и (IIa), отвечающие настоящему изобретению, содержат объемную группу с углеродным атомом в -положении боковой цепи хинонового или гидрохинонового ядра, и ввиду такой характерной структуры они менее чувствительны к реакции инактивации вследствие метаболизма в условиях "ин виво". Следовательно, данное соединение может сохранять уровень эффективной концентрации крови и таким образом демонстрирует повышенную эффективность при пониженном дозированном количестве и повышенный срок действия по сравнению с уже известными хиноновыми соединениями. Соединение общей формулы (I), в котором представляет собой функциональную группу, содержащую имидазольную группу, обладает специфическим двойным ингибирующим действием на 5-липоксигеназу и тромбоксан синтетазу одновременно, и оно благоприятно в качестве сосудорасширяющего лекарственного препарата.

Соединение (II) может быть получено любым из описанных выше способов. Соединение (IIa) может быть получено с помощью известного гидролиза или каталитического восстановления, соединения общей формулы IIb (IIb) (где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Z, m и n определены выше; R¹³ представляет собой метоксиметил, бензил или 2-тетрагидропираниловую группу; R¹⁴представляет собой атом водорода или группу метоксиметилокси, бензилокси, или 2-тетрагидропиранилокси), для удаления защитной группы.

Из соединений формулы (II) соединение общей формулы IIc (IIc) где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, K, m и n определены выше, R¹⁵ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу; Z₁ представляет собой может быть получено путем конденсации соединения общей формулы III (III) (где каждый из символов определен выше) с соединением общей формулы IV X- (CH₂) [Z CHR⁵ (IV) (где K, m, n, R⁵ и Z₁ определены выше, Х^' представляет собой гидроксил, группу ацетокси или группу низшего алкокси или атом галогена, R¹⁶представляет собой группу R⁴ или метоксигруппу) в присутствии кислотного катализатора.

Из соединений (IIc) соединение формулы (IIc), в котором R⁵представляет собой группу карбоксила, также может быть получено путем конденсации соединения (III) c соединением общей формулы V R⁴-CHC=O (V) (где R⁴ определен выше, n² равно 2 или 3) в присутствии кислотного катализатора. Эта реакция конденсации протекает в неполярном растворителе (например, в хлористом метилене, хлороформе, бензоле, толуоле, простом изопропиловом эфире, 1,1-дихлорэтане, 1,1,2,2-тетрахлорэтане) в присутствии кислотного катализатора (например, этилэфирата трехфтористого бора, хлористый алюминий, четыреххлористое олово, пара-толуолсульфокислота, D-камфоросульфокислота и т.д.) при температуре в пределах от 10 до 100^оС.

Поскольку данная реакция конденсации зависит от растворимости соединения (III) в растворителе и химической активности кислотного катализатора по отношению к соединению (IV) или (V), катализатор реакции должен соответствующим образом меняться в зависимости от сочетания соединений (III) и (IV) или (V). Количество кислотного катализатора, которое должно использоваться в реакции, находится в пределах примерно от 1/20 до 3,0 моль по отношению к соединению (III). Данная реакция протекает преимущественно в условиях отсутствия кислорода. Реакция, протекающая в условиях отсутствия кислорода, приводит к образованию фенольного или гидрохинонового соединения (IIc).

Cоединение (IIb) может быть получено путем галоидирования соединения общей формулы IId (IId) (где R¹, R², R³, R⁴ и n определены выше, R¹⁷ представляет собой группу метила, бензила, 2-тетрагидропиранила или метоксиметила; R¹⁸представляет собой атом водорода или группу метокси, бензилокси, 2-тетрагидропиранилокси или метоксиметилокси), в результате чего получается соединение общей формулы VI (VI) (где R¹, R², R³, R⁴, R¹⁷, R¹⁸ и n определены выше; Х² представляет собой атом галогена), с последующей конденсацией с соединением общей формулы VII H Z₂- (CH₂) y¹ (VII) (где k и m определены выше; представляет собой атом водорода или группу гидроксила, карбоксила, алкоксикарбонила или 2-тетрагидропиранилокси; Z₂представляет собой -CC- и -O в присутствии основания. При протекании такой реакции конденсации принятые условия реакции изменяются с изменением в соединении (VII). В случае, когда Z представляет собой группу -CC- в качестве основного реагента используются, например, н-бутиллитий, гидрид натрия, гидрид калия, амид натрия и т.д. С другой стороны, в случае, когда Z пред ставляет собой группу используются карбонат калия, гидрат окиси натрия, гидрид натрия и т.д.

Соединение указанной общей формулы (II), где Z представляет собой и k равно 0, и где R⁵ представляет собой группу карбоксила или алкоксикарбонила, также может быть получено путем конденсации соединения (VI) и изобутирата в присутствии основания. В таком случае в качестве основания используется предпочтительно изопропиламид лития. Данная реакция протекает в безводном растворителе (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) в атмосфере инертного газа (например, аргона, гелия, азота) при температуре в пределах от -40 до 30^оС.

Соединение (IId) может быть получено путем любой из реакций метилирования, бензилирования, 2-тетрагидропиранилирования или метоксиметилирования фенольной или гидрохиноновой гидроксильной группы соединения (IIc), с последующей известной и общепринятой реакцией восстановительного алкоголиза гидридом лития-алюминия.

Кроме того, соединение (IId) может быть получено путем реакции соединения общей формулы VIII (VIII) (где R¹, R², R³, R¹⁷ и R¹⁸ определены выше) с соединением общей формулы IX X²-(CH₂)_n-Y² (IX) (где Х² и n определены выше; Y² представляет собой атом водорода, группу гидроксила, 2-тетрагидропиранилокси или карбоксила или группу, представленную формулой -С(СН₃)₂СООН).

Реакция соединения (VIII) с соединением (IX), которая заключается в химическом превращении метиленовой группы бензильной группы в анион в присутствии сильного основания (например, н-бутиллития, метиллития, диизопропиламида лития и т.д.) с последующей реакцией с -галоидалкильным производным (IX) дает соединение (IId). Данная реакция протекает в безводном тетрагидрофуране, простом диэтиловом эфире или 1,2-диметоксиэтане в присутствии тетраметиленэтилендиамина при температуре в пределах от 0 до 70^оС. Предпочтительные температурные условия данной реакции находятся в пределах от комнатной температуры до 65^оС.

Соединение (IIb-1), которое состоит из соединения (IIb), в котором R⁴ представляет собой группу метила и равно 0, может быть получено посредством известной реакции.

(где R¹, R², R³, R¹³, R¹⁴, m, n, Y² и R⁵ определены выше), n₁ является целым числом от 1 до 5).

П р и м е р 1 (соединение I). D-камфора-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (50 мл) 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 моль) и этил-6-ацетокси-6-(2-тиенил) гексаноата (5,6 г, 0,02 моль), и смесь нагревается при 60^оС в течение 6,5 ч при одновременном перемешивании. После охлаждения в реакционный раствор вводится этанол (100 мл) и 10%-ный водный раствор трихлорида железа, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируется простым изопропиловым эфиром, и органический слой промывается водой, высушивается (над сульфатом магния) и концентрируется при пониженном давлении. Остаточный продукт подвергается хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропилового простого эфира с гексаном (1:1), в результате получается этил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(2-тиенил) гексаноат (5,6 г, 76%). Типичные физические свойства и спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) приведены в табл.1 и 2. Осуществляя процедуру, описанную в данном примере, получают соединения 2-8.

П р и м е р 2 (соединение 9). 2,3,5-Триметилгидрохинон (3,1 г, 0,02 моль) и 8-ацетоксифенилоктановую кислоту (6,0 г, 0,021 моль (вводят в толуол (80 мл), в реакционную смесь вводят по каплям простой трифторидэтилэфират (0,3 мл) при комнатной температуре с одновременным перемешиванием. Реакционный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение четырех дней, затем растворитель отгоняется при пониженном давлении. Остаточный продукт отгонки растворяется в тетрагидрофуране (50 мл), в раствор вводится 10%-ный водный раствор трихлорида железа с целью окисления хинонового производного. Продукт реакции двукратно экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Полученный сырой продукт подвергается хроматографическому разделению на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, и хиноновое производное перекристаллизовывается из простого изопропилового эфира, в результате чего получается 8-фенил-8-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил) октановая кислота (5,8 г, 73%). Типичные свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.1. Осуществляя процедуру, описанную в данном примере, получаются соединения 10-19, 50 и 51.

П р и м е р 3 (соединение 2D). D-камфоро-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (50 мл) 2-метил-1,4-нафтогидрохинона (3,6 г, 0,02 моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил) гексановой кислоты (5,6 г, 0,021 моль), смесь нагревается при температуре 60^оС в течение 18 ч при одновременном перемешивании. После охлаждения растворитель отгоняется при пониженном давлении, и затем в остаточный продукт вводится тетрагидрофуран (20 мл). К раствору добавляется 10%-ный водный раствор трихлорида железа, после чего он перемешивается в течение 10 мин, продукт реакции экстрагируется этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате чего получается 6-(3-метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-(4-метоксифенил) гексановая кислота (3,5 г, 45%). Этот продукт подвергается перекристаллизации из простого изопропилового эфира. Типичные свойства и спектр ЯМР этого продукта представлены в табл.1. Осуществляя процесс согласно описанию данного примера, получается соединение 21.

П р и м е р 4 (соединение 22). D-камфор-10-сульфокислоту (0,1 г) вводят в толуольный раствор (60 мл) 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 моль) и 6-гидрокси-6-(4-метоксифенил) гексановой кислоты (5,0 г, 0,021 моль), смесь нагревается при температуре 70^оС в течение 20 ч при перемешивании. Реакционный раствор выпаривается при пониженном давлении, вводятся тетрагидрофуран (50 мл) с целью растворения остаточного продукта выпаривания, после чего вводится дополнительно 10%-ный водный раствор трихлорида железа и перемешивание продолжается в течение 10 мин при комнатной температуре. Продукт реакции экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и затем концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется разделению на колонке с силикагелем, элюирование осуществляется простым изопропиловым эфиром, в результате чего получается 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-6-(4-метоксифенил) гексановая кислота (5,1 г, 76%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединения 23-34 и 68.

П р и м е р 5. Хлористый алюминий (0,7 г, 5,2 ммоль) добавляют к 1,2-дихлорэтановому раствору (20 мл) гидрохинола (0,5 г, 4,5 ммоль) и 4-фенилбутиллактона (0,8 г, 4, 9 ммоль), смесь нагревается при температуре 60^оС в течение 3 ч при перемешивании. После охлаждения к реакционному раствору добавляют 2 н. соляную кислоту (40 мл), после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин. Реакционный раствор экстрагируется этилацетатом, и органический слой промывается водой, сушится и выпаривается. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании смесью простой изопропиловый эфир этилацетат 1:1, в результате чего получается 4-фенил-4-(1,4-дигидрокси-2-фенил)масляная кислота (0,6 г, 45%), представляющая собой маслянистое вещество. Спектр ЯМР: 2-43 (4H), 4,24 (1H), 6,60 (3H), 7,30 (5H).

П р и м е р 6 (соединение 35). Хлористый алюминий (1,4 г, 0,01 моль) вводят в 1,2-дихлорэтановый (20 мл) раствор 2,3,5-триметилгидрохинона (1,5 г, 0,01 моля), и смесь нагревается при температуре 80^оС. К смешанному раствору в течение 2 ч добавляется по каплям 1,2-дихлорэтановый раствор (10 мл) 4-фенилбутиролактона (1,6 г, 0,01 моль), и реакция осуществляется в указанных условиях в течение еще 18 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляется 2 н. соляная кислота (40 мл), после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин, и продукт реакции экстрагируется простым изопропиловым эфиром. Органический слой промывается водой, сушится и выпаривается, и остаточный продукт выпаривания растворяется в тетрагидрофуране (30 мл). К раствору добавляется 10%-ный водный раствор (5 мл) трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, и продукт экстрагируется двукратно этилацетатом. Органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении, а остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-4-фенил-масляная кислота (1,2 г, 38%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта приведены в табл.1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера получают соединение 36-38.

П р и м е р 7 (соединение 40). Бортрифториддиэтилэфират (0,25 мл) добавляется по каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-диметокси-6-метил-1,4-гидрохинона (5,5 г, 0,03 моль) и 5-фенил-5-валеролактона (5,3 г, 0,03 моль) при комнатной температуре, реакционный раствор перемешивается при температуре 50^оС в течение 20 ч, затем концентрируется при пониженном давлении. Остаток растворяется в тетрагидрофуране (20 мл), в раствор вводится 10% -ный водный раствор (10 мл) трихлорида железа, после чего осуществляется перемешивание в течение 10 мин. Продукт реакции экстрагируется этилацетатом, органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем при элюировании простым изопропиловым эфиром, в результате получается 5-(5,6-диметокси-3-ацетил-1,4-бензохинон-2-ил)-5-фенил масляная кислота (6,5 г, 57%). Продукт перекристаллизовывался из изопропилового простого эфира этилацетата. Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР продукта представлены в табл. 1. Осуществляя процедуру согласно описанию данного примера, получают соединение 39.

П р и м е р 8 (соединение 41). 4-Фенил-4-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)-масляная кислота (1,2 г) растворяется в этаноле (50 мл) и к реакционному раствору добавляется хлористый тиенил (0,4 мл), после чего осуществляется перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч. После этого реакционный раствор концентрируется при пониженном давлении, остаток растворяется в простом изопропиловом эфире, и органический слой промывается водой, высушивается и концентрируется при пониженном давлении. Остаток хроматографируется на колонке с силикагелем, желаемое соединение элюируется простым изопропиловым эфиром, в результате получается этил-4-(фенил-4(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)бутаноат (1,1 г, 84%). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР э