N-(4-пиридил- или 4-хинолинил)арилацетамидные производные

N-(4-пиридил- или 4-хинолинил)арилацетамидные производные

Реферат

 

Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения N-(4-пиридил-или 4-хинолинил)арилацетамидных производных. Сущность изобретения: продукт N-(4-пиридил- или 4-хинолил)арилацетамидные производные ф-лы 1: (CR₂ двойная связь CR₁ - N двойная связь CR₃ - CR₄ двойная связь C (вторая связь с CR₂) - NR - C(O) - Y'Z), где R - водород и R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют одно из следующих значений: а) R₃ и R₄ - водород, а R₁ и R₂ - независимы, галоген или C₁ - C₄-алкил; б) один из R₁, R₂, R₃ и R₄ - C₁ - C₄-алкил, а другие - водород; в) R₁, R₂, R₃ и R₄ независимы, водород или галоген; г) R₁ и R₂ - вместе образуют цепь: (-СН двойная связь СН-СН двойная связь СН-), которая может быть замещена атомом фтора, а R₃ и R₄ - водородом; Y'Z - вместе образуют неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную C₄ - C₁-цепь или Y - метиленовая группа, а Z - фенил, моно- или дизамещенный C₁ - C₆-алкилом, галогеном, трифторметилом, C₁ - C₄-алкокси группа, которая м. б. замещена фтором, фенилом, феноксигруппой, которая может иметь один или два заместителя, выбранные из C₁ - C₄-алкокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, или группой трифторметилфенилмеркапто; бета-нафтил или группа: /-(С₆ Н₄)-4-О-С₁-С₄-фторзамещенный алкил. Реагент 1: 4-аминопиридин. Реагент 2: 4-бифенилуксусная кислота. Реагент 3: 1,3-дициклогексилкарбодиимид. Условия реакции: в среде метиленхлорида, а при выделении целевого продукта перекристаллизация из смеси гексана и этилацетата. 5 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве нематоцидов, инсектицидов, акарицидов и растительных фунгицидов, а также к способам борьбы с нематодами, насекомыми, клещами и грибками.

Существует крайняя необходимость в получении новых нематоцидов, инсектицидов, акарицидов и растительных фунгицидов. Имеющиеся нематоциды, как правило обладают очень высокой токсичностью по отношению к млекопитающим, и их использование требует очень больших доз. Значительную ценность могли бы представлять нематоциды, которые можно было бы использовать в более низких дозах и которые имели бы меньшую токсичность по отношению к млекопитающим.

Клещи и насекомые обладают способностью вырабатывать устойчивость к используемым в настоящее время акарицидам и инсектицидам. Резистентность к инсектицидам у anthropods является широко распространенным явлением, например, по крайней мере 400 видов являются резистентными к одному или нескольким инсектицидам. Выработка устойчивости к некотоpым видам давно использующихся инсектицидов, таких как ДДТ, карбаматы, и органофосфаты, является хорошо известным фактором. Однако наблюдается резистентность даже к новым пиретроидным инсектицидам и акарицидам. Аналогичным образом целевые патогены быстро вырабатывают устойчивость к используемым в настоящее время фунгицидам. По крайней мере 50 видов грибков обладают приобретенной устойчивостью к бензимидазоловым фунгицидам. Даже недавно полученные фунгициды, такие как ацилаланины, которые считались прекрасным средством борьбы против фитофтороза картофеля и ложной мучнистой росы винограда в полевых условиях, дают меньшую эффективность из-за приобретенной резистентности указанных возбудителей. Поэтому получение новых инсектицидов, акарицидов и фунгицидов, а особенно соединений с новым или атипичным механизмом воздействия, является крайне необходимым.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I: (I) и к их N-оксидам и солям, где R является Н, (С₁-С₄)алкилом, или бензилом; R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют одно из следующих значений: а) R₃ и R₄ являются Н, а R₁ и R₂ независимо являются: галогеном, (С₁-С₄)-алкилом, галоген (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, (С₁-С₄)циклоалкилом, (С₁-С₄)алкокси или галоген(С₁-С₄)алкокси; b) один из R₁, R₂, R₃ и R₄ является (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкилом, галоген(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)алкилтио, (С₁-С₄)алкилсульфинилом, (С₁-С₄)алкилсульфонилом, арилом или замещенной аминогруппой, а остальные являются Н; с) R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо являются Н или галогеном; d) R₁ и R₂ вместе взятые образуют (С₅-С₆)насыщенное или ненасыщенное карбокцилическое кольцо, которое является необязательно замещенным одной или двумя группами, выбранными из галогена, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)разветвленного алкила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкокси или NO₂, a R₃и R₄ являются Н; R₅ является Н, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)ацилом; R₆ и R₇ независимо представляют собой (С₁-С₄)алкил, (С₃-С₄)разветвленный алкил; фенил или замещенный фенил; Y'Z, взятые вместе, образуют (С₄-С₁₁)насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, которая может быть прямой или разветвленной и которая может (но необязательно) включать в себя гетероатом, выбранный из 0, NR5r, S, SO, SO₂ или Si R₆R₇, где R₆ и R₇ определены выше, и которая необязательно является замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, (С₂-С₄)алкинила, разветвленного (С₃-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкенила, галогена, галоген (С₁-С₄)алкила, галоген (С₁-С₄)алкокси, гидрокси или (С₁-С₄)ацила; или Y' представляет собой связь или двухвалентный углеводородный радикал, имеющий 1-5 атомов углерода и необязательно замещенный (С₁-С₄)алкилом, (С₂-С₄)алкенилом, (С₂-С₄)алкинилом, разветвленным (С₃-С₇)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом, или (С₃-С₇)циклоалкенилом, галогеном, галоген (С₁-С₄)алкилом, галоген (С₁-С₄)алкокси, гидрокси, CN, или (С₁-С₄)ацилом; и Z представляет собой: a) арил, или b) (С₃-С₈)циклоалкил или циклоалкенил, не обязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, галоген (С₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкокси, галогена, гидрокси, или (С₁-С₄)ацила, где: арил представляет собой: а) фенильную группу, не обязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из: галогена, I, (C₃-C₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкенила, фенокси, замещенной фенокси, фенилтио, замещенной фенилтио, фенила, NO_2, --R₈, где R₈ представляет собой (С₁-С₇)алкил, галоген(С₃-С₇)алкил, (С₃-С₇) разветвленный алкил, галоген(С₃-С₇)разветвленный алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, галоген(С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси, фенил, или замещенный фенил, ацетокси, ОН, CN, Si R₉R₁₀R₁₁ или OSi R₉R₁₀R₁₁, где R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо являются (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, фенилом, или замещенным фенилом, N R₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо являются Н, (С₁-С₄)алкилом, или (С₁-С₄)ацилом, S(0)R₁₄, SO₂R₁₄, где R₁₄ является (С₁-С₁₀)алкилом, фенилом, или замещенным фенилом; (С₁-С₁₂) насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи прямой или разветвленной, которая не обязательно включает в себя гетероатом, выбранный из O, S, SO,SO₂, NR₅, или Si R₆R₇, где R₅,R₆ и R₇ определены выше, и которая не обязательно является замещенной галогеном, галоген(С₁-С₄)алкокси, гидрокси, (С₃-С₈) циклоалкилом или циклоалкенилом, (С₁-С₄)ацилом, фенокси, замещенным фенокси, фенилом, замещенным фенилом, фенилтио, или замещенной фенилтио; (С₁-С₇)алкокси, не обязательно замещенной галогеном, фенилом, замещенным фенилом, (С₃-С₈)циклоалкилом или циклоалкенилом, фенокси, или замещенной фенокси; (С₁-С₇)алкилтио, не обязательно замещенной галогеном, фенилом, замещенным фенилом, (С₃-С₈)циклоалкилом или циклоалкенилом, фенокси или замещенной фенокси; b) фурильную группу формулы III; R₁₅ (III) где R₁₅ является Н, галогеном, галогенметилом, CN, NO₂, (C₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, фенилом, (С₁-С₄)алкокси, галоген (С₁-С₄)алкокси; с) тиениловую группу формулы IV; R₁₆ (IV) где R₁₆ является Н, галогеном, галогенметилом, CN. NO₂, (C₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, фенилом, (С₁-С₄) алкокси, галоген(С₁-С₄)алкокси или тиенилом; d) группу формулы V или VI: R₁₅ (V), R₁₅ (VI) где R₁₅ определен в параграфе (b), J является N или СН, а G является O,N R₁₇, или S, при условии, что, если J не является N, то G является NR, где R₁₇ представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)ацил, фенилсульфонил или замещенный фенил или замещенный фенилсульфонил; е) группу, выбранную из: не обязательно замещенного нафтила, дигидронафтила, тетрагидронафтила и декагидронафтила; не обязательно замещенного индолила; 1,3-бензодиоксолила; 2,6-диметил-4-морфолинила; 1-адамантила; (f) группу формулы: где m=4, R₂₀ является независимо Н, галогеном, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеналкилом, галогеналкокси, NO₂, CN, низшим алкилкарбонилом, фенокси, или замещенной фенокси при условии, что по крайней мере два из R₂₀ выбирают из Н и F; а Het представляет собой пиридил, пиразинил, пиримидилин, или пиридазинил, не обязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшей алкокси-группы, галогеналкила, галогеналкокси, NO₂, CN и низшей алкилкарбонильной группы; g) группу формулы: R₂₁ где один из Х² и Х³ является N, а другой является СН; R₂₁ является -Z-R₂₂, фенилом, или замещенным фенилом; Z является О или S; R₂₂ является (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₇) разветвленным алкилом галогеном(С₁-С₇)алкилом, галоген(С₃-С₇)разветвленным алкилилом, (С₁-С₄)алкокси замещенным (С₁-С₄)алкилом, или нафтилом или фенилом, любой из которых может быть (но не обязательно) замещенным одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогена, (С₁-С₁₀)алкила, разветвленного (С₃-С₇)алкила, галоген(С₁-С₇)алкила, гидрокси (С₁-С₇)алкила, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкокси, фенокси, замешенной феноксигруппы, фенила, замещенного фенила, CN, NO₂, OH, (C₁-C₄)алканоилокси, или бензилокси.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы IA: (IA) и их N-оксидам и солям, где R₁,R₂,R₃ и R₄ имеют одно из следующих определений: а) R₃ и R₄ являются Н, а R₁ и R₂ являются независимо галогеном, (С₁-С₄)-алкилом, галоген(С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, (С₁-С₄)циклоалкилом, (С₁-С₄)алкокси, или галоген(С₁-С₄)алкокси; b) один из R₁,R₂,R₃ и R₄ является (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкилом, галоген(С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)алкилтио, (С₁-С₄) алкилсульфинилом, (С₁-С₄)алкилсульфонилом, арилом, или замещенной аминогруппой; а остальные являются Н; или с) R₁, R₂, R₃ и R₄ являются независимо галогеном или Н; Х является O,S, или NR₅; R₅ является Н, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)ацилом; R₆ и R₇ независимо являются (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, фенилом, или замещенным фенилом; YZ, взятые вместе образуют (С₅-С₁₂)насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, прямую или разветвленную, которая не обязательно включает в себя гетероатом, выбранный из О,NR₅, S, SO, SO₂ или SiR₆R₇, где R₅, R₆ и R₇ определены выше, и которая является не обязательно замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила, (С₂-С₄)алкинила, разветвленного (С₃-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкенила, галогена, галоген(С₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкокси, гидрокси, или (С₁-С₄)ацила, или Y представляет собой связь или двухвалентный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, и не обязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₂-С₄)алкенила или (С₃-С₇)алкинила, разветвленого (С₃-С₇)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкенила, галогена, галоген(С₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкокси, гидрокси, или (С₁-С₄)ацила; и Z представляет собой а) арил, или b) (С₃-С₈)циклоалкил или циклоалкенил, не обязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкокси, галогена, гидрокси, или (С₁-С₄)ацила; где арил представляет собой: а) фенильную группу, не обязательно замещенную одной или несколькими группами, независимо выбранными из: галогена, J, (C₃-C₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкенила, фенокси, замещенной фенокси, фенилтио, замещенной фенилтио, фенила, замещенного фенила, NO₂ O -C-R₈, где R₈ представляет собой (С₁-С₇)алкил, галоген(С₁-С₇)алкил, (С₃-С₇)разветвленный алкил, галоген(С₃-С₇)раз- ветвленный алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, галоген(С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₇)алкокси, фенил, или замещенный фенил; ацетокси, ОН, СN, SiR₉R₁₀R₁₁ или OSiR₉R₁₀R₁₁, где R₉, R₁₀ или R₁₁ являются независимо (С₁-С₄)алкилом, (С₃-С₄)разветвленным алкилом, фенилом или замещенным фенилом, NR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ являются Н, (С₁-С₄)-алкилом, или (С₁-С₄)ацилом, S(O)R₁₄, или SO₂R₁₄, где R₁₄ является (С₁-С₁₀)алкилом, фенилом, или замещенным фенилом; (С₁-С₁₂)насыщенной или ненасыщенной углеводородной цепи, прямой или разветвленной, которая необязательно включает в себя гетероатом, выбранный из O, S, SO, SO₂, NR₅, или SiR₆R₇, где R₅,R₆ и R₇ определены выше, и которая является не обязательно замещенной галогеном, галоген(С₁-С₄)алкокси, гидрокси, (С₃-С₈)циклоалкилом или циклоалкенилом, (С₁-С₄)-ацилом, фенокси, замещенной феноксигруппой, фенилтио, или замещенной фенилтиогруппой; (С₁-С₇)алкокси, не обязательно замещенной галогеном, фенилом, замещенным фенилом, (С₃-С₈)циклоалкилом или циклоалкенилом, фенокси, или замещенной фенокси; или (С₁-С₇)алкилтио, не обязательно замещенной галогеном, фенилом, замещенным фенилом, (С₃-С₈)циклоалкилом или циклоалкенилом, фенокси, или замещенной фенокси; b) фурильную группу формулы III: (III) где R₁₅ является Н, галогеном, галогенметилом, СN, NO₂, (C₁-С₄)алкилом, разветвленным (С₃-С₄)алкилом, фенилом, (С₁-С₄)-алко- кси, или галоген (С₁-С₄)алкокси; с) тиенильную группу формулы IV: (IV) где R₁₆ является Н, галогеном, галогенметилом, CN, NO₂, (C₁-С₄)алкилом, разветвленным (С₃-С₄)алкилом, фенилом, (С₁-С₄)ал- кокси, галоген(С₁-С₄)алкокси, или тиенилом; d) группу формулы V или VI: ^(V), (V) ^(VI) (VI) где R₁₅ определен в параграфе (b), N является N или СН, а G является О, NR₁₇ или S, при условии, что, если J не является J, то G является NR, где R₁₇ представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)ацил, фенилсульфонил, или замещенный фенилсульфонил; е) группу, выбранную из: не обязательно замещенного нафтила, дигидронафтила, тетрагидронафтила, и декагидронафтила; не обязательно замещенного пиридила; не обязательно замещенного индолила; 1,3-бензодиоксолила; 2,6-диметил-4-морфолинила; и 1-адамантила.

Изобретение также относится к способу борьбы с популяцией нематод, заключающемуся в том, что очаг заражения нематодами обрабатывают некоторым инактивирующим нематоды количеством соединения формулы I, определенным выше.

Кроме того, изобретение относится к способу борьбы с популяцией насекомых или клещей, заключающемуся в том, что очаг заражения насекомыми или клещами обрабатывают некоторым количеством соединения формулы I, эффективным для инактивации насекомых или клещей.

Изобретение также относится к способу борьбы с растительными патогенами, заключающемуся в том, что очаг заражения указанными патогенами обрабатывают эффективным количеством соединения формулы I.

В данном описании все температуры даются в градусах Цельсия, а все процентные содержания в мас. если это не оговорено особо.

Термин "галоген", относится к атому фтора, хлора или брома.

Термины "алкокси". "галогеналкил", "алкилсульфинил" и "алкилсульфонил" относятся к группам с прямой и разветвленной цепью.

Термины "замещенный фенил", "замещенная феноксигруппа", "замещенная фенилтиогруппа" и "замещенный фенилсульфонил" относятся к таким группам, в которых фенильное кольцо является замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, J, (C₁-С₁₀)алкила, разветвленного (С₃-С₆)алкила, галоген(С₁-С₇)алкила, гидрокси(С₁-С₇)алкила, (С₁-С₇)алкокси, галоген(С₁-С₇) алкокси, фенокси, замещенной фенокси, фенила, замещенного фенила, NO₂, OH, CN, (С₁-С₄)алканоила, бензоила, (С₁-С₄)алканоилокси, (С₁-С₄)алкоксикарбонила, феноксикарбонила или бензоилокси.

Термины "замещенный нафтил" и "замещенный индолил" относятся к циклическим системам, замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, галоген(С₁-С₄)алкила, СN, NO₂, (C₁-C₄)алкила, разветвленного (С₃-С₄)алкила, фенила, (С₁-С₄)алкокси или галоген(С₁-С₄)алкокси. Термин "карбоциклическое ядро" относится к насыщенному или ненасыщенному углеродному кольцу, содержащему пять или шесть атомов углерода.

Термин "ненасыщенная углеводородная цепь" относится к углеводородной цепи, содержащей один или несколько участков ненасыщенности.

Термин "ЖХВД" означает жидкостную хроматографию высокого давления.

Термин "двухвалентный углеводородный радикал" относится к двухвалентным радикалам, полученным из нормальных алканов путем удаления атомов водорода от каждого из двух концевых атомов углерода цепи, например таким, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и т.п.

Термин "замещенная аминогруппа" относится к аминогруппе, замещенной одной или двумя (С₁-С₄)алкильными группами или одной (С₁-С₄)алканоильной группой.

Термин "низший алкил" относится к прямым (С₁-С₆)углеводородным цепям и к разветвленным и циклическим (С₃-С₆)углеводородным группам.

Термины "низший алкенил" и "низший алкинил" относятся к прямым (С₂-С₆)углеводородным цепям и к разветвленным (С₃-С₆)углеводородным группам, содержащим по крайней мере одну ненасыщенную связь.

Термины "низшие алкокси" и "низшие алкилтио" относятся к О-низшим алкильным и S-низшим алкильным группам.

Термин "галогеналкил" относится к низшим алкильным группам, замещенным одним или несколькими атомами галогена.

Термин "галогеналкокси" относится к низшим алкоксигруппам, замещенным одним или несколькими атомами галогена.

Если это не оговорено особо, то указание на то, что группа может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из определенного класса групп, означает, что эти заместители могут быть независимо выбранными из указанного класса.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения следующих классов: а) соединения формулы I, где Y является -СН₂-; b) соединения формулы I, где Z является фенилом; с) соединения формулы I, где Z является замещенной фенильной группой, определенной в параграфе а) в характеризации "арила"; d) соединения формулы I, где Z является фенильной группой, замещенной (С₂-С₄)алкоксигруппой; е) соединения формул I, где Z является фенильной группой, замещенной разветвленной С₃-С₇алкоксигруппой; f) соединения формулы I, где Z является фенильной группой, замещенной галогеном(С₂-С₄)алкоксигруппой; g) соединения формулы I, где Z является фенильной группой, замещенной разветвленной галоген(С₃-С₇)алкоксигруппой; h) соединения формулы I, где Z является фенильной группой, замещенной феноксигруппой, или замещенной феноксигруппой.

i) соединения любой из вышеуказанных групп (c)-(h), где фенильная группа является однозамещенной в 4 положении; j) соединения формулы I, где R₁ является (С₁-С₄)-алкилом, а R₂является галогеном; l) соединения формулы I, где R₁ является этилом, а R₂ является хлором; m) соединения формулы I, где R₁ и R₂, взятые вместе, образуют R т.е. соединения формулы XII: R (XII) где Y' и Z определены выше для формулы I, n 1 или 2, R независимо выбирают из галогена, (С₁-С₄)алкила, разветвленного (С₃-С₄)алкила, галоген(С₁-С₄)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₄)алкокси, галоген(С₁-С₄)алкокси или NO₂, a R₃ и R₄ являются Н; n) соединения, определенные в параграфе (m), где n 0, либо n 1, a R является 8-фторо.

о) соединения формулы I, где Z является группой формулы R₂₁ Соединения предлагаемого изобретения могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами химического синтеза. Все необходимые для этого исходные материалы выпускаются промышленностью, либо могут быть получены традиционными методами.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с представленной ниже схемой: O--Y-Z (I) В указанной процедуре, производное кислоты VIII в СН₂Сl₂ смешивают при комнатной температуре с эквимолярным количеством 4-аминопиридинового производного VII. К полученному раствору добавляют эквимолярное количество 1,3-дициклогексил-карбодиимида. Смесь размешивают около 20 ч, а затем фильтруют. Остаток растворяют в метиленхлориде и снова фильтруют для удаления любой остаточной 1,3-дициклогексилмочевины.

Cоединения формулы I могут быть также получены с использованием процедур, проиллюстрированных в схемах 2 и 3.

Схема 2 HO- Cl--Y-Z I) В процедуре, проиллюстрированной в схеме 2, слегка избыточное количество оксалилхлорида по капле добавляют к раствору карбоновой кислоты VIII в соответствующем органическом растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид, или ксилол, при комнатной температуре и в присутствии азота. Эта смесь может также включать в себя 1-2 эквивалента пиридина или триэтиламина. После размешивания указанной смеси в течение примерно 30 мин 2 ч по капле добавляют амин в виде раствора в соответствующем органическом растворителе, таком как ТГФ, метиленхлорид, или ксилол. Полученную смесь нагревают при температуре перегонки в течение 8-24 ч, а затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и распределяют между 1 н. гидроксидом натрия и этиловым эфиром. Водную фазу экстрагируюют этиловым эфиром. Объединенные органические фракции промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем осушают, фильтруют и концентрируют.

Схема 3 HO- Cl--Y-Z I) В процедуре, проиллюстрированной в схеме 3, производное кислоты VIII нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в избыточном количестве тионилхлорида. Затем это избыточное количество тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. После этого к полученному остатку добавляют раствор аминопиридина VII и не обязательно около двух эквивалентов триэтиламина в соответствующем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, или ксилол. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8-24 ч, а затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры и распределяют между 1 н. гидроксидом натрия и этиловым эфиром. Водную фазу экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные органические фракции промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем осушают, фильтруют и концентрируют.

Соединения формулы VII могут быть получены стандартными способами. Например, получение производных 2-алкил-4-амино-3-бромопиридина и 2-алкил-4- амино-3-хлоропиридина описано в I. Med.Chem. vol. 32, c.1970-77 (1989). В работе I. Prakt. Chem. vol. 331, c.369-374 (1989) описывается бромирование аминопиколинов при получении других нужных исходных материалов. Соединения формулы VII могут быть также получены путем восстановления соответствующих азидов способом, аналогичным описанному в I.Prakt, Chem. vol.327, c.521-522 (1985).

Производные карбоновой кислоты формулы VIII, где Z является фенилом или замещенным фенилом, могут быть получены с использованием известных процедур, проиллюстрированных в схеме 4. Производные карбоновой кислоты формулы VIII, где Z является группой формулы R₂₁ могут быть получены с использованием аналогичной процедуры. Производные карбоновой кислоты формулы VIII, где Z является группой формулы: могут быть получены с помощью реакции n-гидроксифенилуксусной кислоты с соответствующим хлорозамещенным гетероциклическим соединением в соответствии с описанием, приведенным ниже.

N-оксиды и соли соединений формулы I получают традиционным способом.

П р и м е р ы.

Представленные ниже табл.1 и 2 идентифицируют соединения формулы I, которые были получены способами, проиллюстрированными в указанных схемах.

Подробные примеры получения типичных соединений.

П р и м е р 1. N-(4-пиридил)-4-бифенилацетамид (соединение 4) К раствору 0,941 г (10 мм) 4-аминопиридина и 2,123 г 4-бифенилуксусной кислоты в 50 мл метиленхлорида добавляют 2,063 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида. После размешивания смеси при комнатной температуре в течение 24 ч смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 2,997 г хлопьевидного твердого вещества светло-зеленого цвета. Это вещество перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата, осушали в вакууме, получали 2,138 г светло-зеленого твердого продукта. Выход 74% Т.пл. 145,3^оС.

П р и м е р 2. N-(3-хлоро-2-этил-4-пиридил) (4-изопропилфенил)ацетамид. (Соединение 23) Оксалилхлорид (0,48 мл, 5,50 мМ) добавляли к раствору 4-изопропилфенилуксусной кислоты (0,935 г, 5к,25 мМ) в 20 мл ксилола при комнатной температуре. После размешивания смеси в течение 15 мин добавляли 0,8 мл пиридина. Смесь размешивали еще 30 мин, после чего добавляли 4-амино-3-хлоро-2-этилпиридин (0,783 г, 5,00 мМ). Полученную смесь нагревали до температуры перегонки. После нагревания с обратным холодильником в течение 17 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем распределяли между 1 н. NaOH (75 мл) и этиловым эфиром (75 мл). Водную фазу экстрагировали этиловым эфиром (75 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (1х100 мл) и насыщенным NaCl (1х100 мл), а затем осушали, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 1,71 г маслянистого вещества коричневого цвета. Это маслянистое вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 80% гексана и 20% EtOAc. После выделения основного продукта получали 0,391 г целевого соединения в виде твердого вещества. Т.пл. 90^оС.

П р и м е р 3. N-(3-хлоро-2-этил-4-пиридил) (4-((-4(трифторометил)-фенил)окси)-фенил)ацетамид (соединение 34) Смесь (4-((-4трифторометил)-фенил)окси)фенил) уксусной кислоты (1,05к г, 3,5 мМ) и 20 мл тионилхлорида нагревали с обратным холодильником. После 2-х часового нагрева с обратным холодильником избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали раствором 4-амино-3-хлоро-2-этил-пиридина и 1 мл триэтиламина в 20 мл ацетонитрила. Смесь нагревали и оставляли при нагреве с обратным холодильником в течение около 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между 1 н.NaOH (75 мл) и этиловым эфиром (75 мл). Водную фазу экстрагировали этиловым эфиром (75 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (1х75 мл), насыщенным NaCl (1х75 мл), а затем осушали, фильтровали и концентрировали, в результате чего получали 1,32 г желтого маслянистого вещества. Это вещество хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 80% гексана и 20% EtOAc. После выделения основного продукта получали 0,202 г целевого соединения в виде твердого вещества. Т.пл. 101,3^оС.

Препаративный пример 1. 4-азидо-8-фторохинолин.

Смесь 2,08 г (0,0114 М) 4-хлоро-8-фторохинолина, 1,12 г (0,0172 М) азида натрия и 4,10 г (0,0127 М) бромида тетрабутиламмония в 70 мл дихлорметана и 25 мл воды нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем слои отделяли. Органический слой промывали один раз водой, пропускали через фазо-разделяющую бумагу и концентрировали, в результате чего получали маслянистое вещество, которое растирали с эфиром. Полученное твердое вещество фильтровали, фильтрат концентрировали. В результате получали 2,0 г целевого продукта.

Препаративный пример 2. 4-амино-8-фторохинолин.

К раствору 4-азидо-8-фторохинолина в 12 мл абсолютного этанола при 15-20^оС добавляли часть 0,57 г (0,015 М) борогидрида натрия. В результате наблюдалась сильная экзотермическая реакция с энергичным выделением газа. Полученный раствор охлаждали на льду, и в течение 5 мин небольшими порциями добавляли остаток гидрида. После этого ледяную баню удаляли. Примерно через 2 ч смесь выливали в 200 мл ледяной воды.Осадок собирали и осушали воздухом в течение ночи. Выход 1,35 г, т.пл. 184-186^оС.

П р и м е р 4. N-(8-фторо-4-хинолинил)-(4-хлорофенил)окси)фенил)ацетамид (соединение 59) Смесь 0,63 г (0,0024 М) (4-(4-хлорофенил)окси)фенилуксусной кислоты и избыточного количества (10 мл) тионилхлорида нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в ксилоле. Добавляли 0,39 г (0,0024 М) 4-амино-8-фторохинолина. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем ксилол удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в метиленхлориде, после чего полученную смесь один раз промывали водой и один раз 0,1 н. гидроксидом натрия. рН водного слоя доводили до 7, и полученный продукт экстрагировали этилацетатом. Метиленхлоридные и этилацетатные слои объединяли, осушали и концентрировали, в результате чего получали маслянистое вещество. ЯМР показал, что этот продукт представлял собой смесь исходной кислоты и нужного продукта. Указанный продукт растворяли в метиленхлориде, промывали основанием (0,1 н.гидроксидом натрия), осушали и концентрировали, в результате чего получали маслянистое вещество. Это вещество хроматографировали, элюируя градиентом 100% СН₂Сl₂ ___ 10% СН₂Сl₂/EtOAc с приростом 2%/л, и собирали 0,14 г целевого продукта. Этот продукт смешивали с гексаном и фильтровали, в результате чего получали твердый продукт слегка коричневатого цвета. Выход составил 0,13 г, а т.пл. 169^оС.

Препаративный пример 3. 4-(3-хлоро-6-пиридазинилокси)фенилуксусная кислота.

К смеси 0,54 г (0,013 М, 2,0 экв.) 60% дисперсии гидрида натрия/минерального масла в 10 мл сухого ДМФ по капле при комнатной температуре добавляли раствор 1,02 г (0,0067 М) фенилуксусной кислоты в 2,3 мл ДМФ. Через 15-20 мин образовывалось твердое вещество, которое было трудно размешивать. Затем добавляли пиридазин (1,0 г, 0,0067 М), и полученную смесь нагревали в течение 2 ч при 60-65^оС, после чего эту смесь оставляли охлаждаться. Затем эту смесь выливали в ледяную воду, и рН доводили до 5 с помощью 2,0 н. НСl, а осадок собирали. Этот продукт растирали с гептаном и получали 880 мг целевого соединения, Т.пл. 124-127^оС.

Использование в качестве инсектицидов и акарицидов Соединения формулы I обнаруживают активность против ряда насекомых и клещей. В частности, эти соединения обладают активностью против тли хлопковой, которая относится к насекомым отряда Равнокрылых (Homoptera). Другими членами отряда Равнокрылых являются цикадки, дельфациды, медяницы грушевые, медяницы яблонные, щитовки виноградные, белокрылки, пенницы, а также различные другие виды тлей. У указанных соединений наблюдается также активность против трипса оранжерейного, принадлежащего к отряду Трипсов (Thysanoptera). Кроме того, эти соединения обладают активностью против южной капустной совки, которая относится к насекомым отряда Чашуекрылых (Lepidoptera). Другими типичными представителями этого отряда являются плодожорка яблонная, совки, моль платяная, огневка амбарная южная, листовертки, совка хлопковая, мотылек кукурузный, гусеница капустной совки, совка ни, совка хлопковая, мешочница поденкоподобная, коконопряд кольчатый американский, луговые мотыльки и совки травяные.

Соединения формулы I могут быть использованы для снижения популяций насекомых и клещей, а также в методах борьбы с популяциями насекомых или клещей, которые заключаются в том, что очаги заражения насекомыми или клещами обрабатывают определенным количеством соединения формулы I, эффективным для инактивации насекомых или клещей. Используемый в настоящем описании термин "очаг заражения насекомыми или клещами" относится к среде, в которой обитают данные насекомые или клещи, или к месту, где имеются их яйца, включая окружающий их воздух, пищу, которой они питаются, или предметы, с которыми они контактируют. Например, для борьбы с насекомыми или клещами, питающимися растениями, активное соединение может быть нанесено на те части растения, которые поедают данные насекомые или клещи, в частности листья. Следует отметить, что указанные соединения могут быть также использованы для защиты текстильных изделий, бумаги, хранящегося зерна или семян путем их обработки активным соединением.

Термин "борьба с насекомыми или клещами" означает уменьшение числа живых насекомых или клещей; или снижение числа жизнеспособных яиц насекомых или клещей. Совершенно очевидно, что степень указанного снижения популяции насекомых или клеще