Производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил)алифатической кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли

Производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил)алифатической кислоты или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли

Реферат

 

Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил) алифатической кислоты ф-лы 1, где R₁ и R₂ - одинаковые или разные и означают галоген или С₁ - С₄ - алкил. R₃ - водород или С₁ - С₄ - алкил. А - насыщенная или ненасыщенная углеводородная группа С₂ - С₈, причем группа А содержит по крайней мере 2 атома углерода в линейной цепи между пиперидиновой группой и карбоксильной, m и n = 0 или 1, обладающие антигистаминной, антиаллергической и антиастматической активностью. 3 з. п. ф-лы, 2 табл. Структура соединения ф-лы 1:

Изобретение относится к ряду новых производных 1-[(2-бензгидрилоксиэтил)-4-пиперидил]алифатической кислоты, обладающих отличной антигистаминной, антиаллергической и антиастматической активностью, которые не дают побочных эффектов, характерных для соединений с активностью такого типа. Изобретение предусматривает также способы и композиции, в которых используются такие соединения, а также методы их получения.

Некоторые производные 1-[(2-бензгидрилоксиметил)-4-пиперидил] уксусной кислоты, обладающие активностью, аналогичной активности соединений настоящего изобретения, раскрыты в Японской патентной заявке Кокаи N ShO 63-68 564 (которая эквивалентна [1] однако активности соединений настоящего изобретения существенно выше активностей известных соединений; соединения настоящего изобретения обладают также мощным ингибирующим эффектом в отношении накопления эозинофила в бронхоальвеолярной жидкости и не дают побочных эффектов, характерных для большинства антигистаминных препаратов, заметных седативных эффектов (сонливость), не создают ощущения сухости во рту и т.п. Кроме этого, они обладают низкой токсичностью и поэтому можно ожидать их широкого применения в лечении и профилактике связанных с гистамином нарушений, особенно астмы и аллергий.

Кроме указанного выше известного способа, в Японской Патентной заявке Кокаи N Hli 2-212 472, которая опубликована позже даты приоритета настоящей заявки, но раньше даты ее подачи, раскрываются некоторые производные 1-[(2-бензгидрилоксиэтил)-4-пиперидил]уксусной кислоты, обладающие активностью аналогичной активности соединений настоящего изобретения, но которые отличаются от соединений настоящего изобретения тем, что последние имеют другие алифатические кислотные группы по сравнению с уксусно-кислотной группой известных соединений.

В соответствии с настоящим изобретением предусматриваются новые соединения: производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил)алифатической кислоты общей формулы (1): (1) в которой R¹ и R² одинаковые или разные и означают галоген или (С₁-С₄)алкил, R³ водород или (С₁-С₄) алкил, А представляет собой алифатическую насыщенную или ненасыщенную, имеющую по крайней мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь, углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, причем указанная группа А содержит, по крайней мере, 2 атома углерода в линейной цепи между пиперидиновой группой и карбоксильной группой, m и n имеют одинаковые значения или отличаются друг от друга и каждый равен 0 или 1, или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение также предусматривает использование заявленного соединения в качестве активного ингредиента в композиции для лечения или профилактики связанных с гистамином нарушений, таких как аллергия или астма, у млекопитающих, включая, например, людей, которая включает эффективное количество антигистамина в смеси с фармацевтически применимым носителем или разбавителем, где антигистамин представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (1) и их фармацевтически применимых солей и сложных эфиров.

В соединениях настоящего изобретения, в которых R¹ и R²представляют собой алкильную группу, такая группа может представлять собой алкил нормального или разветвленного строения, содержащий 1-6 углеродных атомов. Примерами таких групп могут служить метил, этил, такая цепь может содержать алкильные боковые цепочки. Группа, представляющая А, может быть насыщенной или она может включать, по крайней мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь.

В том случае, когда такая группа ненасыщена, она предпочтительно содержит 1 или 2 нанесыщенные углерод-углеродные двойные или тройные связи, более предпочтительно она содержит 1 или 2 двойные связи, 1 тройную связь или 1 двойную и 1 тройную связи.

Примерами насыщенных групп, представленных символом А, могут служить этилен, триметилен, пропилен (1-или 2-метилэтилен), тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, пентаметилен, 1-метилтетраметилен, 1-пропилэтилен, гексаметилен, 1-метилпентаметилен, 1-пропилтриметилен, гептаметилен, 1-пропилтетраметилен, октаметилен и 1-пропилпентаметилен. Примеры ненасыщенных групп включают винилен (-СН=СН-), 1-метилвинилен [-СН= С(СН₃)] 1-пропенилен (-СН_2-СН=СН-), 2-пропенилен (-СН=СН-СН₂-), 1-бутенилен (-СН₂СН₂-СН=СН-), 3-бутенилен (-СН=СН-СН₂СН₂-), 1,3-бутадиенилен (-СН= СН-СН= СН-), 1-метил-1-бутенилен (-СН=СН-СН=СН-), 1-метил-1-бутенилен [-СН₂СН₂-СН= С(СН₃)-] 1-пентенилен [-(СН₂)₃)-СН=СН-] 4-пентенилен [-СН=СН-(СН₂)₃-] 1-пропаргилвинилен [-СН= С(СН₂С= СН)-] 1-метил-1-пентенилен [-(СН₂)₃-СН= С(СН₃)] -, 1-гексенилен [-(СН₂)₄-СН=СН-] 5-гексенилен [-СН=СН-(СН₂)₄-] 1-гептенилен [-(СН₂)₅-СН=СН-] 1,3-гептадиенилен [-(СН₂)₃-СН=СН-СН= СН-] и 1-октенилен [-(СН₂)₆-СН=СН-] Предпочтительными являются алкиленовые группы, содержащие 2-7 углеродных атомов и алкениленовые группы, содержащие 2 или 3 углеродных атома, например винилен, триметилен, пентаметилен, гептаметилен, 1-метилэтилен, 1-метилприметилен, 1-метилтетраметилен и 1-пропенилен, и наиболее предпочтительными группами являются алкиленовые группы, содержащие 3 или 5 углеродных атомов.

С целью избежания путаницы в предыдущем параграфе атом углерода соседний к карбокси группе, -СООН в формуле (1) пронумерован, как находящийся в положении 1.

Соединение формулы (1), в которых R³-водород, представляют собой карбоновые кислоты и поэтому образуют сложные эфиры с подходящими спиртами. К природе такого эфира не применяются какие-либо особые ограничения при условии, что при применении в терапии он является фармацевтически применимым, т. е. его активность не снижается (или снижается неприемлемым образом), а его токсичность не увеличивается (или увеличивается неприемлемым образом) по сравнению с действием свободной кислоты. Поскольку предполагается, что активным агентом является карбоновая кислота, природа эфирной группы не оказывает значительного влияния на активность и любое различие в активностях между двумя различными эфирами одной и той же карбоновой кислоты, по-видимому, является результатом различных скоростей абсорбции в метаболизме млекопитающих. Следовательно, в терапевтических целях следует выбирать сложноэфирную группу таким образом, чтобы она оптимизировала абсорбцию, как хорошо известно, в данной области медицины.

Сложные эфиры настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой (1а): (1a) в которой R¹, R² и А имеют указанные выше значения, а R³ представляет собой сложноэфирную группу.

Соединения настоящего изобретения могут также образовывать соли с катионом, например: с атомами металлов, особенно щелочных металлов таких как натрий, калий и литий; атомами щелочно-земельных металлов таких как кальций и барий; и другими атомами, например железа, магния и алюминия; с аммониевой группой; катионами, являющимися производными триалкиламина, например триэтиламина или триметиламина, или таких других органических оснований, как прокаин, дибензиламин, фенетиламин, 2-фенилэтилбензиламин, этиноламин, полигидрокиалкиламин или N-метилглюкозамин; и основными аминокислотами, такими как лизин, аргинин, орнитин или гистидин.

Среди указанных выше соединений предпочтительными являются соли щелочного металла или основной аминокислоты.

Кроме того, когда соединения формулы (1) находятся в виде сложного эфира они могут образовывать соли с кислотами, например: с минеральной кислотой, особенно галоидводородной кислотой, например, хлористоводородной кислотой, фтористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой или иодистоводородной кислотой, или другими минеральными кислотами, например, серной кислотой, азотной кислотой, перхлорной кислотой, угольной кислотой или фосфорной кислотой.

С такими органическими карбоновыми кислотами, как оксалиновая, малеиновая, янтарная, фумаровая, яблочная или лимонная; с сульфокислотами, например, алкансульфокислотой или галоалкансульфокислотой, такой как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота, или с арилсульфокислотой, такой как бензолсульфокислота или n-толуолсульфокислота; и такой аминокислотой, как глутаминовая кислота или аспаргиновая кислота.

Среди перечисленных выше соединений предпочтительными являются соли минеральной кислоты или органической карбоновой кислоты.

Соединения настоящего изобретения, содержащие двойную связь, могут образовывать цис- и транс-изомеры. Кроме этого, такие соединения могут содержать один или более асимметричных углеродистых атомов и таким образом могут образовывать оптические изомеры. Хотя все такие вещества представлены единой молекулярной формулой, настоящее изобретение охватывает как индивидуальные выделенные изомеры, так и смеси, включая рацематы. При использовании методов стереоспецифического синтеза могут быть непосредственно получены индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены традиционными методами расщепления.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются: производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил), алифатической кислоты, в которых R¹ и/или R² представляют собой атом галогена, производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил)алифатической кислоты, в которых R¹ и R² каждый представляет собой атом фтора, производные (бензгидрилоксиэтилпиперидил)алифатической кислоты, выбранный из группы, содержащей: метил 3-1-(2-бис) 4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил-E}-акрилат, этил 3-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}акрилат; этил 4-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}бутират; этил 6-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}-гексаноат; этил 8-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}-октанат; этил 3-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}-2-метилпропионат; этил 6-{1-(2-бис)4-фторфенил(метоксиэтил)-4-пиперидил}-2-метилгексаноат.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены различными способами хорошо известными в данной области для получения соединений такого типа. Так, например, они могут быть получены по реакции соединения формулы (II): CH-O-CH₂CH₂-2¹ с соединением формулы (III): Z²-COOR^II, в которой R¹, R², m и n имеют указанные выше значения; R^II представляет собой атом водорода или сложноэфирную группу, такую как указанные для R³; и (I) Z¹ представляет собой атом галогена, а Z² представляет собой группу формулы (IV): HN-A- (II) Z¹ представляет собой группу формулы (V): -N-(CH₂)_p-CHO a Z² представляет собой группу формулы (VI): (R¹²O)₂-P(-O)-CH(R¹³)-B- или (III)Z¹ представляет собой группу формулы (VII): -N= O a Z² представляет собой группу формулы (VIII): (R¹³O₂)-P(-O)-CH(P¹³)-D- в которой R¹² алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов; R¹³представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома или алкинильную группу, содержащую 3 или 4 углеродных атома (например, пропаргильную группу или 2-бутинильную группу); В представляет собой углерод-углеродную связь, алкиленовую группу, содержащую 1-4 углеродных атома или алкениленовую группу, содержащую 2-4 углеродных атома; D представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атома или алкениленовую группу, содержащую 2-7 углеродных атомов; а p равно 0 или представляет собой целое число в интервале 1-4.

Атом галогена представленный индексом Z¹ предпочтительно представляет собой атом хлора, брома или иода.

Если желательно, то любая углерод-углеродная двойная или тройная связи в боковой цепи, присоединенной к пиперидиновой группе могут быть далее гидрированы и/или, если желательно, в том случае, когда R^IIпредставляет собой атом водорода, такое соединение может быть этерифицировано, и/или, если желательно, в том случае, когда R^IIпредставляет собой сложноэфирную группу, такое соединение может быть гидролизовано.

Если говорить более подробно, то такие соединения могут быть получены в соответствии с проиллюстрированными ниже схемами реакций А, В и С: CH-x + HN-A-COOR¹¹ CH-O-CH₂CH₂-N-A-COOR¹¹ (1a) -(CH₂)_p-C + (R¹²)₂--COOR¹¹ -CH₂CH₂-N-(CH₂)_p-CHOOR¹¹ -CH₂C-A-COOR¹¹ =O + (R¹²)₂-P-COOR¹¹ -CH₂CH₂-N=OR¹¹ -CH₂CH₂-N-COOR¹¹ in the above formulae: R¹, R² a , A, B, D, R¹¹, R¹² and R¹³ are as defined above; X represents a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or iodine atom; Ar represents a group of formula. В приведенных выше формулах R¹, R², m, n, p, A, B, D, R^II, R¹² и R¹³имеют указанные выше значения; Х представляет собой атом галогена, предпочтительно, хлор, бром или иод; Ar' представляет собой группу формулы: Ar'' представляет собой группу формулы: (в которых R¹, R², m и n имеют указанные выше значения); A' представляет собой группу формулы: -(CH₂)_p-CH₂-C B¹- (где p имеет указанные выше значения; B' представляет собой углерод-углеродную связь или алкиленовую группу, содержащую 1-4 углеродных атома; а R¹⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома); а А'' представляет собой группу формулы: -C D¹- (в которой R¹⁴ имеет указанные выше значения, а D' представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-7 углеродных атома).

В определении В и D каждая из С_1-4 и С_3-7 алкиленовых групп может представлять собой метиленовую группу или высшую алкиленовую группу или алкениленовую группу, содержащую соответствующее число атомов углерода, с образованием группы, обозначенной символом А, и такие группы предпочтительно представляют собой триметилен, пентаметилен и гептаметиленовую группу или группу формулы -СН₂СН=СН-, -(СН₂)₃СН=СН- или -(СН₂)₅-СН=СН-.

В реакционной схеме А соединение формулы (1) получают по реакции галогенсодержащего соединения формулы (AI) с пиперидиновым соединением формулы (AII) в присутствии основания в среде инертного растворителя.

Не имеется конкретных ограничений к природе основания, используемого в данной реакции, при условии отсутствия вредного влияния на любую часть молекул реагентов и любое основание, обычно применяемое в реакциях дегидрогалогенизационной конденсации, может использоваться и в этом случае. Примерами используемых оснований могут служить такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия и карбонат калия: такие кислые карбонаты щелочных металлов, как бикарбонат натрия и бикарбонат калия: такие органические амины, как триэтилпиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метилморфолин и ДВУ (1,8-диазабицикло (5,4,0)-ундец-7-ен). Предпочтительными веществами являются карбонаты щелочных металлов и бикарбонаты щелочных металлов.

На природу используемого растворителя не накладывается каких-либо конкретных ограничений при условии отсутствия его нежелательного влияния на ход реакции или используемые реагенты и его способности растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол: такие спирты как метанол, этанол или пропанол; такие кетоны, как ацетон, метил этил кетон или метил изобутил кетон; а также амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид. Предпочтительными растворителями являются кетоны и амиды.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и точная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, удобно проводить реакцию при температуре в интервале от комнатной до 150^оС предпочтительно при 80-120^оС). Время, требуемое для осуществления реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако в случае проведения реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным будет время в интервале 1-30 ч (предпочтительно 3-16 ч).

Если желательно, то соединения формулы (1'а), в которой R¹¹представляет собой атом водорода, могут быть получены гидролизом соответствующего соединения, в котором R¹¹ представляет собой сложноэфирную группу.

Реакцию гидролиза можно проводить традиционными методами, например путем взаимодействия сложного эфира с основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид натрия или калия или таким карбонатом щелочного металла, как карбонат натрия или калия) в среде инертного растворителя (например, такого водного спирта, как водный раствор метанола или этанола, или водного раствора простого эфира, например, тетрагидрофурана или диоксана) при подходящей температуре, например, в интервале от комнатной до 100^оС (предпочтительно, в интервале от комнатной температуры до 80^оС), обычно в течение времени от 100 мин до 24 ч (предпочтительно, от 20 мин до 3 ч).

Если желательно, то соединения формулы (1'a), в которой R¹¹представляет собой сложноэфирную группу, могут быть получены этерификацией соответствующего соединения, в котором R¹¹ представляет собой атом водорода соединением фоpмулы R³-X (в которой R³ и Х имеют указанные выше значения). Реакцию этерификации можно проводить тем же способом, что и реакцию со стадии А1 с использованием аналогичных условий, реакции, оснований и растворителей.

Соединения формулы (АI) используемые в качестве исходных материалов на этой стадии являются хорошо известными веществами или могут быть легко получены хорошо известными методами (например, методом, описанным в J.Med.Chem. 23, 149 (1980)).

С помощью реакций согласно реакционной схеме получают соединения формулы (1), в которой А представляет собой группу формулы: -(CH₂)_p-CH=- или любую из групп, представленных радикалом А' (где А', В и Р имеют указанные выше значения), т.е. соединения формул (ВIII) и (Ib).

На стадии ВI способа В соединение формулы (ВIII) получают обработкой фосфонатного соединения формулы (BII) основанием с получением карбаниона и затем проводят реакцию между полученным карбанионом и альдегидом формулы (ВI).

На природу используемого основания не накладывается конкретного ограничения при условии, что такое основание не оказывает вредного побочного влияния на любую часть молекулы соединения формулы (ВI), (BII) или (BIII) и может использоваться любое основание, способное генерировать карбанион из фосфонатных соединений такого типа. Примерами оснований, которые могут использоваться в такой реакции, могут служить такие гидриды щелочных металлов, как гидрид лития или натрия; такие алкиллитиевые соединения, как метиллитий или бутиллитий; такие алкиламиды лития, как литий диизопропиламид или литий дициклогексиламид; такие сильные соединения щелочных металлов, как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан натрия или лития. Среди таких соединений предпочтительными являются гидриды щелочных металлов.

На природу используемого растворителя не накладывается какого-либо конкретного ограничения при условии отсутствия вредного действия на ход реакции или используемые реагенты и способности растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примерами подходящих оснований могут служить такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; а также углеводороды, предпочтительно ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Среди них предпочтительными соединениями являются простые эфиры.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, удобно проводить реакцию получения карбаниона при температуре -70-50^оС (предпочтительно, -20-10^оС), а реакцию карбаниона с соединением формулы (BI) при температуре -100-50^оС (предпочтительно в интервале от 0^оС до комнатной температуры). Время, требуемое для проведения реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции в указанных выше предпочтительных условиях требуемое время для получения карбаниона обычно лежит в интервале от 30 мин до 3 ч, а для реакции карбаниона с соединением фоpмулы (ВI) в интервале от 30 мин до 6 ч (предпочтительно от 1 до 3 ч).

В соединении формулы (BIII), в которой R¹¹ представляет собой сложноэфирную группу, соответствующее производное карбоновой кислоты формулы (BIII), в которой R¹¹ представляет собой атом водорода, может быть получено гидролизом, осуществляемым по способу, аналогичному описанному для необязательной стадии в конце реакционной схемы А.

Соединение формулы (BI), используемое в качестве исходного материала на этой стадии может быть получено по реакции сложного эфира или нитрила формулы (IX): CH-O-CH₂CH₂-N-(CH₂)_p-R¹⁵ (в которой Ar', p и Ar'' имеют указанные выше значения, а R¹⁵представляет собой группу формулы -СООR¹⁶ (в которой R¹⁶ представляет собой сложноэфирную группу в определении для радикала R¹¹) или нитрильную группу) с восстанавливающим агентом (например, таким гидридом алюминия, как диизобутилалюминий гидрид) в среде инертного растворителя (например, такого эфира, как тетрагидрофуран) при подходящей температуре, лежащей например, в интервале от -78^оС до комнатной температуры, обычно в течение времени от 30 мин до 5 ч.

Соединение формулы (IX) может быть получено по реакции соединения формулы (AI) (реакционную схему А) с соединением формулы (IX'): HN-(CH₂)_p-R¹⁵ (в которой p и R¹⁵ имеют указанные выше значения) по способу, аналогичному описанному в стадии АI (реакционная схема А).

Соединение формулы (ВI), в которой p равно 0 может быть также получено по реакции соединения (СI) (см. реакционную схему С) с фосфонатным соединением формулы (Х): (R¹²O)₂--CH-OCH₃ (в которой R¹² имеет указанные выше значения) и реакции полученного в результате соединения с кислотой (например, минеральной кислотой такой как хлористоводородная кислота) в присутствии воды при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, обычно в течение времени от 30 мин до 5 ч.

На стадии В2 реакционной схемы В соединение формулы (1b) получают каталитическим восстановлением соединения формулы (BIII). Реакцию можно проводить в атмосфере водорода и в присутствии катализатора и инертного растворителя.

На этой стадии можно использовать любой катализатор, применяемый для каталитического гидрирования, и примерами таких катализаторов могут служить палладий на угле, платиновая чернь и родий на угле, среди которых предпочтительным является палладий на угле. Давление водорода в такой реакции предпочтительно в 1-10 раз превышает атмосферное (более предпочтительно в 1-4 раза выше атмосферного).

Природа используемого растворителя не имеет решающего значения при условии, что он не связывает вредного влияния на ход реакции или на используемые реагенты и способен, по крайней мере, частично растворять реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие спирты, как метанол или этанол; такие простые эфиры как диоксан или тетрагидрофуран. Среди них предпочтительными веществами являются спирты.

Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и выбор конкретной температуры не имеет решающего значения. Как правило, удобно проводить такую реакцию при температуре в интервале 0-100^оС (предпочтительно 10-30^оС). Время, требуемое для проведения реакции, также может изменяться в широком диапазоне в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии осуществления реакции в предпочтительных условиях указанных выше обычно достаточно проводить реакцию в течение времени от 10 мин до 10 ч (более предпочтительно от 10 мин до 3 ч).

Соединение формулы (1b), в которой R¹¹ представляет собой атом водорода, может быть получено гидролизом соответствующего соединения, в котором R¹¹ представляет собой сложноэфирную группу, а соединение формулы (Ib), в которой R¹¹ представляет собой сложноэфирную группу, может быть получено этерификацией соответствующего соединения, в котором R¹¹ представляет собой атом водорода с соединением формулы R³-X (в которой R³ и X имеют значения, указанные выше), причем реакцию проводят по способу, аналогичному описанному для необязательной стадии в реакционной схеме А.

В реакционной схеме С соединение формулы (1), в которой А представляет собой группу A'' (которая определена выше), т.е. соединение (1с), может быть получено в соответствии со стадиями С1 и С2, которые аналогичны стадиям В1 и В2 реакционной схемы В и которые можно проводить с использованием тех же условий и реагентов.

Соединение формулы (СI), используемое в качестве исходного материала в этой реакционной схеме может быть получено по реакции соединения формулы (XI): CH-O-CH₂CH₂-N- OH (в которой Ar' и Ar'' имеют указанные выше значения) с окисляющим агентом (например, смесью диметил сульфоксида и оксалил хлорида) в среде инертного растворителя (например, хлористого метилена) при температуре -70-50^оС в течение времени от 10 мин до 1 ч. С другой стороны, такое соединение может быть получено по реакции соединения формулы (АI) (см. реакционную схему А) с 4-пиперидоном, в условиях, аналогичных описанным, для реакции соединения формулы (AI) с соединением формулы (AII) на стадии AI реакционной схемы A.

После завершения любой из указанных реакций желаемый продукт с каждой стадии может быть выделен из реакционной смеси традиционными методами. Так, например, один из подходящих методов включает фильтрацию нерастворимого материала, если он имеется (например, катализатора) из реакционной смеси с последующей отгонкой растворителя. С другой стороны, растворитель может быть удален дистилляцией с последующим добавлением воды и после этого смесь экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем и растворитель удаляют дистилляцией. В том случае, когда желаемый продукт представляет собой производное карбоновой кислоты или другое растворимое в воде соединение, его можно выделять добавлением воды в реакционную смесь, экстракцией смеси не смешивающимся с водой растворителем, подкислением водного слоя, например, разбавленной хлористоводородной кислотой, экстракцией смеси не смешивающимся с водой растворителем и отгонкой растворителя. Желаемый продукт, если необходимо, может быть дополнительно очищен такими традиционными методами, как перекристаллизацией, и/или различными хроматографическими приемами, главным образом колонной хроматографией или препаративной тонкослойной хроматографией.

Пиперидильные производные алифатической кислоты настоящего изобретения, как следует из представленных ниже биологических данных, обладают отличной антигистаминной, антиаллергической и антиастматической активностями и отличной ингибирующей активностью в отношении накопления эссинофила в бронхоальвеолярной жидкости. В соответствии с этим такие соединения используются в качестве терапевтических агентов для лечения или профилактики различных нарушений, связанных с гистамином, особенно таких аллергических заболеваний, как риниты или хроническая уртикария, либо астма.

В связи с этим соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения таких нарушений и для этой цели могут формироваться в виде традиционных фармацевтических препаратов, хорошо известных в данной области. Так например, такие соединения могут применяться орально, например, в виде таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, спреев, ингаляций и других известных форм, или парентерально, например, путем инъекций, в виде спреев, ингаляций, глазных капель, липких пластырей или свечей.

Такие фармацевтические препараты могут быть получены традиционными методами и могут содержать известные присадки общепринятого типа, например, связующие вещества, наполнитель, дезинтеграторы, смазочные агенты, стабилизаторы, корригенты и т.п. в зависимости от предполагаемого назначения и формы препарата. Дозировка будет зависеть от состояния, возраста и веса тела пациента, а также от природы и тяжести нарушения подлежащего лечению, однако в случае орального применения взрослым пациентом обычная общая дневная дозировка составляет 0,01-50 мг и она может применяться в виде одной дозы или раздельных доз, например, 1-3 раза в день.

И с п ы т а н и еп р и м е р 1. Ингибирующее влияние на пассивную кожную анафилаксию (ПКА) крыс.

Согласно методу Mota'S [J.Mota, Immunology 7, 681-699 (1964), была получена антисыворотка (256-кратный ПКА титр) крыс против яичного альбумина и разбавлена 4-кратно физиологическим раствором. Самцы крыс SD (возраст 5 недель) были использованы в качестве испытуемых животных, каждая группа содержала по 4 животных. Крысы были сенсибилизированы путем введения подкожно 0,05 мл разбавленного антисывороточного раствора в дорсальное положение. Через 48 ч после этой инъекции суспензия тестируемого соединения в водном 0,5% -ном (вес./об.) растворе трагаканта была введена крысам орально, после чего их в течение дня не кормили, а через 60 мин им была сделана инъекция в каудальную вену 5 мл/кг массы тела физиологического раствора, содержащего 0,4% -ного (вес./об.) яичного альбумина и 1%-ного (вес./об.) голубого Эванса. Через 30 мин после последней инъекции крысы были умерщвлены диоксидом углерода, и эксудат голубого Эванса был определен в дорсальной части внутри у кожи в соответствии с методом Harada's [Harada и др. J.Pharm.Pharmae. 23, 218-219 (1971) Результаты, полученные на группах испытуемых животных, которые были обработаны тестируемым соединением, были обсчитаны с целью оценки степени ингибирования путем сравнения со средним количеством выделившегося красителя в контрольной группе, которая не получила тестируемого соединения.

Степень ингибирования рассчитывали по следующему уравнению.

Степень ингибирования (%)(1-В/A) x 100, где А количество красителя, выделившегося в контрольной группе; В количество красителя, выделившегося в группе испытуемых животных.

Результаты приведены в табл. 1.

И с п ы т а н и еп р и м е р 2. Влияние на бронхостеноз у сенсибилизированных морских свинок.

В качестве испытуемых животных были выбраны самцы морских свинок линии Hartley (вес примерно 400-500 г ). Эти животные были сенсибилизированы по методу Морриса [H.R.Morris; Br.J.Pharmac. 67, 179-184 (1979)] Этим животным были сделаны инъекции подкожно и внутрибрюшинно дважды, каждый раз инъекция содержала 25 мг яичного альбумина (степень 5, Sigma инъекции были сделаны с недельным интервалом). Через 7 дней после второй из этих проведенных через неделю инъекций животные были оставлены без пищи на один день, а затем животные были обработаны аэрозолем яичного альбумина (10 мг/мл). Все животные после такой обработки ответили конвульсиями, свидетельствующими о расстройстве дыхания, вызванном сужением воздушных путей, в течение 6 мин.

За 60 мин до ингаляторной провокации яичным альбумином одно из тестируемых соединений, приведенных в табл. 2, орально ввели каждому из животных. Соединение считалось эффективным, если у животного не наблюдалось конвульсий в течение 6 мин ингаляции.

Результаты приведены в табл. 2.

Испытание на токсичность. Ниже приводятся данные по токсичности некоторых соединений, заявленных в данной заявке. Испытания проводили на двух группах, каждая из пяти самцов крыс 1344 (в возрасте 7 недель), каждая крыса весила приблизительно 140-150 г. Испытуемое соединение вводили крысам в дозе 300 мг/кг массы тела ежедневно в течение 4 дней. Через 24 ч после последней дозы оценивалась смертность крыс.

Получены следующие результаты Пример Соль Показатель смертности 4 Щавелевой 0/5 кислоты 12 Фумаровой 0/5 кислоты 34 Щавелевой 0/5 кислоты Эти результаты ясно показывают, что соединения являются совершенно нетоксичными в терапевтических дозах. Полученные выше результаты могут быть экстраполированы и на другие соединения заявки.

Получение соединений настоящего изобретения иллюстрируется следующими примерами, а получение некоторых исходных материалов в следующих ниже препаративных примерах.

П р и м е р 1. Этил 3-{1-[2-бис(4-фторфенил)метоксиэтан]-4-пиперидил} акрилат и оксалаты и фурматы на его основе.

1(1) Этил 3-{1-[2-бис(4-фторфенил)метоксиэтан]-4-пиперидил}акрилат 0,87 г гидрата натрия (в виде 50%-ной (вес/вес) дисперсии в минеральном масле) в токе азота добавили к 90 мл безводного тетрагидрофурана. Затем к смеси при 0^оС по каплям добавили 20 мл безводного раствора тетрагидрофурана, содержащего 4,01 г этилдиэтилфосфонацетата, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси при 0^оС по каплям добавили 50 мл безводного раствора тетрагидрофурана, содержащего 5,85 г 1-[2-бис(4-фторфенил)-метоксиэтил]-4-пиперидин-карбальдегида, полученного в соответствии с описанием Приготовления 1, затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении. К остатку добавили ледяную воду и смесь проэкстрагировали этилацетатом. Экстракт сконцентрировали путем перегонки при пониженном давлении и очистили путем хроматографирования на колонке из силикагеля. После элюирования 5 об. метанолом в метиленхлориде получили 6,34 г (выход 91%) соединения, название которого дано в заголовке, в виде желтого масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СДСl₃) м.д. 1,27 (3Н, триплет); 1,46-2