Способ получения соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты
Патент 2056414
Авторы
Классы МПК
Способ получения соли цис- -фенилглицидиловой-(2r,3r) кислоты
Реферат
Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе производных таксана. Сущность изобретения: продукт - соль цис b фенилглицидовой-(2R, 3R-кислоты формулы Реагент 1: соль фенилглицидовой-(2R,3R)-кислоты. Реагент 2 метилбензиламин-(R). Условия реакции: кристаллизация, соответствующий растворитель. 5 з. п. ф-лы.
Изобретение относится к новому способу получения -фенилглицидовой (2R, 3R) кислоты формулы I (I) в виде соли.
Продукты общей формулы (I) могут использоваться для получения таксола в условиях, описанных в статьях J.-N.Denis et coll. J.Org. Chem. , 46-50, (1986); J.Amer. Chem. Soc. 110, 5917-1519 (1988) или производных таксола. Известно, в частности, по статье J.-N.Denis et coll/. J.Org. Chem. , 46-50 (1986) получение продуктов общей формулы (I) путем асимметрической эпоксидации с катализацией титаном [T.Katsuki, K.B.Sharpless. J.Amer. Chem. Soc. , 5974-5976 (1980); J.G.Hill et coll. J.Org. Chem. , 3607 (1983)] коричного цис-спирта с последующим окислением и этерификацией полученного эпоксиспирта. Однако выход не является удовлетворительным, энантиомерные избытки обычно ниже 80% а процесс является относительно продолжительным. По К. Harada. J. Org. Chem. , 1407-1410 (1966), известно разделение изомеров транс- -фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным -метилбензиламином. По К. Harada. Y. Nakajima. Bull. Chem. Soc. Japan. (II) 2911-2912 (1974) известно разделение изомеров цис- -фенилглицидовой кислоты путем осаждения соли с оптически активным эфедрином. Известно выделение энантиомера -(метокси-4-фенил) глицидной кислоты из соответствующего диастереоизомера посредством оптически активного -метилбензиламина. Однако для возможности осуществления этих способов необходимо предварительное разделение изомеров цис- и транс- -фенилглицидовой кислоты. Теперь же найден способ получения -фенилглицидовой-(2R,3R) кислоты из смеси изомеров цис- и транс, который и является предметом изобретения. Способ, согласно изобретению, заключается в кристаллизации в соответствующем растворителе, соли -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- -метилбензиламином-(R), содержащимся в смеси солей (+)- -метилбензиламина-(R)- с -фенилглицидовой (2R, 3R) кислотой, -фенилглицидовой-(2S, 3S) кислотой, -фенилглицидовой (2R, 3S) кислотой и -фенилглицидовой (2S, 3R) кислотой. В качестве растворителей могут использоваться вода или органический растворитель, выбранный из алифатических спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, таких как метанол или этанол, эфиры или кетоны, в случае необходимости в смеси с водой. Обычно, осаждение соли -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)--метилбензиламином-(R) осуществляется путем добавления ацетона в водный или органический раствор, предпочтительно этаноловый, смеси солей оптических изомеров -фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)--метилбензиламином. Когда действуют в органической среде, особенно выгодно добавлять ацетон в органический раствор в рефлюксе, затем осаждают заданную соль путем охлаждения. Когда действуют в водной среде, особенно выгодно добавлять ацетон до получения смеси, содержащей 25-50% воды и 75-50% ацетона. Предпочтительно, наилучшие результаты достигаются, когда кристаллизационный раствор содержит примерно 35% воды и 65% ацетона. Смесь солей оптических изомеров -фенилглицидовых цис- и транс кислот с (+)- -метилбензиламином-(R) может быть получена: путем воздействия (+)--метилбензиламина-(R) на смесь изомеров цис и транс -фенилглицидовой кислоты, полученной in situ или же путем воздействия соли (+)--метилбензиламина-(R), такой, как хлоргидрат, на смесь щелочных солей, таких как соли калия, -фенилглицидовых цис и транс кислот. Смесь щелочных солей -фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем омыления соответствующих сложных эфиров посредством минерального основания. Особенно выгодно использовать этаноловый раствор щелочи калия, действуя при температуре, близкой к 20оС. Выделение сложного эфира перед воздействием минерального основания необязательно. Смесь -фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена in situ путем подкисления водного раствора смеси соответствующих щелочных солей. Смесь сложных эфиров -фенилглицидовых цис и транс кислот может быть получена путем воздействия галогеноалкилацетата, такого как хлор- или бромалкилацетат на бензальдегид по методу, описанному F.W.Bacheler, R.K.Bancal, I. Org, Chem. (11) 3600-3604 (1969). Преимущественно используют трет-бутилхлорацетат, который позволяет получать практически эквимолекулярную смесь изомеров цис и транс. Заменяя трет-бутилхлорацетат трет-бутилбромацетатом и действуя, предпочтительно, при температуре, близкой к 0оС, можно получать смесь, в которой пропорциональное содержание изомера цис близко к 75% Путем воздействия минерального основания, предпочтительно, этаноловой щелочью калия на сложный эфир, полученный in situ как указано выше, можно осаждать смесь щелочных солей -фенилглицидовых цис и транс кислот (соли калия) в соединении со щелочью галогенидом (хлорид или бромид калия), который может обрабатываться, после выделения, водным раствором соли (+)- -метилбензиламина-(R), как указано выше. Независимо от способа, осуществляемого для получения смеси сложных эфиров цис и транс кислот, можно получать смесь, содержащую 80% сложного эфира цис и 20% сложного эфира транс путем кристаллизации изомера транс в изомере цис, который играет роль растворителя. -фенилглицидовая-(2R, 3R) кислота, полученная по способу изобретения, особенно пригодна для получения производных таксана общей формулы II RH (II) в которой R обозначает атом водорода или радикал ацетил, а R1 обозначает радикал фенил или трет-бутокси. П р и м е р 1. а) В колбу емкостью 2 л вводят 106 л бензальдегида (1 моль), 150,7 г трет-бутилхлорацетата (1 моль) и 450 см3трет-бутанола. Затем добавляют за 2 ч 40 мин при температуре 18-24оС раствор 112,5 г трет-бутилата калия (1 моль) в 850 см3 трет-бутанола. После 18 ч перемешивания при температуре около 20оС трет-бутанол выпаривается при пониженном давлении. Полученный осадок извлекают посредством 1000 см3 воды. Экстрагируют 3 раза посредством 300 см3метиленхлорида. Объединенные органические фазы высушивают на сульфате магния. После фильтрации и концентрации досуха при пониженном давлении получают масло (210 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис--трет-бутилфенилглицидат 53 транс- -трет-бутилфенилглицидат 42 трет-бутилхлорацетат 5 б) Действуя как указано выше, но заменяя трет-бутилацетат на 195 г трет-бутилбромацетата (1 моль), получают масло (213 г), молярный состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис--трет-бутилфенилглицидат 63 транс--трет-бутилфенилглицидат 32 трет-бутилбромацетат 5 В реактор вводят 800 см3 этанола и 298 г смеси цис--трет-бутилфенилглицидата (80% ) и транс--трет-бутилфенилглицидата (20%), полученной после кристаллизации, при 4оС в течение нескольких дней, и выделяют изомер транс из смеси изомеров цис и транс, полученной ранее по п.п. а) или б). Этаноловый раствор охлаждают до температуры около 0оС, затем обрабатывают за 3 ч посредством 134 г 85%-ной щелочи калия (2,03 моль) в растворе в 600 см3 этанола, после 18 ч перемешивания фильтруют реакционную смесь. Полученное твердое вещество промывают посредством 200 см3 холодного этанола, затем высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 185 г белого твердого вещества, состав которого, определенный по спектру ядерного магнитного резонанса протона, является следующим, цис- -фенилглицидат калия 74 транс- -фенилглицидат калия 26 В реактор вводят 185 г полученного -фенилглицидата калия, 625 см3смеси лед-вода и 770 см3 этилового эфира. Смесь охлаждают до 0оС. Добавляют при этой температуре за 2 ч 185 см3 5 н. хлористоводородной кислоты. По окончании добавления органическую и водную фазу разделяют путем декантации. Водную фазу дважды экстрагируют посредством 100 см3простого эфира. Органические фазы высушивают на сульфате натрия. После фильтрации органические фазы обрабатывают при сильном перемешивании посредством 125 см3 (+)--метилбензиламина-(R) (0,95 моль). Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, промывают посредством 200 см3 холодного этилового эфира, затем высушивают. Таким образом получают 194 г белого порошка, анализ которого по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что он состоит из 81% цис- -фенилглицидата (+)--метилбензиламина-(R) и 19% транс- -фенилглицидата (+)--метилбензиламина-(R). В реактор вводят 193 г ранее полученной соли и 800 см3 этанола. Смесь нагревают в рефлюксе. Таким образом получают бесцветный гомогенный раствор, который обрабатывают в рефлюксе посредством 1600 см3 ацетона. Гомогенный раствор оставляют охлаждаться до 45оС, затем добавляют несколько кристаллов -фенилглицидата-(2R, 3R) (+)--метилбензиламина-(R). По достижении температуры 42оС образуется обильный осадок. Через 2 ч после окончания добавления ацетона температура составляет около 25оС. Осадок отделяют путем фильтрации, промывают ацетоном и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 36 г практически чистого -фенилглицидата-(2R, 3R) (+)- -метилбензиламина-(R) (0,126 моль). Энантиомерный избыток, измеренный после превращения в метиловый сложный эфир с последующим анализом посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления, составляет 97% П р и м е р 2. В реактор вводят 28,53 г -фенилглицидата-(2R, 3R) (+)--метилбензиламина-(R) (0,1 моль), полученного по примеру 1, и 200 см3 дихлорметана. В гетерогенную смесь добавляют за 20 мин при 22оС, 50 см3 2 н. окиси калия. По окончании добавления разделяют две жидкие фазы путем декантации. Органическую фазу промывают водой. Объединенные водные фазы концентрируют досуха. Таким образом получают 19,9 г -фенилглицидата калия (2R, 3R), вращательная способность которого составляет []D -2,8o (с 7,4; вода). П р и м е р 3. В колбу емкостью 6 л вводят 523 см3(+)--метилбензиламина-(R) (3,97 моль) в 760 см3 этанола. Реакционную смесь охлаждают снаружи смесью лед-ацетон. Добавляют, выдерживая температуру ниже 10оС, 143 см3 хлористоводородной кислоты 2,78 н. Реакционная смесь остается прозрачной и бесцветной. В колбу емкостью 10 л вводят 3,8 л этанола и 768 г продукта следующего состава, цис- -фенилглицидат калия 80 транс- -фенилглицидат калия 12 хлорацетат калия 8 В полученную гетерогенную смесь, нагретую до 35-40оС, добавляют полученный раствор хлоргидрата (+)--метилбензиламина-(R). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50оС в течение 2 ч. Осаждающийся хлорид калия отделяют путем фильтрации и промывают кипящим метанолом. Фильтрат концентрируют до массы 2445 г, затем оставляют при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 этанола и высушивают до постоянной массы. Таким образом, получают 530 г кристаллов, анализ которых по спектру ядерного магнитного резонанса протона показывает, что они состоят из чистого цис- -фенилглицидата (+)- -метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 7% Помещают 525 г полученной соли в реактор, содержащий 3,15 л этанола. Смесь нагревают в рефлюксе до получения практически однородной смеси. В нее добавляют 6,3 л кипящего ацетона и несколько кристаллов соли (2R, 3R). Оставляют медленно охлаждаться до температуры окружающей среды. Появившиеся кристаллы выделяют путем фильтрации, промывают 6 раз посредством 200 см3 ацетона и высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 217 г -фенилглицидата-(2R, 3R) (+)--метилбензиламина-(R), энантиомерный избыток которого составляет 98,4% П р и м е р 4. а). В реакторе из нержавеющей стали емкостью 170 л растворяют в атмосфере азота при 30оС 17,6 кг трет-бутилата калия в смеси 60 л трет-бутанола и 65 л тетрагидрофурана. Получают 134 л раствора А. В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота при 20оС 28,720 кг бромацетата трет-бутила и 16,2 кг бензальдегида в 125 л трет-бутанола. Охлаждают до 0оС, затем добавляют за 3 ч раствор А, выдерживая температуру 0оС, выдерживают при 0оС еще в течение 2-3 ч. В полученный раствор, выдерживаемый при 0оС, добавляют за 1 ч 20 мин раствор 12,480 кг гидроокиси калия в таблетках в 50 л абсолютного этанола. Выдерживают при 20оС в течение примерно 20 ч при сильном перемешивании (150 об/мин). В этом случае добавляют 24 л дисмутационной воды, затем нагревают до 50оС за 1 ч 30 мин, затем выдерживают при этой температуре в течение 10 мин. Охлаждают до -10оС за 6 ч, затем фильтруют при давлении азота в 2 бара. Осадок от фильтрования промывают 3 раза посредством 30 л, затем 20 л смеси метил трет-бутилэфирэтанол (1-1 объем), затем высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст. 0,13 кПа), при 30оС. Таким образом получают 45,58 кг продукта, содержащего по спектру ядерного магнитного резонанса протона 57 мас. смеси солей калия- -фенилглицидовых цис (73%) и транс (27%) кислот в 43 мас. бромида калия. б). В реактор емкостью 100 л вводят в атмосфере азота 31,86 кг (+)--метилбензиламина-(R) и 12 кг льда. Охлаждают с наружной стороны до -20оС, затем добавляют за 2 ч 23,64 л концентрированной хлористоводородной кислоты (10,9 н. ), выдерживая температуру реакционной смеси от 20 до 25оС. Таким образом получают 65 л бесцветного прозрачного раствора. В реактор емкостью 250 л вводят в атмосфере азота 87,3 кг смеси солей калия -фенилглицидовых цис и транс кислот и бромида калия, полученного по описанным условиям, и 200 л дистиллированной воды. Нагревают при 45оС до растворения, затем охлаждают до 30оС. Добавляют за 10 мин 20 л раствора хлоргидрата (+)--метилбензиламина-(R). Начинают кристаллизацию введением 13 г соли цис-(R, R). Кристаллизация является мгновенной. Затем добавляют за 15 мин оставшуюся часть раствора хлоргидрата (+)--метилбензиламина-(R). После 1 ч охлаждения при 22оС добавляют 17,6 кг хлорида натрия и перемешивают в течение 3 ч. Температура составляет 17оС. Фильтруют при давлении азота в 2 бар. Получают 263 л фильтрата и 60 л осадка. Осадок промывают 2 раза посредством 40 л водного раствора хлорида натрия при 340 г/л, затем 25 л раствора хлорида натрия. Получают 118 л фильтрата и 48 л осадка. Осадок обрабатывается на фильтре с 50 л воды при 0оС в течение 1 ч. Получают 55 л фильтрата и 45 л осадка, который высушивают до постоянной массы. Таким образом получают 34,1 г соли цис- -фенилглицидовой кислоты с практически чистым (+)- -метилбензиламином-(R) (жидкая хроматография в паровой фазе с превращением, спектр ядерного магнитного резонанса протона при 200 МГц, потенциометрическая дозировка). В эмалированный реактор емкостью 250 л вводят 51,2 кг воды и 36,4 л ацетона, затем 33,7 кг соли цис- -фенилглицидовой кислоты с (+)- -метилбензиламином-(R), 95% и содержащим 53,2% продукта 2R, 3R (60,4 моль). Реакционную смесь нагревают в рефлюксе (63оС), затем медленно охлаждают после начала реакции путем добавления 58 г чистой соли 2R, 3R. После нескольких часов выдерживания при температуре, близкой к 20оС, кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают 3 раза посредством 15 л смеси вода-ацетон (36-64 объем), затем 3 раза посредством 15 л ацетона. После высушивания до постоянной массы при пониженном давлении (5 мбар), при 30оС, получают 12,5 кг соли цис- -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с чистым -метилбензиламином-(R) по анализу посредством хиральной жидкой хроматографии высокого давления. Выход составляет 72%Формула изобретения
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛИ ЦИС- -ФЕНИЛГЛИЦИДИЛОВОЙ-(2R,3R) КИСЛОТЫ формулы отличающийся тем, что избирательно кристаллизируют в соответствующем растворителе соль -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) в растворе смеси солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с b -фенилглицидовой-(2R, 3R), b -фенилглицидовой-(2S, 3S) b -фенилглицидиловой-(2R, 3S) и b -фенилглицидовой-(3S, 3R) кислотами и выделяют полученный продукт. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель выбирают из воды и органических растворителей, выбранных из алифатических спиртов, содержащих 1 - 4 атома углерода, эфиров и кетонов, в случае необходимости, в смеси с водой. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что добавляют ацетон в водный, органический или водно-органический раствор смеси солей по п.1, затем осаждают соль b -фенилглицидовой-(2R, 3R) кислоты с (+)- a - метилбензиламином-(R) и выделяют ее путем фильтрации. 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что используют смесь, состоящую из примерно 80% солей изомера цис- b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R) и примерно 20% солей изомера транс b -фенилглицидовой кислоты с (+)- a -метилбензиламином-(R). 5. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис- и транс- b -фенилглицидовой кислоты получают путем воздействия (+)- a -метилбензиламина на смесь изомеров цис и транс полученной in situ b -фенилглицидовой кислоты. 6. Способ по пп. 1 - 4, отличающийся тем, что смесь солей (+)- a -метилбензиламина-(R) с изомерами цис и транс- b -фенилглиицидовой кислоты получают путем воздействия соли (+)- a -метилбензиламина на смесь щелочных солей b -фенилглицидовых цис и транс-кислот, в случае необходимости полученных in situ.