Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1- фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)- фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]- kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n- ортотолилсульфонилбензамида

Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1- фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)- фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]- kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n- ортотолилсульфонилбензамида

Реферат

 

Сущность изобретения: подвергают ацилированию 2-метил-4,4,4- трифтормасляной кислотой или ее реакционноспособным производным для получения рацемата соответствующего бутирамида. Затем отделяют (R)-диастереомерный бутирамид от (S)-диастереоизомерного бутирамида. Восстанавливают выделенный (R)-диастереомерный бутирамид до соответствующего амина. Полученный амин подвергают гидрогенолизу и выделяют целевой продукт в виде основания или его кислотно-аддитивной соли. Целевой продукт реакции ацилируют карбоновой кислотой ф-лы I или ее реакционноспособным производным для получения (R)-4-[5-(N- [4,4,4-трифтор-2-метилбутил] -карбамоил)-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метокси -N-орто-толилсульфонилбензамида. Структура ф-лы I приведена в тексте описания. 4 с. и 4 з. п. ф-лы, 2 ил.

Изобретение относится к получению фармацевтического интермедиата.

Известно соединение 4-[5-(N-4,4,4-трифторметилбутил]-карбамоил)-1-метил-индол-3-илметил] -3-меток си-Nсульфонилбензамид [1] противодействующее действию одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены. Оно является полезным везде, где требуется такое противодействие (антагонизм), например, при лечении тех заболеваний, в которые вовлекаются лейкотриены, например аллергических или воспалительных заболеваний, или состояний эндотоксинового бактериально-токсического и травматического шока.

4,4,4-трифтор-2-метилбутильный заместитель в соединении формулы I (см. фиг. 1) имеет хиральный центр. Таким образом соединение имеет R- и S-формы. R-форма является предпочтительной по сравнению с S-формой. Соответственно, соединение формулы (1) предпочтительно обогащается в R-форме.

В последующем соединение, содержащее 4,4,4-трифтор-2-метилбутильный заместитель, которое обогащается в R- или S-форме, будет идентифицироваться приставкой R- или S- соответственно. Когда соединение не идентифицируется такой приставкой, оно может быть в любой форме.

Соединение формулы I, обогащенное в R-форме, может быть получено ацилированием (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его соли при присоединении кислоты, такой как хлоргидрат, с помощью карбоновой кислоты формулы III (см. фиг.1), в которой U является карбоксигруппой, или с реакционноспособным производным ее. Ацилирование осуществляется в присутствии дегидратирующего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоди- имид, необязательно вместе с органическим основанием, например 4-диметиламинопиридином.

Новый способ найден в настоящее время для получения (2R-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его соли при присоединении кислоты.

Предлагаемый способ получения (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его соли при присоединении кислоты включает: а) ацилирование оптически активного амина с помощью 2-метил-4,4,4-трифторбутановой кислоты или с реакционноспособным производным ее для получения бутирамида (амида масляной кислоты); б) отделение R-диастереомерного бутирамида от S-диастереомерного бутирамида; в) превращение R-диастереомерного бутирамида в целевой (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламин или в его соль при присоединении кислоты.

(2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламин или его соль при присоединении кислоты является полезным в качестве интермедиата при получении (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)-индол-3-илм етилзамида, который является сильнодействующим антагонистом лейкотриена [1] S-диастереомерный бутирамид, полученный в стадии б), обрабатывают сильным основанием, полученный бутирамид возвращают в повторный цикл в стадии б). Функцией сильного основания является осуществление катализа в инверсии путем рацемизации молекул S-формы бутирамида в R-форму. S-диастереомерный бутирамид рацемизуется с помощью сильного основания.

2-метил-4,4,4-трифторбутановая кислота, являющаяся фторированным соединением, является дорогостоящей при получении. Соответственно, весьма целесообразным должна быть способность превращаться обоих R- и S-энантиомеров этого соединения в целевой R-энантиомер 2-метил-4,4,4-трифторбутиламина.

Сильным основанием может быть, например, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид или трет-бутоксид натрия или калия, амид щелочного металла, такой как изопропиламид лития, или гидроокись щелочного металла, такая как гидрид натрия.

Оптически активным амином, используемым в предлагаемом способе, может быть первичный или вторичный амин. Примеры оптически активных аминов включают альфа-замещенные бензиламины, такие как альфа (1-6С)-алкил-бензиламины, например S-фенилэтиламин, оксазолидинон или (4)-(4)-4-изопропил-2-оксазолидинон, эфедрин, норэфедрин, аминокислоты и их сложные эфиры, такие как пролин, сложные эфиры пролина, глутаминовая кислота и валин, глюкозамин и 2-амино-1-бутанол. Особенно хорошие результаты получаются с использованием альфа-замещенного бензиламина.

Ацилирование оптически активного амина с помощью 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоты может быть осуществлено, используя обычный метод. Оптически активный амин может быть подвергнут реакции с 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислотой или с реакционноспособным производным ее, необязательно в присутствии основания и/или дегидратирующего агента.

Реакционноспособным производным кислоты может быть, например, галогенид кислоты (галоидангидрид кислоты), такой как хлорангидрид, ангидрид или смешанный ангидрид, такой как ангидрид, образующийся с уксусной кислотой.

Подходящие основания для ацилирования включают, например, третичные амины, такие как 4-диметиламинопиридин.

Примеры подходящих дегидратирующих агентов включают, например, карбодиимиды, например дициклогексил- карбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и карбонилдиимидазол.

Ацилирование удобно осуществляется в присутствии подходящего растворителя, такого как ароматический углеводород, например толуол, галоидированный углеводород, например хлористый метилен, или простой эфир, например тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир.

Ацилирование осуществляется при температуре в пределах, например, от 0 до 120^оС, предпочтительно от 15 до 60^оС.

В стадии б) предлагаемого способа R-диастереомерный бутирамид может быть отделен от S-диастереомерного бутирамида обычным физическим способом разделения диастереомеров, например кристаллизацией или хроматографией. Предпочтительно он отделяется кристаллизацией. В зависимости от конкретного оптически активного амина, который используют в стадии а), и растворителя кристаллизации, может выкристаллизовываться либо R-, либо S-диастереомерный бутирамид. Это может быть определено обычным проведением экспериментирования (опытов). Таким образом R-диастереомерный амид может быть удобно идентифицирован превращением обоих диастереомеров в 2-метил-4,4,4-трифторбутиламин и сравнением свойств этих аминовых продуктов реакции с таковыми аутентичного (подлинного) образца (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина.

Подходящие растворители для кристаллизации включают, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, насыщенные углеводороды, такие как петролейный эфир, спирты, такие как водные метилированные в промышленности спирты, и галоидированные углеводороды.

Найдено, что когда в качестве оптически активного амина используется альфа-замещенный бензиламин, например, (1S)-фенилэтиламин, то может быть отделен путем кристаллизации R-диастереомерный бутирамид от S-диастереомерного бутирамида.

R-диастереомерный бутирамид может быть превращен в целевой (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламин или его соль при присоединении кислоты с помощью метода, известного для превращения этого типа.

Согласно одному методу R-диастереомерный бутирамид может быть гидролизован, например, путем нагревания вместе с кислотой, такой как разбавленная соляная кислота, или со слабым основанием для получения (2R)-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоты, которая может быть превращена затем в (2R)-метил-4,4,4-трифторбутирамид путем обработки с аммиаком. С другой стороны R-кислота может быть превращена в реакционноспособное производное ее, например хлорангидрид, до обработки с аммиаком. Этот амид может быть восстановлен затем, чтобы получить целевой амин. Преимущество этого метода состоит в том, что оптически активный амин может быть извлечен после гидролиза.

Согласно другому методу R-диастереомерный бутирамид, который получается из оксазолидинона, может быть восстановлен, например, с помощью литийалюминийгидрида для получения (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутан-1-ола, затем этот бутанол может быть подвергнут реакции с фталимидом для получения изоиндол-1,3(2Н)-диона, а затем этот дион может быть подвергнут реакции с гидразин-моногидратом для получения целевого амина.

Согласно другому методу R-диастереомерный бутирамид, который получается из альфа-замещенного бензиламина, может быть восстановлен до соответствующего амина, а затем гидролизован для получения целевого (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина.

Восстановление может быть осуществлено, используя гидридный восстановитель, такой как боран, литийалюминийгидрид или натрийборогидрид, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий. В качестве восстановителя используется боран.

Когда используется боран, то оптическая чистота получающегося продукта реакции является исключительно высокой.

Восстановление осуществляется в присутствии растворителя, такого как простой эфир, например тетрагидрофуран, при температуре в пределах, например, от -10 до 100^оС, предпочтительно от 0 до 80^оС.

Гидрогенолиз осуществляется с использованием катализатора гидрирования на основе переходного металла, например катализатора на основе палладия, платины или родия, такого как палладия на древесном угле. Верхний предел для давления не является решающим. Давление находится в пределах от 1 до 10 бар (от 100 до 1000 кПа), предпочтительно от 2 до 5 бар (200 до 500 кПа). Температура составляет от 0 до 120^оС, предпочтительно от 30 до 100^оС.

Если это необходимо, аминовый продукт реакции может быть превращен в соль при присоединении кислоты путем обработки с кислотой, например соляной.

Согласно другой особенности предлагаемый способ получения (R)-4-[5-N-[4,4,4-трифтор-2-метилбутил] -карбамоил)-1-метил- индол-3-илметил]-3-метокси-N-орто-толил- сульфонилбензамида включает получение (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его соли при присоединении кислоты по способу, который описан выше, а затем ацилирование этого вещества с помощью карбоновой кислоты формулы III (см.фиг.1 представляется ниже), в которой U является карбоксигруппой или с реакционноспособным ее производным.

Таким образом, например, индолилкарбоновая кислота формулы III может быть подвергнута реакции с подходящим дегидратирующим реагентом, например с 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом или с его хлористоводородной или бромистоводородной солью, необязательно вместе с органическим основанием, например 4-диметиламинопиридином, и с 2-метил-4,4,4-трифторбутиламином, или с его солью, в особенности с хлористоводородной или бромистоводородной солью, необязательно вместе с органическим основанием, например 4-диметиламинопиридином, в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, например тетрагидрофурана или 1,2-диметоксиэтана, при температуре в пределах, например, от 10 до 85^оС, например, в тетрагидрофуране при или вблизи 67^оС.

С другой стороны, в качестве ацилирующего средства может быть использовано реакционноспособное производное индолилкарбоновой кислоты формулы III, например галоидангидрид кислоты (такой, как хлорангидрид кислоты), ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты (такой как хлорангидрид кислоты), ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты (такой как ангидрид, образуемый с помощью этилового эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламина или 4-диметиламинопиридина) или низший алкиловый сложный эфир (такой как метиловый сложный эфир), желательно вместе с соответствующим инертным растворителем или разбавителем, например хлористым метиленом, тетрагидрофураном или 1,2-диметоксиэтаном.

Соединение формулы III может быть получено следующим образом.

Соединение формулы IV (см.фиг.1), в которой U представляет СOOR^j, в которой R^j является удобно удаляемой защитной группой для кислоты, например, фенилом, бензилом или (1-6C)-алкилом, необязательно носящим ацетокси-(1-4С)-алкокси- или (-1-4С)-алкилтио-заместитель для получения соединения формулы VI (см. фиг.2).

Соединение формулы VI может быть правращено в соответствующее соединение формулы VII (см. фиг.2) реакцией с обычным метилирующим средством, например метилом иодистым.

Соединение формулы VII может быть превращено затем в другое соединение формулы VII, в которой Т представляет карбоксигруппу, путем селективного превращения группы СOOR^h, например, обработкой гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись лития или гидроокись натрия и вода.

Соединение формулы VII, в которой Т представляет карбоксигруппу, может быть превращено затем в соединение формулы VII, в которой Т представляет COOR, реакцией в хлорирующем реагенте, например хлористом тиониле.

Соединение формулы VII, в которой Т представляет COOR, может быть затем подвергнуто реакции с 2-метилбензолсульфонамидом для получения соединения формулы III, в которой U является COOR^j.

Соединение формулы III, в которой U является COOR^j, может быть превращено затем в соединение формулы III, в которой U является карбоксигруппой, путем разложения сложно-эфирной группы СOOR^j, например, обработкой с гидроокисью натрия и водой.

Соединение формулы I обладает свойствами антагониста лейкотриенов. Так, оно противодействует по меньшей мере одному из действий одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены, например, С₄D₄ и/или Е₄, которые должны быть сильными спазмогенами (в особенности, в легких), чтобы повышать сосудистую проницаемость и должны быть причастными к патогенезу астмы и воспаления, а также эндотоксинового бактериально-токсического шока и травматического шока. Соединение формулы I является полезным при лечении заболеваний, в которые лейкотриены вовлекаются и в которых антагонизм их действия является желательным. Такие заболевания включают, например, аллергические легочные нарушения, такие как астма, поллиноз (сенная лихорадка) и аллергический ринит, и некоторые воспалительные заболевания, такие как бронхит, эктопическая и эндогенная экзема, и псориаз, а также вазоспастические сердечно-сосудистые заболевания, и состояния эндотоксинового бактериально-токсического и травматического шока.

Соединение формулы I является сильнодействующим антагонистом лейкотриенов и является полезным всякий раз, когда такая активность является желательной. Например, соединение формулы I является ценным в качестве фармакологического стандарта для разработки и стандартизации новых моделей заболеваний и анализов для использования в разработке новых терапевтических средств для лечения заболеваний, в которые вовлекаются лейкотриены.

Когда средство используется при лечении одного или более из вышеупомянутых заболеваний, соединение формулы I в большинстве случаев принимается в виде соответствующей фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, причем композиция приспосабливается к определенному путем выбранного ввода (приема). Она может быть получена, применяя обычные методики, наполнители и связующие вещества, и может находиться в целом ряде дозированных лекарственных форм, например, в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального приема, в форме суппозиторий для ректального (прямокишечного) введения, в форме стерильных растворов или суспензий для введения путем внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания, в форме аэрозолей или распылительных растворов или суспензий для введения путем ингаляции, в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавителями, такими как лактоза, для введения путем инсуффляции (вдувания). Если требуется твердая форма соединения формулы I, то она может быть предпочтительной к использованию аморфной формы, которая (аморфная форма) может быть получена добавлением водной кислоты, например соляной, к раствору натриевой соли соединения формулы I в водно-спиртовой смеси, например водно-метанольной, чтобы высадить в осадок соединение формулы I.

Для перорального приема удобно может быть использована таблетка или капсула, содержащая вплоть до 250 мг (обычно от 5 до 100 мг) соединения формулы 1. Подобным образом для внутривенной или внутримышечной инъекции или вливания удобно может быть использован стерильный раствор или суспензия, содержащий (ая) вплоть до 10 мас. (обычно от 0,05 до 5 мас.) соединения формулы I.

Доза соединения формулы I, которая должна быть введена, будет неизбежно варьировать согласно принципам, хорошо известным в данной области, принимая во внимание путь приема (введения) и остроту состояния, размер и возраст вылечиваемого пациента. Однако вообще соединение формулы I будет введено теплокровному животному (такому, как человек) так, чтобы достигалась доза в пределах, например, от 0,01 до 25 мг/кг (обычно от 0,1 до 5 мг/кг).

Свойства антагониста лейкотриена для соединения формулы 1 могут быть продемонстрированы, используя стандартные испытания. Так, например, они могут быть продемонстрированы ин витро, используя стандартный препарат трахеальной полоски морской свинки, описанный Креллом (Krell J.Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436).

Селективность действия соединений в качестве антагонистов лейкотриенов, в противоположность к неспецифическим депрессантам гладкой мышцы, может быть показана проведением вышеуказанной ин витро методики, используя неспецифический спазмоген хлористый барий при концентрации 1,5 IX^-3 М, к тому же в присутствии индометацина при концентрации 5х10^-6М.

С другой стороны антагонистические свойства соединения формулы I могут быть продемонстрированы ин витро анализом рецептор на лигандное связывание (Ahazony Fed.Proc. 1987, 46, 691).

Соединения формулы I, испытанные таким образом, демонстрируют статистически значительную активность в качестве LTC₄, LTD₄ и/или LTE₄антагонистов в одном из вышеуказанных испытаний при концентрации примерно 10^-8 М или значительно меньше. Например, величина pKi 9,4 обычно определена для соединения формулы I в форме R-энантиомера.

Активность в качестве антагониста лейкотриена может быть продемонстрирована также ин виво у лабораторных животных, например, при обычном проведении аэрозольного испытания морской свинки (Snyder, et al. J. Pharmacol, Methods. 1988, 19, 219). При этом испытании могут быть продемонстрированы особенно полезные свойства антагониста лейкотриена для карбамоил-производного формулы I. Согласно этой методике морские свинки заранее дозируются испытуемым соединением в виде раствора в полиэтиленгликоле (обычно 1 ч) до аэрозольного введения (заражения) лейкотриена LTD₄ (начиная с 2 мл раствора с концентрацией 30 мкг/мл) и эффект испытуемого соединения на среднее время инициируемого лейкотриеном изменения в характере дыхания (начало одышки) регистрируется и сравнивается с таковым (характером дыхания) у недозированных, контрольных морских свинок. Процент защиты, вызываемой испытуемым соединением, вычисляют из времени, откладываемого на начало одышки, по сравнению со временем для контрольных животных. Типично величина ED₅₀ 1,1 ммоль/кг для соединения формулы I в основном в форме R-энантиомера была определена после перорального приема без какого-либо симптома неблагоприятных побочных эффектов при разных кратных числах минимальной эффективной дозы. В качестве сравнения была измерена пероральная величина ED₅₀ 19,2 ммоль/кг для соединения примера 10 [2] Х Заметки: Данные ЯMР находятся в форме дельта величин, представленных в виде частей на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Кизельгель является торговой маркой E Мерка, Дармштадт, Германия. Выходы представляются только для иллюстрации и не должны быть истолкованы как максимальные величины, достигаемые после обычного способа усовершенствования. Если не указано особо, методики были проведены при температуре окружающей среды и обычном давлении.

П р и м е р 1. (а) (RS)-4,4,4-трифтор-2-метил-N-[(S)-1-фенилэтил]-бутирамид.

Раствор 2-метил-4,4,4-трифторбутановой кислоты (10,0 г 0,064 моль) в хлористом метилене (150 мл) обрабатывают с помощью 4-(N,N-диметиламинопиридина (7,8 г 0,064 моль), смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют раствор, содержащий (1S)-фенилэтиламин (7,8 г 0,064 моль) в хлористом метилене (50 мл), смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, а затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (15,9 г 0,077 ммоль) в хлористом метилене (100 мл). Перемешивание продолжают в течение 15 мин, затем выпадающую в осадок дициклогексилмочевину удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют до масла при пониженном давлении. Масло разделяют на части между слоями водной соляной кислоты (2N, 100 мл) и эфира (100 мл) и двухфазную смесь фильтруют для удаления дополнительного количества дициклогексилмочевины. Слои разделяют, и эфирную фракцию промывают последовательно водной соляной кислотой (2N, 100 мл), водным раствором гидроокиси натрия (2N, 100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Раствор высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до масла, которое затвердевает при стоянии. Твердое вещество, которое состоит из смеси двух диастереомерных бутирамидов, используют непосредственно в следующей стадии.

б) (R)-4,4,4-трифтор-2-метил-[N(S)-1-фенилэтил]-бутирамид.

Продукт реакции по стадии а) растворяют в теплом толуоле (180 мл) и петролейный эфир (Т_кип 100-120^оС) (180 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, за время которого происходит кристаллизация. Белое кристаллическое твердое вещество фильтруют, промывают петролейным эфиром (Т_кип 100-120^оС и высушивают при 60^оС для получения нечистого соединения (4,07 г), загрязненного приблизительно с 3 нежелательного диастереомера, как это установлено по ЖХВД-анализу (жидкостная хроматография высокого давления).

Кристаллизация маточников, которые обогащены нежелательным (S)-диастереомером и возвращаются в повторный цикл, происходит следующим образом.

Маточники (содержащие приблизительно 14,0 г амидной смеси) концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое повторно растворяют в тетрагидрофуране (150 мл) и обрабатывают трет- бутоксидом калия (12,1 г 2 молярных эквивалента). Бесцветный раствор становится желтым, отмечают незначительную экзотермическую реакцию. Смесь перемешивают в течение 1 ч, за время которого происходит полное установление равновесия диастереомеров, как это прослеживается ЖХВД-анализом. Добавляют воду (100 мл), смесь перемешивают в течение 10 мин, затем экстрагируют эфиром (2х100 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2х100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), затем концентрируют до масла. Масло растворяют в толуоле (130 мл) и добавляют петролейный эфир (Т_кип=100-120^оС) (130 мл). Раствор засевают затравкой целевого R-диастереомерного бутирамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Белый кристаллический осадок фильтруют, промывают петролейным эфиром (Т_кип 100-120^оС) и высушивают при 60^оС для получения неочищенного соединения (0,99 г), содержащего приблизительно 4,0 нежелательного диастереомера, как это устанавливается по ЖХВД-анализу.

Объединенное неочищенное соединение перекристаллизовывают из петролейного эфира (Т_кип 100-120^оС), чтобы получить вещество, содержащее меньше, чем 1,0 нежелательного диастереомера, приблизительно с 95%-ной регенерацией (возвратом), в расчете на л объединенное неочищенное вещество. ЯМР (, CDCl₃): 1,2 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,5 (3Н, дублет, J 7 Гц), 2,0-2,3 (1Н, мультиплет), 2,4-2,6 (1Н, мультиплет), 2,6-2,9 (1Н, мультиплет) 5,0-5,3 (1Н, мультиплет), 5,6-5,9 (1Н, уширенный синглет) и 7,2-7,5 (5Н, мультиплет) м.д.

в) (2R)-метил-4,4,4-трифторбутил-((1S)-фенилэтил)-амин.

Раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране (1,0 М, 35 мл, 0,035 моля) охлаждают до <5<SUP>о>С>оС. Затем смесь нагревают до кипячения с обратным стеканием флегмы в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор концентрированной соляной кислоты (5,25 мл) в воде (20 мл). Смесь нагревают до кипячения с обратным стеканием флегмы в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении для получения влажного белого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в воде (100 мл) и добавляют до рН 12 концентрированный сироп гидроокиси натрия. Смесь экстрагируют эфиром (3х75 мл), объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, и отфильтрованный раствор концентрируют при пониженном давлении для получения (2R)-метил-4,4,4-трифторбутил-[(1S)-фенил- этил] -амин (3,21 г) в виде воскообразного твердого вещества. ЯМР (, CDCl₃): 1,05 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,35 (3Н, дублет, J=7 Гц), 1,5-2,6 (5Н, мультиплет), 3,6-3,8 (1Н, мультиплет) и 7,2-7,5 (5Н, мультиплет), м.д.

г) (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина хлоргидрат.

Раствор продукта реакции из стадии в) (3,21 г 0,013 моль) в промышленном метилированном спирте (100 мл) обрабатывают 10%-ным палладием на древесном угле (50% -ная водная жидкая паста, 400 мг), и полученную смесь подвергают гидрогенолизу при 65^оС под давлением 3 бар (300 кПа) в течение 3 ч. Смесь отфильтровывают через диатомовую землю, чтобы удалить катализатор, добавляют концентрированную соляную кислоту (7,5 мл), и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток высушивают с помощью азеотропной перегонки с толуолом (2х75 мл), получая окрашенное в рыжевато-коричневый цвет твердое вещество (2,07 г).

Образец твердого вещества (1,75 г) перекристаллизовывают из хлористого метилена (13 мл) и эфира (13 мл), чтобы получить хлоргидрат (2R)-метил-4,4,4-трифторбутиламина (1,21 г) в виде белого твердого вещества, Т.пл= 223-225^оС. 19 F-ЯМР (500 мГц), развязка от протонов (полное подавление спин-спинового взаимодействия с протонами) осуществлена, CFCl₃) в качестве стандарта, 1 мг названного выше соединения (озаглавленного) и 50 мг (R)-(-)-2,2,2-трифтор-1-(9-антрил) этанол в CDCl₃ 63,86 (синглет) м.д. ЯМР показывает наличие 3,6 (S)-энантиомера при 63,83 (синглет) м.д.

Получение исходных веществ 1) Этиловый эфир (2Е)-2-метил/4,4,4-трифторбутеновой кислоты.

Суспензию (карбэтоксиэтилиден)-трифенилфосфарана (400 г, 1,10 моль в тетрагидрофуране) (600 мл) обрабатывают водным флуоральдегидратом (?) (71,5 мас. 180 г, 1,10 моль) в течение 4 ч. В продолжение добавления температура реакции повышается до 45^оС и все количество твердого вещества растворяется, получая прозрачный коричневый раствор. Смеси позволяют стоять в течение 15 ч, а затем ее нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 3,5 ч. Раствор перегоняют при 20 мм рт.ст. до тех пор, пока температура перегонной колбы не достигнет 140^оС, получая этиловый эфир (2Е)-2-метил-4,4,4- трифторбутановой кислоты в виде раствора в тетрагидрофуране (раствор (А) 0,751 л, содержащий максимум 201 г алкена. ЯМР (, CDCl₃): 1,3 (3Н, триплет, J= 7 Гц), 2,1 (3Н, уширенный синглет), 4,3 (2Н, квартет, J=7 Гц) и 6,7 (1Н, мультиплет) м.д. (вместе с сигналами от тетрагидрофурана).

2) Этиловый эфир 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоты.

Раствор (А) (0,75 л) обрабатывают 10%-ным палладием на древесном угле (20 г), 50-ная водная влажная паста, и полученную смесь гидрируют под давлением 2 бар (200 кПа). Реакцию завершают после поглощения 25,9 л водорода. Катализатор удаляют фильтрацией через кизельгур для получения этилового эфира 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоты в виде раствора в тетрагидрофуране (раствор (В), приблизительно 1 л, содержащий приблизительно 200 г сложного эфира, который используют непосредственно в следующей стадии.

3) 2-метил-4,4,4-трифторбутановая кислота.

Раствор (В) (приблизительно 1 л) обрабатывают последовательно водой (500 мл) и моногидратом гидроокиси лития (150 г 3,6 моль), а затем нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы (70^оС) в течение 2 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, и тетрагидрофуран удаляют перегонкой при 20 мм рт.ст. Полученный водный шлам обрабатывают концентрированной соляной кислотой до рН 2, по достижении которой все твердое вещество растворяется и отделяется масло. Смесь оставляют стоять в течение 4 дней, затем водный слой декантируют и экстрагируют эфиром (2х200 мл). Отделяемое масло разделяют на части между слоями воды (500 мл) и эфира (500 мл) и объединенные эфирные экстракты высушивают над сульфатом магния. Фильтрация и выпаривание при пониженном давлении при комнатной температуре дают неочищенную кислоту (171,5 г). Перегонка 45 г образца неочищенной кислоты дает 2-метил-4,4,4-трифторбутановую кислоту (23,7 г) в виде бесцветного масла, Т_кип.= 173-176^оС (760 мм рт.ст. приблизительно 95%-ной чистоты по ГХ (газово- хроматографическому) анализу. ЯМР (, CDCl₃), 1,35 (3Н, дублет, J=7 Гц) 2,05-2,30 (1Н, мультиплет), 2,55-2,95 (2Н, мультиплет) и 10,2-11,1 (1Н, уширенный синглет) м.д.

П р и м е р 2. Получение (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутил карбамоил)-индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамида.

К смеси 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2-метилcульфонил)-бензами да (103,5 г), 4-диметиламинопиридина (112,4 г) и хлоргидрофурана (перегнанного из натрий-кетила бензофенона) (2,0 л), которую перемешивали в течение 2 ч, добавляют хлоргидрат (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина (42,6 г), реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 18 ч, реакция не завершается), затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч (реакция завершается). Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2 л), промывают 1 N раствором соляной кислоты дважды и солевым раствором, высушивают (MgSO₄) и выпаривают. Остаток (138,6 г) объединяют с неочищенным продуктом реакции из подобных методик (28,0 г) и очищают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью хлористого метилена: этилацетата (последовательно 1:0 9:1 и 3:1) для получения твердого вещества, которое растирают в порошок дважды с помощью эфира, чтобы получить неочищенное соединение (135,2 г), которое перекристаллизовывают из этанола (1,2 л) и ацетона (0,3 л) (концентрируют путем кипячения примерно до 0,9 л и ставят в холодильник) и высушивают под вакуумом, чтобы получить соединение (117,1 г 65% -ный возврат) в виде белого кристаллического твердого вещества: Т_пл. 141,5-143,5^оС, ЯМР (300 мГц, ДМСО-d₆): 1,01 (дублет, 3Н, СН₃) 2,0-2,2 (мультиплет, 2Н, CF) 2,3-2,5 (мультиплет, 1Н, СН₃) 2,61 (синглет, 3Н, АrСН₃) 3,23 (уширенный триплет, 2Н, СН₂N) 3,76 (синглет (3Н, NCH₃), 3,92 (синглет, 3Н, ОСН₃) 4,07 (синглет, ArCH₂Ar') 7,13 (синглет, 1Н) 7,17 (дублет, 2Н), 7,38-7,69 (мультиплет, 6Н), 7,72 (дублет, 1Н) 8,05 (дублет, 1Н), 8,11 (синглет, 1Н) 8,46 (уширенный триплет 1Н, NHCO), анализ для С₃₁Н₃₂F₃N₃O₅S: вычислено С 60,48 Н 5,24 N 6,83 найдено: С 60,47, Н 5,27, N 6,67 Исходное вещество производное 5 карбоксииндола может быть получено следующим образом.

а) 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойная кислота.

К раствору метилового эфира 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (105,1 г) в тетрагидрофуране (1,4 л) добавляют метанол (450 мл) и деионизированную воду (450 мл), за которым следует эквимолярное количество моногидрата гидроокиси лития (12,00 г). После перемешивания реакционной смеси в течение 20 ч ее подкисляют до рН 2 добавлением 6 N соляной кислоты (60 мл). Выпаривание органических растворителей приводит к выпадению в осадок неочищенного продукта реакции (104,2 г), который фильтруют и высушивают под вакуумом, его перекристаллизации путем растворения в кипящем тетрагидрофуране (600 мл), добавления толуола (примерно 1,2 л) и концентрирования примерно до 1 л. После охлаждения и перемешивания в течение ночи, фильтрации и высушивания под вакуумом получают первую массу вещества (71,1 г). Вторая подобная перекристаллизация этого вещества из тетрагидрофурана (500 мл) и толуола (1 л) приводит к получению 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-/3-метокси- бензойной кислоты (58,3 г 57,7) в виде не совсем белого твердого вещества, ЯМР (300 мГц, ДМСО d₆): 3,78 (синглет, 3Н, NCH₃), 3,83 (синглет, 3Н, СООСН) 3,92 (синглет, 3Н, ОСН) 4,07 (синглет: ArAr') 7,17 (дублет 1Н) 7,18 (синглет 1Н) 7,43-7,50 (мультиплет, 3Н), 7,75 (двойной дублет 1Н), 8,19 (дублет, 1Н) такая же бензойная кислота, полученная по подобной методике, но очищенная с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью хлористый метилен: тетрагидрофуран: уксусная кислота (последовательно, 1: 0:0, 1:9:0 и 0:400:1) с последующим выделением и высушиванием под вакуумом кристаллов, образуемых при стоянии во фракциях хлористого метилена: тетрагидрофурана, имеет Т_пл 228,0-229,5^оС. Дополнительное количество бензойной кислоты (23,6 г 23,3%), а также получаемый обратно сложный диэфир (11,5 г 10,7) получают концентрированием и с помощью флеш-хроматографии маточником, элюируя смесью хлористого метилена: тетрагидрофурана (последовательно, 1:0, 3:1 и 2:1) б) 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2-метилфенил- сульфонил)-бензамид.

К раствору 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (125,9 г) в тетрагидрофуране (3,0 л, перегнанного из натрий-кетила бензофенона) (полученного нагерванием при 50^оС до тех пор, пока не завершится растворение, за которым следует охлаждение до комнатной температуры с помощью бани-льда с водой) добавляют 4-диметиламинопиридин (56,6 г) и хлоргидрат 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (102,5 г), смесь перемешивают в течение одного часа. К смеси добавляют 2-метилбензолсульфонамид (67,1 г), реакционную смесь перемешивают в течение 3 сут (для удобства). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (2,0 л) и промывают 1 N соляной кислотой (дважды) и солевым раствором (трижды, до нейтральной реакции), и водные экстракты снова промывают этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор высушивают (MgSO₄) и частично выпаривают для получения шлама твердого вещества в этилацетате (примерно 0,5 л), который охлаждают в холодильнике в течение ночи. Сбор твердого вещества приводит к получению неочищенного продукта реакции (158,5 г 88% по существу чистый по ТСХ (тонкослойной хроматографии) в виде светло-розового твердого вещества. Перекристаллизация путем растворения в горячем тетрагидрофуране (1,5 л), фильтрация в горячем состоянии, разбавление этилацетатом (2,0 л) и выкипание до конечного объема примерно 2,5 л дает первую массу 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-N-(2- метилфенилсульфонил)-бензамида (105,5 г 59) в виде белого твердого вещества, Т_пл.= 211-213^оС, ЯМР (250 мГц, ДМСО d₆): 2,60 (синглет, 3Н, Ar) 3,76 (синглет, 3Н, NCH₃), 3,82 (синглет, 3Н, СООСН₃), 3,92 (синглет 3Н, ArO 4,04 (синглет, 2Н, NCH₃), 7,15 (дублет, 1Н) 7,22 (синглет, 1Н), 7,38-7,58 (мультиплет, 6Н), 7,75 (два дублета, 1Н), 8,17 (дублет 1Н), (две дополнительные массы вещества (35,5 г 20%) и неочищенного продукта реакции (39,5 г) получают также при концентрировании маточников).

в) 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3-метокси-(2-метилфенилсульфонил)- бензамид.

Смесь 4-5-метоксикарбонил-1-метил-индол-3-илметил)-3-метокси-N-(2-метил- сульфонил)-бензамида (130,0 г) тетрагидрофурана (1,0 л) и 1 N раствора гидроокиси натрия (1,0 л) нагревают примерно до 60^оС в течение ночи, затем обрабатывают дополнительным количеством 1 N раствора гидроокиси натрия (200 мл) и нагревают еще 5 ч при 60^оС (вероятно излишне). Охлажденную реакционную смесь подкисляют 6 н. соляной кислотой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают солевым раствором (трижды), высушивают (MgSO₄) и выпаривают, чтобы получить твердое вещество, которое высушивают при 50^оС под вакуумом для получения 4-(5-карбокси-1-метилиндол- 3-илметил)-3-метокси-N-(2-метилфенилсуль- фонил)- бензамида (12,9 г 100 когда рассчитывают в виде 0,45 гидрата), Т_пл. 255-257^о