Производные хромана, промежуточные соединения и способ профилактики и лечения

Производные хромана, промежуточные соединения и способ профилактики и лечения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве средства профилактики и лечения разнообразных симптомов, вызванных сокращением гладких мышц, для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и для профилактики и лечения эпилепсии. Сущность изобретения: продукт - производные хромона ф-лы I, указанной в тексте описания, промежуточные соединения ф-лы II, указанной в тексте описания, и способ профилактики и лечения. Производное хромона ф-лы I, где R₁ - циан, нитрогруппа, галогенметил или - SO₂ - X группа, где X - низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или фенил, R₂ - Н или ОА группа, где А - Н, нитрогруппа, низший ацил с 1 - 6 атомами углерода, фенилкарбонил, низший алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, фенилсульфонил, фенил с 1 - 6 атомами углерода, тетрагидропиранил, низший алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода, фенил с 1 - 6 атомами, алкоксикарбонил или производное силильной группы, R₃-Н, или R₃ совместно с R образуют связь и, по крайней мере, один из R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет Y - (ОА)_n группу, где Y - алкилен нормального или изо-строения с 1 - 6 атомами углерода, n = 1 - 3, а остальные - Н. Промежуточное соединение ф-лы II, где указано и - низший алкил, соединенный с гидроксилом. 8 с. и 4 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым производным хромана, обладающим активностью открывания К-ионных каналов.

Известны соединения [1-3] применимые в качестве антигипертензивных средств вследствие их активности открывателей К-ионных каналов и отвечающие формуле Цель изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих активностью открывания К-ионных каналов.

Для этого проведены разнообразные исследования нового соединения, в результате которых обнаружено, что производные хромана общей формулы (I) проявляют активность открывания К-ионных каналов где R₁ представляет цианогруппу, нитрогруппу, галоидметил или -SO₂ -Х группа, где Х представляет низший алкил с 1-6 атомами углерода или фенил; R₂ атом водорода или ОА группа, где А представляет атом водорода, нитрогруппу, низший ацил с 1-6 атомами углерода, фенилкарбонил, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, фенилсульфонил, фенилалкил С₁-С₆, тетрагидро- пиранил, низший алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, фенил С₁-С₆ алкоксикарбонил или производное силильной группы; в единственном числе R₃ представляет атом водорода; или R₃ совместно с R₂ образует связь; и по крайней мере, один раз R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет -Y-(OA)n группу, где Y-алкилен нормального или изо-строения с 1-6 атомами углерода или низший алкенилен с 1-6 атомами углерода, n 1-3, а остальные представляют атом водорода.

В общей формуле (I) примеры низшего алкила с 1-6 атомами углрода включают: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и т.п. Примеры арила включают: фенил, о-, м- или п-толил, 1- и 2-нафтил, о-, м- или п-метоксибензил и т.п. Примеры низшего ацила с 1-6 атомами углерода включают: ацетил, н-пропионил, н-бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил и т.п. Примеры арилкарбонила включают: бензоил, о-, м- или п-хлорбензоил и т.п. Примеры низшего алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода включают: метансульфонил, этансульфонил, 2-бутансульфонил и т. п. Примеры арилсульфонила включают: бензолсульфонил, о-, м- или п-толуолсульфонил и т.п. Примеры низшего алкоксикарбонила с 1-6 атомами углерода включают: изопропилоксикарбонил, н-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т. п. Примеры арилалкилоксикарбонила включают: бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п. Примеры производных силила включают: трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, диэтилизопропилсилил и т.п. Примеры низшего алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода включают: метокси-, этокси-, н-пропокси, изопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентилокси-, изопентилокси-, н-гексилоксигруппу и т.п. Примеры галогена в галогенометиле включают: фтор, хлор, бром и йод и их число замещения 1-3 и тригалогенметил предпочтителен. Примеры тригалогенметила включают: трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил и т.п.

Примеры низшей алкиленовой группы, имеющей 1-6 атомов углерода, включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, изопропилен, 1- или 2-метилпропилен и т. д. и полиметилен, имеющий 1-4 атома углерода, полиметилен имеющий 1-4 атома углерода, замещенный низшим алкилом, имеющим 1-3 атома углерода и т. п. являются предпочтительными. В качестве низшей алкениленовой группы, имеющей 2-6 атомов углерода, предпочтительной является алкениленовая группа, имеющая 2-3 атомов углерода, такая как винилен, пропинилен и т.п.

Типичные примеры соединения настоящего изобретения включают следующие содинения: 1. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран, 2. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран, 3. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран, 4. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-6-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран, 5. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран, 6. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран, 7. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран, 8. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран, 9. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- нитр(b)пиран, 10. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3- нитр 11. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) -пиран, 12. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(3-нитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 13. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 14. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4- нитр(b)пиран, 15. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(3-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b) пиран, 16. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(4-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 17. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-3,4-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 18. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 19. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 20. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2 дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран, 21. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1, 2-дизо(b)пиран, 22. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,2-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 23. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,2-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 24. транс-3-гидроси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,3-динитроксиропил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 25. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(1,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 26. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 27. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(2,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 28. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 29. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 30. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 31. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 32. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 33. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(2,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 34. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 35. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(2,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 36. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 37. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(3,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 38. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- окси-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 39. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 40. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 41. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 42. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран.

43. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 44. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 45. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 46. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 47. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 48. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 49. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 50. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридилин]-2Н- бензо(b)пиран, 51. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 52. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 53. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 54. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 55. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран.

56. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 57. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 58. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран, 59. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 60. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пиран, 61. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран, 62. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 63. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 64. транс-3-ацетокси-6-нитрифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран.

65. транс-3-этокси-6-трифторметил-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран, 66. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 67. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b) пиран, 68. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 69. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 70. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 71. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-6-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 72. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 4-(1-нитроксиметил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 73. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил) -1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 74. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1-нитроксиэтил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 75. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)- 1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 76. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитрокси- пропилл)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 77. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 78. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 79. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 80. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 81. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 82. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 83. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(4-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 84. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-3,4-биснитрокси- метил]-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 85. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигнидро-2-оксо-3,5-биснитрокси- метил] -1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 86. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитрокси- метил)-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 87. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 88. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,2-динитрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 89. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 90. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,2-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 91. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 92. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 93. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 94. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 95. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 96. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 97. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 98. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил-2Н-бензо(b)пиран, 99. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 100. 6-циано-2,2-диметилд-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 101. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 102. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 103. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 104. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 105. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 106. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 107. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигиро-2-оксо-4-(1-нитрокси- этил)-1-пироидинил]-2Н-бензо(b)пиран, 108. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 109. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5- биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 110. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4- динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 111. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 112. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 113. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран, 114. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 115. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бисгидроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 116. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран, 117. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 118. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 119. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 120. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран, 121. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4, 5 бисгидроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 122. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран, 123. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил -1-пири- динил)-2Н- бензо(b)пиран, 124. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран, 125. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н- бензо(b)пиран, 126. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 4-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1-пи- ридинил] -2Н-бензо(b)пиран, 127. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1-пи- ридинил]-2Н-бензо(b) пиран, 128. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4 -(1,2-дигидро-2-оксо-4, 5-бис-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил] -2Н- бензо(b)пиран, 129. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-ди-трет-бутилдиметилсилилоксиме- тил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пиран, 130. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран, 131. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-оксиме- тил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 132, транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пи-ридинил]-2Н-бензо(b) пиран, 133. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пи-ридинил]-2Н- бензо(b)пиран, 134. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4,5-бис-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 135. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1, 4-ди2Н-бензо(b)пиран, 136. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-бен зило 137. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-бен зило 138. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- бенз 139. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- бенз 140. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-б исбе 141. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (1,4-дибензилоксиметил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 142, транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)пиран, 143. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)пиран, 144. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-1Н-бензо(b)пиран, 145. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-4- (2-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи- ран, 146. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бензиолксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 147. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- (1,4-дибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 148. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 149. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 150. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 151. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 152. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4,5-бисметансульфонилосиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран, 153. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибутил)-1-пири-динил]-2Н- бензо(b)пиран, 154. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 155. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидиро-2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран, 156. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пиран, 157. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- метабензо(b)пиран, 158. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бисметансульфонилоксиметил-1-пири-динил)-2Н- бензо(b)пиран, 159. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибутил)-1-пири-динил]-2Н- бензо(b)пиран, 160. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 161. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 162. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 163. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н -бен 164. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-гидрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 165. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бисгидрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 166. 6-циано-2,2-диметил-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 167. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-трет-бутил- метилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 168. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутил- диметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 169. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-трет-бутил- диметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 170. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-третбутил- диметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 171. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-третбутил- диметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 172. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бистрет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пи- ран, 173. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-дитрет- бутилдиметилсилилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи-ран, 174. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-бензилокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 175. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н- бенз 176. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 177. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]- 2Н-б 178. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бисбензил- оксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 179. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (1,4-дибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 180. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-метан- сульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 181. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пириди нил) 182. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пириди нил) 183. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пир идин 184. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-пир идин 185. 6-циано-2,2-диметил-2-оксо-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бис- метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 186. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибу-тил) -1-п 187. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пиран, 188. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пиран, 189, 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 190. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-винил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пиран, 191. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 192. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-гидрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 193. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-гидроксибутил)-1-пиридинил]-2 Н-бе В случае, если соединения изобретения обладают асимметрическими атомами углерода в 3- и 4-положении хроманового цикла (а иногда в заместителе 1,2-ди- гидро-2-оксо-пиридинила), то также соединения существуют в виде несколько изомеров. Целевые соединения изобретения включают не только выделенные в чистом виде оптически актимвные соединения, но также и их рацемические смеси. Кроме того, соединения изобретения включают цис- и транс-изомеры, связанные с конформациями с 3- и 4-положении, из которых транс-изомеры предпочтительны.

Из перечисленных соединений рекомендуются соединения, 2, 69, 72, 77, 81, 105 и 190, из которых более предпочтительны соединения 69, 72, 77 и 105.

Пути синтеза соединений изобретения приводятся ниже.

где R₁, R₄, R₅, R₆, R₇ и А принимают указанные значения.

Соединения формулы (1), где 1 подразумевает включение формул I-a, I-b и I-c, могут быть получены синтезом соединения (I-a) из 6-замещенного эпоксипроизводного формулы (II) и 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводного формулы (III) использованием (пути 1) с последующим получением (I-b) из (I-a) по (пути 2) или непосредственным получением (I-c) из (I-a) по (пути 3), или получением (I-c) по (пути 4) из (I-b), полученного (по пути 2).

Путь 1. Соединение (I-a) изобретения получают из 6-эпоксипроизводного формулы (II) и 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводного формулы (III). Конкретный способ получения соединения (I-a) изобретения заключается в следующем. Так, 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводное формулы (III) применяют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль 6-замещенного эпоксипроизводного формулы (II). При желании может быть добавлен катализатор основного характера с достижением лучших результатов. В качестве катализатора основного характера применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические соединения, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т. п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в отсутствии растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. В качестве растворителя применяют спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. или полярные апротонные растворителе, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании. Более конкретно, реакция может быть осуществлена в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч с достижением в этих условиях хороших результатов. Соединение (I-a) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.

Если один или два, или более R₄, R₅, R₆ и R₇ представлены формулой -Y-(OA)_n и А водород в соединении (I-a), то такое соединение может быть ацилировано ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и т.п. или галоидангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, пропионилхлорид и т. п. и сульфонилировано таким ангидридом кислоты, как: ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид п-толуолсульфокислоты и т.п. или галоидангидридом сульфокислоты, таким как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхло- рид, п-толуолсульфонилхлорид и т.п. и алкилировано алкилгалидом, таким как метилйодид, этилбромид и т.п. или арилалкилгалидом, таким как бензилбромид, п-метоксибензилбромид и т.п. и превращено в силилпроизводное обработкой силилгалидом, таким как трет- бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид, диэтилизопропилсилилхлорид и т. п. или подвергнуто нитриванием обработкой тетрафторборатом нитрония, серной кислотой-азотной кислотой, уксусной кислотой-азотной кислотой и т.п. Если А низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода или арилсульфонил, тогда нитрование осуществляют тетраметиламмонийнитратом, тетраэтиламмонийнитратом, тетра-н-бутиламмонийтратом и т. п. Указанные реактивы применяют в количестве 0,5-10 моль на моль соединения (I-a) (-Y-(OA)_n группы, гидроксипроизводного или сульфонилпроизводного). При желании добавляют катализатор основного характера с достижением лучших результатов. В качестве катализатора основного характера применяют неорганическое основание, такое гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в воде или в отсутствии растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. В качестве органического растворителя применяют ароматические углеводороды, такие как: бензол, толуол, ксилол и т.п. спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т. п. галогенированные углеводроды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т.п. и полярные апротонные растворители, такие как: диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-a) изобретения выделяют обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.

Если один или два, или более R₄, R₅, R₆ и R₇ в соединении (I-a) представлены группой -СО-Z и Z-гидроксил, то такое соединение может быть этерифицировано спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п. При желании для дочтижения лучших результатов может быть добавлен кислотный катализатолр. В качестве кислотного катализатора применяют соляную кислоту, серную кислоту, тионилхлорид и т.п. в количестве 0,01-100 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения (I-a)(-CO-Z группы гидроксипроизводного). Температура реакции решающей роли не играет, и реакцию проводят при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-a) может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п. Примеры соединений (I-a), синтезированных (путь 1) включают соединения 2, 123, 124, 125, 148 и т.п.

Путь 2. Конкретные способы получения соединений (I-b) изобретения подробно раскрываются ниже.

При ацилировании, сульфонилировании, алкилировании или силилировании 3-гидроксигруппы хроманового цикла соединения (I-a) к применяемым в указанных реакциях реагента относятся ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, ангидрид метансульфоновой кислоты и т.п. галоидангидриды кислот, такие как: ацетилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т.п. низшие алкилгалиды, такие как метилйодид, этилбромид и т.п. аралкилгалиды, такие как бензилбромид, п-метоксибензилбромид и т.п. и силилгалиды, такие как: трет-бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид и т.п.

При получении соединений (I-b) нитрованием 3-гидроксигруппы соединения (I-a) к реактивам, применяемым при этой реакции, относятся тетрафторборат натрония, серная кислота азотная кислота, уксусная кислота азотная кислота и т. п. Если группа А соединения (I-b) представлена низшим алкилсульфонилом с 1-6 атомами углерода или арилсульфонилом, в этом случае нитрование осуществляют тетраметиламмонийнитратом, тетраэтиламмонийнитратом, тетра-н-бутиламмонийнитратом и т. п. с образованием соединения (I-b), где А нитрогруппа. Перечисленные реактивы применяют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль соединения (I-a). При желании для достижения лучших результатов добавляют катализатор основного характера. В качестве катализатора основного характера применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т. п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в воде без растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. Примеры органического растворителя включают спирты, такие как: метанол, этанол и т. п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. галогенирование углеводороды, такие как: хлористый метилен, хлороформ и т.п. и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при нормальной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-b) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как: экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.

Если один или два, или более R₄, R₅, R₆ и R₇ в соединении (I-b) представлены группой -Y-(OA), где A водород, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, арил- сульфонил или Z в группе -СО-Z представляет гидроксил, в этом случае могут быть синтезированы различные производные теми же методами, что и приведенные выше в разделе (путь 1). Примеры соединений (I-b), которые можно синтезировать (путем 2) включают соединения 44, 117, 130, 154 и т.п.

Путь 3. Соеденения (I-c) могут быть синтезированы (путь 3) из соединений (I-a), полученных по (пути 1).

Конкретный способ получения соединения (I-c) изобретения заключается в следующем. Например, соединение (I-c) получают дегидратацией соединения (I-a). Реакцию дегидратации проводят в присутствии кислотного катализатора или катализатора основного характера и в органическом растворителе. Приемлимые органические растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т.п. и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид диметилсульфоксид и т.п. Что касается катализатора основного характера, то в качестве такого применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. В качестве кислотного катализатора используют кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. или органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота и т.п. Указанные катализаторы применяют в количестве 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль на моль соединения (I-a). Температура реакции решающей роли не играет, и реакцию проводят при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании. Если говорить конкретно, то лучшие результаты могут быть получены при проведении реакции в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч. Соединение (I-c) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п. Если один или два, или более R₄, R₅, R₆ и R₇ в соединении (I-c) представлен группой -Y-(OA)_n, где А атом водорода, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода или арилсульфонил или если Z в группе -С