Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция

Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция

Реферат

 

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретения: производные хинолон или нафтиридонкарбоновой кислоты формулы I. Способ их получения взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III, при необходимости, в вприсутствии связывающего кислоту средства, и антимикробная композиция, содержащая в качестве активного начала соединения 1. Структура соединений ф-лы I, II И III: 14 с. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, имеющим ценные свойства, в частности к производным хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты общей формулы I (I) где Х¹ галоген; Х² водород, амино, алкиламино с 1-4 атомами углерода, диалкиламино с 1-3 атомами углерода в каждой алкильной группе, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, меркапто, алкилтио с 1-4 атомами углерода, арилтио, галоген или метил; R¹ алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, 2-гидроксиэтил, 2-фторэтил, метокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора фенил; R² водород, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-, метокси-, амино-, метиламино- или диметиламиногруппой или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил; Z остаток формулы N- где R⁴ водород, гидрокси, -N гидроксиметил или -CH₂-N, где R₃ водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и ацил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидрокси-группой, R⁶ водород или метил, R⁵ водород, алкил с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R^5' водород или метил А N или С-R⁷, где R⁷ водород, галоген, метил, гидрокси- или метокси-группа или вместе с R¹ образуют мостик структуры -O-CH₂-H-CH₃, -S-CH₂-H-CH₃ или -CH₂-CH₂-H-CH₃ их гидратам и солям, в частности к кислотно-аддитивным солям, а также к щелочным и щелочно-земельным солям, солям серебра и гуанидиния, которые по сравнению с уровнем техники проявляют более высокую антибактериальную активность, в частности в грамположительной области.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где Х¹ фтор; Х² водород, амино, метиламино, гидрокси, метокси, фтор, хлор, бром или метил; R¹ алкил с 1-3 атомами углерода, винил, циклоалкил с 3-4 атомами углерода, 2-фторэтил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора фенил; R² водород, алкил с 1-2 атомами углерода, незамещенный или замещенный амино-, метиламино или диметиламиногруппой, или (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил; Z остаток формулы N где R⁴ водород, гидрокси или -N причем R³ водород, алкил с 1-2 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, и ацил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксигруппой R⁶ водород или метил, R⁵ водород или метил А- N или C-R⁷, где R⁷ водород, фтор, хлор, бром, метил или метокси или вместе с R¹ образует мостик структуры -O-CH₂-H-CH₃, а также их фармацевтически применимые гидраты и соли, в частности кислотно-аддитивные соли, а также щелочные и щелочно-земельные соли, соли серебра и гуанидиния.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где Х₁ фтор; Х₂ водород, амино, фтор, хлор или бром; R₁ алкил с 1-2 атомами углерода, циклопропил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами фтора; R₂ водород или алкил с 1-2 атомами углерода; Z остаток формулы N где R⁴ водород, гидрокси или -N причем R³ водород, метил, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1-3 атомами углерода и R⁶ водород или метил, R⁵ водород или метил и А N или C-R⁷, где R⁷ водород, фтор, хлор или метокси или вместе с R¹ образует мостик структуры -O-CH₂-H-CH₃ и их фармацевтически применимые гидраты и кислотно-аддитивные соли, а также щелочные и щелочноземельные соли, соли серебра и гуанидиния.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I), заключающийся в том, что соединение общей формулы II (II) где A, R¹, R², X¹ и Х² имеют указанные значения и Х³ галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением формулы III Z-H (III), где Z имеет указанное значение, при необходимости в присутствии связывающего кислоту средства.

Если применяют в качестве исходных веществ, например, 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту и цис-7-метил-4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол, то реакция протекает по следующей схеме: NH Если применяют в качестве исходных веществ, например, этиловый эфир 7-хлор-6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоин- дол, то реакция протекает по следующей схеме: ⁺ Если в качестве исходных веществ применяют, например, 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3, 3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и аммиак, то реакция протекает по следующей схеме: Если применяют, например, 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигдиро-7-(цис-7-метил-4-метиламино-гексагидроизоин дол-кислоту и этанол/хлористый водород, то реакция протекает по следующей схеме: Большинство соединений, применяемых в качестве исходных, являются известными или могут быть получены известными способами.

Замещенные 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндолы формулы (III) являются в подавляющимся большинстве новыми. Они могут быть, например, получены взаимодействием диенов формулы IV (IV) где R⁵ имеет указанные значения и R⁸ или идентичен с R⁴ или представляет функциональную группу, которая может быть превращена в R⁴, с диенофилом формулы (V) _(V) где R⁹ водород или защитная группа, как триметилсилил, бензил, С₁-С₄-алкилфенилметил, метоксибензил, бензилгидрил и R^5' водород или метил, по Дильсу-Альдеру с последующим восстановлением карбонильных групп, а также при необходимости отщеплением защитной группы. В качестве растворителей для реакции Дильса-Альдера пригодны все инертные растворители. К ним относятся, предпочтительно, эфиры, например диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, например гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, например хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может проводиться также и без растворителя.

Температуры реакции могут варьироваться в широком диапазоне. В основном работают между -20 и +200^оС, предпочтительно между -20 и +200^оС, предпочтительно между -20 и +150^оС. Обычно эту реакцию проводят при нормальном давлении. Для ускорения реакции можно применять давление до 1,5 ГПа. Восстановление карбонильных групп можно проводить комплексными гидридами. В качестве гидридов могут использоваться, например, алюминийгидрид лития, боргидрид лития, триэтилборгидрид лития, натрий-бис-[2-метоксиэтокси]-алюминийгидрид или боргидрид натрия в присутствии катализатора, кислот Льюиса, таких как триметилсилан, эфират бортрифторида или хлористый алюминий. В качестве разбавителя могут применяться для таких восстановлений обычные растворители. К ним предпочтительно относятся эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан, и углеводороды, например гексан, метилциклогексан и толуол, или их смеси.

Реакционные температуры варьируются в широком диапазоне между -40 и +180^оС, предпочтительно между 0 и 140^оС. Восстановление проводиться при нормальном давлении, но может также проводиться при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давления между 100 и 1000 кПа, чтобы можно было достигать более высоких температур с низкокипящими растворителями. Комплексные гидриды применяются, по меньшей мере, в стехиометрическом количестве. Однако в большинстве случаев применяют избыток, предпочтительно 30-300% Отщепление возможных защитных групп осуществляется широко известными методами. Исходные вещества формул (IV и V) известны или могут быть получены общеизвестными способами.

Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и малеиновый амид, и в качестве восстановителя-литийалюминийгидрид, то реакция протекает по следующей схеме: NH ___ Согласно особой форме выполнения способа можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, без выделения промежуточного продукта.

Если применяют, например 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиен и N-триметилсилилмалеиновый имид, то реакция протекает по следующей схеме: Результаты ЯМР-спектроскопии показывают, что все заместители находятся в цис-положении к 6-членному кольцу. В качестве соединений формулы (III), которые могут применяться как рацематы, так и энантиомеры или диастериомеры, можно назвать следующие: 4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол, 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол, 5-метил-4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизо- индол, 6-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол, 7-метил-4-метиламино-1,3,4,7,7а-гексагидроизоиндол, 7а-ме- тил-4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро- изоиндол, 6,7-диметил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол, 7- этил4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро- изоиндол, 7-изопропил-4-метиламино-1,3,3а-4,7,7а-гексагидроизоиндол, 4-метиламино-7-циклопропил-1,3,3а, 4,7,7а-гек- сагидроизоиндол, 4-диметиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол, 4-этил- амино-1,3,3a, 4,7,7a-гексагидроизоиндол, 4-[(2-гидроксиэтил)-амино] -1,3,3а, 4,7,7а-гек- сагидроизоиндол, 4-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-амино]-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизо- индол, 4-аминометил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол, 4-метиламинометил-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол, 4-гидрокси-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоин- дол, 4-гидроксиметил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизобензол.

Взаимодействие соединений (II) и (III), при котором соединения (III) могут применяться также в виде их солей, например гидрохлоридов, проводится предпочтительно в разбавителе, например диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамид гексаметилен-фосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, монометиловый эфир гликоля или пиридин. Также могут применяться смеси этих растворителей. В качестве связывающих кислоту соединений применяются все обычные неорганические и органические кислотосвязующие.

К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходят триэтиламин, 1,4-диазобицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5,4.0]ундек-7-ен или избыток амина (III). Реакционные температуры варьируются в широком диапазоне. Обычно работают при 20-200^оС, предпочтительно при 80-180^оС. Взаимодействие проводят при нормальном давлении, но можно также проводить и при повышенном давлении. Обычно работают при давлениях между 1 и 100 бар, предпочтительно 1-10 бар. При осуществлении заявленного способа используют на 1 моль соединения (II) от 1 до 15 моль, предпочтительно 1-6 моль, соединения (III).

Свободные аминогруппы во время взаимодействия могут быть защищены подходящей аминозащитной группой, например трет-бутилоксикарбонильным остатком или азометиновой группой, и после окончания реакции опять освобождены обработкой подходящей кислотой, такой как хлористоводородная или трифторуксусная (см.-Губен-Вейль, Methoden der Organischen Chemie, т. Е4, с. 144 (1983); Дж. Ф.В. Мкоми, Protective Groups in Organic Chemistry (1973),с. 43).

Для получения заявленных сложных эфиров образующие их кислоты обрабатывают предпочтительно избытком спирта в присутствии сильных кислот, например серной кислоты, безводного хлористого водорода, метансульфокислоты, n-толуолсульфокислоты или кислых ионообменников, при температуре от 20 до 200^оС, предпочтительно 60-120^оС. Образующаяся реакционная вода может удаляться азеотропной перегонкой с хлороформом, тетрахлорметаном, бензолом или толуолом. Получение сложных эфиров происходит предпочтительно при нагревании образующих их кислот с диалкилацетатом диметилформамида в растворителе, например в диметилформамиде.

Применяемые в качестве исходного сырья (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил)-сложные эфиры могут быть получены взаимодействием щелочной соли соответствующей кислоты, которая при необходимости может быть защищена у атома азота защитной группой, например, трет-бутилоксикарбонильным остатком, с 4-бромметил- или -хлорметил-5-метил-1,3-диоксол-2-оном в растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метил- пирролидоне, диметилсульфоксиде или триметилмочевине, при температуре от 0 до 100^оС, предпочтительно 0-50^оС.

Кислотно-аддитивные соли заявленных соединений получают обычным способом, например растворением бетаина в избытке водной кислоты и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в спирте, как монометиловый эфир гликоля, и затем упаривать досуха или отфильтровывать выпавшую соль. Под фармацевтически применимыми солями следует понимать, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, виннной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Щелочные или щелочно-земельные соли заявленных карбоновых кислот получают путем растворения бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочно-земельного металла, фильтрации нерастворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Путем обработки щелочной или щелочно-земельной соли с подходящей солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Заявленные соединения формулы (I) проявляют сильную антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микробов, особенно против эндобактерий, прежде всего против таких, которые резистентны к различным антибиотикам, например, пенициллин, цефалоспорин, аминоглюкозиды, сульфамиды, тетрациклин. Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в медицине, а также для консервирования органических и неорганических материалов, в особенности всех видов органических материалов, например, полимеров, смазочных веществ, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины, пищевых продуктов и воды. Соединения согласно изобретению активны против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью борются с грамотрицательными и грамположительными бактериями и бактериопододными микроорганизмами, а также с вызываемыми ими болезнями. Соединения согласно изобретению оказывают сильное действие также на находящиеся в состоянии покоя и резистентные микробы. В случае находящихся в состоянии покоя бактерий, т.е. у которых не наблюдается роста, соединения активны при концентрациях значительно более низких, чем известные соединения. Это относится не только к вводимым количествам, но и к скорости умервщления. Такие результаты наблюдаются у Staphylococcus aureus. Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli. Соединения согласно изобретению проявляют также неожиданное повышение активности по отношению к бактериям, которые значительно менее восприимчивы, чем известные соединения, в особенности резистентные Staphylococcus aureus, Escherichia coli. Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis. Особенно активны соединения по отношению к бактериям и бактериоподобным микроорганизмам. Поэтому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями.

Далее эти соединения годятся для борьбы с протозоонозом и гельминтозом. Соединения согласно изобретению могут применяться в различных препаративных формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и спреи.

Минимальная концентрация торможения (МКТ) определялась методом последовательного разбавления на агаре. Для каждого испытуемого вещества приготовляли ряд агаровых пластин, которые при двойном разбавлении имели уменьшающуюся концентрацию вещества. Агаровые пластины размещались в инокуляционном аппарате типа Денлей и их прививались выращенными в течение ночи культурами возбудителей, которые были разбавлены настолько, чтобы каждая точка прививки содержала около 10⁴ образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластины инкубировали при 37^оС и определяли рост зародышей спустя приблизительно 20 ч. Значение МКТ (мк/мл) указывает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой не наблюдается невооруженным глазом никакого роста. В табл. 1 приведены данные МКТ некоторых предлагаемых соединений в сравнении с известной 7-(4-амино-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-1-циклопропил-6,8- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолинкарбо- новой кислотой.

Примеры поясняют получение исходных соединений.

П р и м е р 1. 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол Способ I. 14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1-(бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к раствору 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилилмалеинового имида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще 1 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь прикапывают затем в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 ммоль) алюминийгидрида лития в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 ч с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси последовательно прикапывают 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 г 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соль отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87^оС/0,8 мбар. Дистиллят вносят в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70^оС. Выход 3,3 г; Т.пл. 72-82 С^о. Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают дигидрохлорид 4-метиламино-1,3,3а, 7,7а-гексагидро-изо- индола с т.пл. 265-268^о (из метанола).

Способ II. а) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-3,3а,4,7,7а-гексагидро- изоиндол. 48,0 г (0,5 ммоль) малеинового имида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают к 120 г (0,5 ммоль) 70%-ного раствора 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, причем температуру поддерживают при 20-30^оС. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т.пл. 177-182^оС. Из маточника дополнительно получают 13 г продукта с т.пл. 158-160^оС.

б) 4-Метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

27,1 г (0,71 ммоль) алюминийгидрида лития в атмосфере азота вносят в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 ммоль) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а- тетрагидроизоиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. В течение ночи кипятят с обратным холодильником. После охлаждения к реакционной смеси прикапывают последовательно 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соль отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме. Выход 19,1 г.

П р и м е р 2. 4-Амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол 13,3 г (50 ммоль) 4-трет-бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3,4,7,7а-гексагид- роизоиндола (из примера 1, способ II) перемешивают в течение ночи с 166 мл трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Затем отгоняют трифторуксусную кислоту при 10 мбар и из оставшегося отделяют остатки кислоты при 50^оС в глубоком вакууме. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают в среде азота к раствору 11,3 г (0,3 моль) алюминийгидрида лития в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 ч с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 мл 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Остаток отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют. Выход 2,2 г, состав 92% (определялся хроматографически). Т.кип. 70^оС/0,2 мбар.

П р и м е р 3. 7-Метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-изоиндол Аналогично примеру 1 (способ I), перемешивают 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиена с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилилмалеинового ангидрида и затем восстанавливают с помощью 15,2 г (0,4 моль) алюминийгидрида лития. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Выход 6,2 г; Т.пл. 106-108^оС.

П р и м е р 4. 5-Бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хино- линкарбоновая кислота а) 2-Бром-3,4,5,6-тетрафтор-бензоилхлорид.

365 г (1,33 ммоль) 2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензойной кислоты вносят в 2 л тионилхлорида и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 11 ч до прекращения выделения газа. Избыточный тионилхлорид отгоняют в вакууме и остаток перегоняют. Выход 330 г (85% теории); т.кип. 81-85^оС/3-5 мбар.

б) Этиловый эфир (2-бром-3,4,5,6-тетрафтор-бензоил)малоновой кислоты. 15,9 г (0,167 моль) хлорида магния вносят в 150 мл безводного ацетонитрила (высушенного над цеолитом) и прикапывают при охлаждении 26,9 г (0,167 моль) этилового эфира малоновой кислоты. Охлаждают до 0^оС, прикапывают 46 мл (33,7 г, 0,33 моль) триэтиламина и перемешивают 30 мин. Затем прикапывают 48,9 г (0,168 моль) 2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоилхлорида, перемешивают еще в течение 1 ч и доводят в течение ночи до комнатной температуры. Прибавляют 100 мл 5 н. соляной кислоты, экстрагируют трижды метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Выход сырого продукта 62,7 г.

в) Этиловый эфир (2-бром-3,4,5,6-тетрафтор-бензоил)уксусной кислоты. 60 г сырого этилового эфира (2-бром-3,4,5,6- тетрафторбензоил)малоновой кислоты вносят в 150 мл воды, прибавляют 0,6 г 4-толуолсульфокислоты и нагревают 16 ч с обратным холодильником. Экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход сырого продукта 4,6 г; Т.кип. (пробная отгонка в шаровой трубке) 150-160^оС (печь)/3 мбар; Масс-спектр: М/e 342 (М⁺), 297 (М⁺-ОС₂Н₅), 263 (М⁺ -Br), 257, 255 (М⁺-СН₂СОС₂Н₅), 235 (263-28).

г) Этиловый эфир 2-(2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты.

Вносят 45 г сырого этилового эфира (2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)уксусной кислоты в 32,2 г (0,31 моль) уксусного ангидрида и 28,4 г (0,19 ммоль) триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и нагревают с обратным холодильником 2 ч. Избыток реагента удаляют сначала в вакууме, затем в глубоком вакууме (баня до 120-130^оС) и сырой продукт направляют на следующую стадию. Выход сырого продукта 50,7 г.

д) Этиловый эфир 2-(2-бром-3,4,5,6-тетрафтор-бензоил)-3-циклопропиламиноак- риловой кислоты.

К 50,7 г сырого продукта со стадии г) в 90 мл этанола при охлаждении льдом прикапывают 8,6 г (0,15 моль) циклопропиламина, смесь перемешивают при комнатной температуре, оставляют на ночь, еще раз хорошо охлаждают, отфильтровывают кристаллизат, промывают холодным спиртом и сушат. Выход 29 г (42% после 4-х стадий); Т.пл. 103-105^оС (из этанола).

е) Этиловый эфир 5-бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновой кислоты.

28 г (68 ммоль) этилового эфира 2-(2-бром-3,4,5,6-тетрафторбензоил)-3-цикло- пропиламиноакриловой кислоты в 88 мл диметилформамида и 6,9 г (164 ммоль) фторида натрия нагревают 6 ч с обратным холодильником. Смесь после охлаждения выливают в воду, выпавший осадок красного цвета отфильтровывают, промывают большим количеством воды и сушат в сушильном шкафу при 80^оС. Выход сырого продукта 27,3 г; Т.пл. 150-175^оС; после перекристаллизации из монометилового эфира гликоля Т.пл. 187-191^оС.

ж) 5-Бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.

26,7 г (68 ммоль) сырого этилового эфира 5-бром-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолинкарбоновой кислоты вносят в смесь из 165 мл уксусной кислоты, 110 мл воды и 18 мл концентрированной серной кислоты и нагревают 2 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выпавший осадок, промывают большим количеством воды и сушат в сушильном шкафу при 80^оС. Выход 19,7 г (80% теории); Т.пл. 208-210^оС (с разл.); после перекристаллизации из монометилгликолевого эфира: т.пл. 212-214^оС (с разл.).

¹Н-ЯМР (ДМСО): 8,73 с (1Н у С-2), 4,16 м (1Н, циклопропил), 1,2 (4Н, циклопропил) [ч/милл] Масс-спектр: м/е 361 (М⁺), 343 (М⁺-Н₂О), 317 (М-СО₂), 41 (100% С₃Н₅).

П р и м е р 5. 5-Бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновая кислота Аналогично примерам 4д, 4е и 4ж получают с 2,4-дифторанилином следующие соединения: а) этиловый эфир 2-(2-бром-2,3,4,5-тетрафтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфенилами- но)-акриловой кислоты, Т.пл. 116-117^оС; б) этиловый эфир 5-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно вой кислоты, Т.пл. 190-192^оС (с разл.); в) 5-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновая кислота, Т.пл. 237-240^о (с разл.).

Масс-спектр: м/е 433 (М⁺), 389 (100% М⁺ -СО₂).

П р и м е р 6. 5,8-Дихлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- карбоновая кислота а) 3-Хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензойная кислота.

210,5 г (1 моль) 3-хлор-2,4,5-трифторбензойной кислоты вносят в 1000 мл концентрированной серной кислоты и нагревают до 40^оС. К этому прикапывают 189 г (3 моль) безводной азотной кислоты, причем внутреннюю температуру поддерживают между 35 и 45^оС. После завершения прибавления перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре. Суспензию выливают на 2 кг льда. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над гидроокисью калия. Выход 157,5 г (62% теории); Т.пл. 160-162^оС (из хлорбензола).

б) 2-Амино-5-хлор-3,4,6-трифторбензойная кислота. 63,9 г (0,25 моль) 3-хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензойной кислоты и 15 г никеля Ренея суспендируют в 450 мл этанола. Затем гидрируют при 10-15^оС и давлении водорода 5-10 бар до конца поглощения водорода. Сырую реакционную смесь вносят в 1 л воды. Добавкой 10%-ной натриевой щелочи переводят выпавшую карбоновую кислоту в раствор. После отфильтровывания катализатора путем добавки полуконцентрированной азотной кислоты устанавливают рН равным 2-3. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат над гидроокисью калия в эксикаторе. Выход 51,8 г (92% теории); Т.пл. 183-185^оС.

в) 2,5-Дихлор-3,4,6-трифторбензойная кислота, 45,1 г (0,2 моль) 2-амино-5-хлор-3,4,6-трифторбензойной кислоты вносят в 300 мл безводной уксусной кислоты. При внутренней температуре 25-30^оС прикапывают раствор 27,9 г (0,22 моль) нитрозилсерной кислоты. Затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Для удаления избытка нитрита прикапывают до окончания выделения азота насыщенный при комнатной температуре раствор амидосульфокислоты. 10 г (0,1 моль) хлорида меди (I) вносят в 300 мл полуконцентрированной соляной кислоты. К этому прикапывают при внутренней температуре 10-15^оС полученный как описано выше раствор соли диазония. Затем перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы промывают водой и сушат над гидроокисью калия в эксикаторе. Выход 26,8 г (55% теории); Т.пл. 119-120^оС.

г) 2,5-Дихлор-3,4,6-трифторбензоилхлорид. К 160 мл тионилхлорида при комнатной температуре порциями прибавляют при перемешивании 36,8 г (0,15 моль) 2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензойной кислоты. После добавления 0,5 мл диметилформамида медленно нагревают до 80-90^оС и перемешивают при этой температуре 5 ч. Затем концентрируют и отгоняют в глубоком вакууме. Выход 31,6 г (80% теории); Т.пл. 65^оС/1,4 мбар.

д) Этиловый эфир (2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)уксусной кислоты 30,6 г (0,15 моль) этилтриметилсилилового эфира малоновой кислоты вносят в 100 мл диэтилового эфира. При -78^оС прикапывают 60 мл 2,5 М раствора н-бутиллития (0,15 моль). После завершения прибавления перемешивают при этой температуре еще 10 мин. Затем прикапывают 26,4 г (0,1 моль) 2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоилхлорида в 100 мл диметоксиметана. После окончания прибавления доводят до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре 20 ч. Затем прикапывают 100 мл воды, отделяют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток растворяют в 200 мл петролейного эфира и отфильтровывают. Твердое вещество отбрасывают. Фильтрат сгущают и перегоняют в глубоком вакууме. Выход 21,3 г (68% теории); Т.кип. 115-120^оС/0,8 мбар.

е) Этиловый эфир 2-(2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты.

Смесь из 31,5 г (0,1 моль) этилового эфира (2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)уксусной кислоты, 22,2 г (0,15 моль) триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты и 25,5 г (0,25 моль) уксусного ангидрида нагревают 2 ч до кипения с обратным холодильником (температура бани 150^оС). Низкокипящие компоненты отгоняют сначала в водоструйном насосе, затем в глубоком вакууме до температуры куба 130^оС. Остаток используется далее в виде сырого продукта. Выход 34,7 г (94% теории).

ж) Этиловый эфир 2-(2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)-3-циклопропиламиноак- риловой кислоты.

37,1 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)-3-этоксиак- риловой кислоты вносят в 100 мл этанола. К этому прикапывают 6,8 г (0,12 моль) циклопропиламина в 10 мл этанола. Затем перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат на воздухе. Выход 30,6 г (80% теории); Т.пл. 113-115^оС.

з) Этиловый эфир 5,8-дихлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

19,1 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)-3-циклопро- пиламиноакриловой кислоты нагревают с 4,2 г (0,1 моль) фтористого натрия в 100 мл N-метил-2-пирролидона в течение 5 ч до 160-170^оС. После охлаждения смесь выливают в 200 мл воды. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 80^оС. Выход 17,0 г (94% теории); Т.пл. 185-186^оС.

и) 5,8-Дихлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.

18,1 г (0,05 моль) этилового эфира 5,8-дихлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты перемешивают со смесью из 360 мл уксусной кислоты, 300 мл воды и 40 мл конц. серной кислоты в течение 2,5 ч при 80^оС. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают водой и сушат при 80^оС в сушильном шкафу. Выход 15,7 г (94% теории); Т.пл. 219-220^оС.

¹Н-ЯМР (СDCl₃): 8,91 (с, 1Н, С₂), 4,35 (м, 1Н, циклопропил-СН), 1,35 и 1,0 ч/милл (2м, 2Н, циклопропил-СН₂).

П р и м е р 7. 5,8-Дихлор-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновая кислота Аналогично примерам 6 ж, з, и получают с 2,4-дифторанилином следующие соединения: а) этиловый эфир 2-(2,5-дихлор-3,4,6-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфенилами- но)-акриловой кислоты; Т.пл. 103-104^оС, б) этиловый эфир 5,8-дихлор-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбон овойкислоты; Т.пл. 220-221^оС, в) 5,8-дихлор-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту; Т.пл. 223-224^оС.

П р и м е р 8. 7-Изопропил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол NH 50 г (0,24 моль) 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-5-метил-1,3-гексадиена перемешивают при нагревании с обратным холодильником с 23 г (0,24 моль) малеинимида в 75 мл этанола и 75 мл воды в течение 24 ч. После охлаждения отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и после сушки получают 56,3 г (76% теории) твердого продукта с Т.пл. 192-195^оС.

15 г (0,049 моль) перемешивают при нагревании с обратным холодильником с 11 г (0,29 моль) алюминийгидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана в течение 10 ч. После охлаждения гидролизуют 10 мл воды, 10 мл 10%-ной натриевой щелочи и затем 30 мл воды. Отфильтровывают осадок, промывают тетрагидрофураном и сгущают объединенные фильтраты досуха. Получают 8,7 г твердого вещества, которое очищают кристаллизацией (петролейный эфир-этилацетат 1:5). Выход 43,5 г (51% теории); т.пл. 76-81^оС.

П р и м е р 9. 4-Амино-7-изопропил-1,3,3а,7,7а-гексагидроизоиндол NH Получают аналогично примеру 2.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 0,95 (6Н); 2,3-2,7 (м, 7Н), 5,75 (2Н). Масс-спектр: м/е (% относ. интенс. ): 180 [M⁺] (7); 163(45); 120(100); 67(100).

П р и м е р 10. 4-Гидроксиметил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол NH 25 г (0,22 моль) метилового эфира 2,4-пентадиенкарбоновой кислоты в 100 мл диоксана перемешивают при нагревании с обратным холодильником с 20 г (0,21 моль) амида малеиновой кислоты в течение 40 ч. Полученное после сгущения масло (51 г) перемешивают в 350 мл тетрагидрофурана с 20 г (0,52 моль) алюминийгидрида лития при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения гидролизуют с 63 мл воды, 63 мл 10%-ной натриевой щелочи и затем 60 мл воды, отфильтровывают осадок и промывают многократно тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты сгущают и перегоняют в глубоком вакууме. Выход 10 г (30% теории); Т.кип. 96-115^оС/0,07 мбар.

П р и м е р 11. 4-Метиламинометил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол в) 1-трет-бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен. Путем взаимодействия 1-амино- 2,4-пентадиена с ди-трет-бутилкарбонатом в диоксане при комнатной температуре в течение 12 ч при рН 8-10 получают с количественным выходом 1-трет-бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен в виде светлого масла.

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃: 1,45 (9Н), 3,78 (2Н); 4,65 (шир. 1Н); 5,05-5,21 (м, 2Н); 5,60-5,75 (м, 1Н); 6,08-6,42 ч/милл (m, 2Н).

б) 4-трет-бутилоксикарбониламинометил-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизо- индол.

30 г (0,16 моль) 1-трет-бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиена нагревают с обратным холодильником с 16 г (0,16 моль) малеинового имида в 120 мл диоксана в течение 12 ч. После охлаждения сгущают наполовину и отфильтровывают твердое вещество. Выход 35,3 г (76%); т.пл. 197,5-198,5^оС.

в) 4-Метиламинометил-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол. Восстанавливают аналогично примеру 1, способу IIб, 4-трет-бутилоксикарбониламинометил-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоинд ол алюминийгидридом лития. Получают желтое масло. Т.кип. 78^оС/0,05 мбар.

П р и м е р 12. 4-Метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

NH Получают аналогично примеру 2 из 4-трет-бутилоксикарбониламинометил-1,3- диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндола. Т.кип. 135-140^оС/0,1 мбар.

П р и м е р 13. 6-Метиламино-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол NH а) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-6-метил-1,3,3а, 4,7,7а-гексагид- роизои