Способ получения гидрохлоридов 2-бензилбензимидазола или 2- стирилбензимидазола
Патент 2054421
Авторы
Классы МПК
Способ получения гидрохлоридов 2-бензилбензимидазола или 2- стирилбензимидазола
Реферат
Использование: в качестве препаратов спазмолитического, сосудорасширяющего и гипотензивного действия. Сущность изобретения: способ получения гидрохлоридов 2-бензил- или 2-стирилбензимидазола конденсацией о-фенилендиамина с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии хлорокиси фосфора при 80 - 90oС.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к синтезу замещенных в положении 2 производных бензимидазола. Конкретно, к синтезу спазмолитического, сосудорасши- ряющегося и гипотензивного препарата, дибазола (2-бензилбензимидазола гидрохлорид) [1] и гидрохлоридов производных 2-стирилбензимидазола, обладающих антиоксидантной, церебропротекторной, антиаллергической и желчегонной активностью [2] Известны способы получения 2-замещенных бензимидазола нагреванием о-фенилендиамина с соответствующими карбоновыми кислотами при 150-160оС под давлением в присутствии 20%-ного раствора соляной кислоты [3] конденсацией о-фенилендиамина с фенилацетамидом получают 2-бензилбензимидазол [4] Наиболее близким к заявляемому, является способ получения 2-бензилбензимидазола с выходом 74,4% [5] и 2-стирилбензимидазола с выходом 57% [6] а также производных 2-стирилбензимидазола с выходами 60-69% [2] заключающийся в следующем: эквимолярные соотношения о-фенилендиамина и соответствующей карбоновой кислоты нагревают до 140оС, затем температуру плава повышают до 190оС и при перемешивании нагревают в течение 3-4 ч с постепенным повышением температуры до 200оС. Реакционную массу охлаждают до 110-120оС, добавляют воду и 27,5% раствор соляной кислоты. Смесь нагревают до 96оС и перемешивают до полного растворения плава (1 ч). После охлаждения выделяется целевой продукт, который трижды перекристаллизовывают из воды с добавлением угля и 1%-ного раствора калия двухромовокислого.
Недостатками данного способа являются: длительность технологического процесса, высокие энергетические затраты, необходимость проведения многократной кристаллизации с добавлением адсорбента и окислителя для очистки целевого продукта и низкие выходы целевых продуктов. Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов, сокращение продолжительности технологического процесса, снижение энергетических затрат. Поставленная цель достигается конденсацией о-фенилендиамина с соответствующими карбоновыми кислотами в присутствии хлорокиси фосфора. П р и м е р 1. 2-Бензилбензимидазола гидрохлорид (дибазол). Смесь, состоящую из 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина, 1,36 г (0,01 моль) фенилуксусной кислоты и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 80-90оС в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл холодной воды при тщательном перемешивании. Выделившийся осадок отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из воды. Выход 2,1 г (86%). Т. пл. 182-184оС. Найдено, С 68,58; Н 5,48; Cl 14,38; N 11,57. С14Н13ClN2 Вычислено, С 68,71; Н 5,32; Cl 14,52; N 11,45. Данные спектров: УФ 281, 274, 244, 212 нм; ИК 3300 (N-H), 1630 (C=N), 1565 (кольцо) в см-1. П р и м е р 2. 2-стирилбензимидазола гидрохлорид. К смеси, состоящей из 1,48 г (0,01 моль) коричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина, добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,34 г (90%). Т. пл. 258оС (с разлож.). Найдено, C 70,12; Н 5,18; Cl 13,98; N 11,09 C15H13ClN2 Вычислено, С 70,18; Н 5,07; Cl 13,84; N 10,92. Данные спектров: УФ 335, 262, 210 нм; ИК 1675 (С=С), 1630 (C=N), 1618, 1575 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 3. 2-(4-Гидрокси-3-метоксистирол)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 1,94 г (0,01 моль) феруловой кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,5 г (84%). Т. пл. 185оС. Найдено, С 63,25; Н 4,75; Cl 11,85; N 9,41. C16H15ClN2O2 Вычислено, С 63,47; Н 4,96; Cl 11,74; N 9,26. Данные спектров: УФ 345, 205 нм; ИК 1675 (С=С), 1635 (C=N), 1600, 1580 (кольцо), 970 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 4. 2-(4-Метоксистирил)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 1,78 г (0,01 моль) 4-метоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,38 г (83%). Т. пл. 224-225оС. Найдено, С 67,20; Н 5,37; Cl 12,53; N 9,92. C16H15ClN2O Вычислено, С 67,02; Н 5,24; Cl 12,39; N 9,77. Данные спектров: УФ 350, 205 нм; ИК 1665 (С=С), 1630 (C=N), 1606, 1575 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 5. 2-(3,4-Диметоксистирил)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 2,08 г (0,01 моль) 2,4-диметоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,78 г (88%). Т. пл. 246-247оС. Найдено, С 65,37; Н 5,47; Сl 11,11; N 8,72 C17H17ClN2O2 Вычислено, С 64,46; Н 5,37; Cl 11,22; N 8,85. Данные спектров: УФ 365, 350, 204 нм; ИК 1670 (С=С), 1645 (С=N), 1610, 1575 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 6. 2-(3,4-Метилендиоксистирол)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 1,92 г (0,01 моль) 3,4-метилендиоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,85 г (95%). Т. пл. 215-216оС. Найдено, С 63,95; Н 4,49; Cl 11,98; N 9,45. C16H13ClN2O2 Вычислено, С 63,89; Н 4,33; Cl 11,81; N 9,32. Данные спектров: УФ 352, 205 нм; ИК 1650 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1570 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 7. 2-(4-Диметиламиностирил)бензимидазола дигидрохлорид. К смеси 1,91 г (0,01 моль) 4-диметиламинокоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,8 г (93,5%). Т.пл. 230оС. Найдено, С 60,87; Н 5,78; Cl 21,28; N 12,65 C17H19Cl2N3 Вычислено, С 60,71; Н 5,65; Cl 21,13; N 12,50 Данные спектров: УФ 420, 260, 205 нм; ИК 1655 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1585 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 8. 2-(4-Нитростирил)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 1,93 г (0,01 моль) 4-нитрокоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 2,68 г (89%). Т. пл. 211-212оС. Найдено, С 59,88; Н 4,13; Cl 11,95; N 14,10 С15Н12СlN3O2 Вычислено, С 59,70; Н 3,98; Cl 11,77; N 13,93 Данные спектров: УФ 370, 205 нм; ИК 1675 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1575 (кольцо), 975 см-1 (Е-НС=СН). П р и м е р 9. 2-(4-Бромстирил)бензимидазола гидрохлорид. К смеси 2,27 г (0,01 моль) 4-бромкоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl3. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1. Выход 3,0 г (90%). Т. пл. 212оС. Найдено, С 53,51; Н 3,42; Br 23,98 C15H12BrClN2 Вычислено, С 53,65; Н 3,58; Br 23,85 Данные спектров: УФ 342, 266, 205; ИК 1660 (С=С), 1635 (C=N), 1600, 1575 (кольцо), 970 см-1 (Е-НС=СН). В таблице приведены сравнительные выходы целевых продуктов по известному способу (методом сплавления, метод А) и по предлагаемому способу (метод Б). Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные 2-стирилбензимидазола потенциальных лекарственных препаратов, а также официальный препарат дибазол, при этом существенно возрастают выходы целевых продуктов, значительно сокращается продолжительность технологического процесса и снижаются энергетические затраты.Формула изобретения
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-БЕНЗИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ 2-СТИРИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА конденсацией 0-фенилендиамина с соответствующей карбоновой кислотой при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения продолжительности технологического процесса и снижения энергетических затрат, процесс проводят в присутствии хлорокиси фосфора при 80 - 90oС.РИСУНКИ
Рисунок 1