Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения

Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения

Реферат

 

Использование: в медицине в качестве противобактериальных средств. Сущность изобретения: продукт - производные цефалоспорина ф-лы, приведенной в тексте описания, при определенных значениях радикалов и способы их получения. 3 с. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (замещенный) иминоацетамидо] -3-[3-(четвертичный аммонио)-1- пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбоксилатам формулы I R¹NH (1) в которой R¹ и R² имеют значения, определенные ниже и N Q представляет собой четвертичную аммонио-группу, определенную ниже, и к их солям и сложным эфирам. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), к фармацевтическим композициям, содержащим, по крайней мере, одно соединение формулы (I), и к промежуточным продуктам для их получения.

Известны цефемовые и цефамовые соединения формулы в которой R¹ представляет собой амино или защищенный амино; R² представляет собой водород, ацил, не обязательно замещенный арил, замещенный алкил, алкенил, алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, циклоалкенил или О- или S-содержащее 5-членное гетероциклическое кольцо, замещенное оксо-группой (или группами); R³ представляет собой водород или алкил; R⁴ представляет собой водород, ацилоксиалкил, ацилтиоалкил, не обязательно замещенный пиридиниоалкил, не обязательно замещенный гетероциклилтиоалкил, алкил, галоген, гидроксил или не обязательно замещенный тиазолиоалкил; и R⁵ представляет собой карбокси или защищенную карбокси; при условии, что R⁵ представляет собой СОО, когда R⁴ представляет собой не обязательно замещенный пиридиниоалкил или не обязательно замещенный тиазолиоалкил; и пунктирная линия показывает наличие или одинарной, или двойной связи, Известны [1] цефемовые соединения формулы в которой R¹ представляет собой амино или защищенный амино; R² представляет собой не обязательно замещенную низшую алифатическую углеводородную группу, или циклоалкенил; и группа формулы представляет собой не обязательно замещенную гетероциклическую катионовую группу, содержащую более одного атома азота; и фармацевтически приемлемые соли их. Также раскрываются промежуточные соединения формулы: CH в которой R¹ и R² имеют определенные значения, R⁴ представляет собой защищенную карбоксильную группу, и Х^- кислотный остаток.

Известны [2] цефемовые соединения формулы: CH₂N где R¹ амино или защищенный амино; R² не обязательно замещенная низшая алифатическая углеводородная группа, цикло (низший) алкил или цикло (низший) алкенил; R³ (низший) алкиламино, N-защищенный (низший) алкиламино, ди(низший) алкиламино, сульфо(низший) алкиламино, окси(низший) алкиламино, N-защищенный окси (низший) алкиламино, ацилокси (низший) алкил, (низший) алкокси (низший) алкокси (низший) алкил, ди (низший) алкиламино (низший) алкил, (низший) алкилтио (низший) алкил, (низший) алкилтио, (низший) алкокси, (низший) алкокси (низший) алкокси, окси (низший) алкокси, ацил (низший) алкил, окси (низший) алкилтио, ди(низший) алкиламино(низший) алкилтио, N-содержащая ненасыщенная 5-членная гетероциклическая группа, N-содержащая ненасыщенная 5-членная гетероциклическая тиогруппа, или N-содержащий ненасыщенный 5- или 6-членный гетероциклический тио(низший) алкил, который может быть замещен подходящим или подходящими заместителями; и R⁴ водород или (низший) алкил; или соли их.

Известны соединения формулы где R¹ амино или защищенный амино; R² (низший) алкил и Х водород или карбамоил.

Известны цефемовые соединения формулы Am T CONH где m равно 0 или 1; Am не обязательно замещенный амино; Т тиадиазолильный фрагмент (присоединенный к другим группам своими двумя атомами углерода); R₂ водород, не обязательно замещенный алкил, циклоалкил или не обязательно замещенный карбамоил; и R₁ не обязательно замещенный тиазолио, не обязательно замещенный пиразолио, три (низший) алкиламмонио или пиридинио группа формулы в которой R^a замещенный (низший) алкил [причем, заместителем является циклоалкил, фенил, окси, алкокси, галоген, циано, карбамоил, карбоксил или сульфо] (низший) алкенил или карбоксизамещенный (низший) алкенил, (низший) алкилтио или карбокси замещенный (низший) алкилтио, амино или моно-замещенный амино [заместителем является (низший) алкил, (низший) алканоил или аминобензолсульфонил] ди (низший) алкиламино, замещенный карбамоил [заместителем является (низший) алкил окси (низший) алкил, (низший) алкокси, гидроксил или циано] ди (низший) алкилкарбамоил, тиокарбамоил, циклоалкил, фенил, гидроксил, (низший) алкокси, галоген, (низший) алкоксикарбонил, (низший) алканоилокси, (низший) алканоил, карбоксил, сульфо, циано, нитро или оксисульфо (низший) алкил; R^b водород или карбамоил, или имеет то же значение, что и R^a и R^c- водород или имеет те же значения, что R^a; и их соли.

Известны 3-винил-цефемовые соединения формулы R- A CONH гетероциклическая группа, которая может также иметь галоген, или группа формулы: R³SO₂HN в которой R³ (низший) алкил; R² карбокси или защищенная карбокси и А низший алкилен, который может иметь заместитель, выбранный из групп: амино, защищенный амино, гидроксил, оксо и группы формулыN OR⁴, в которой R⁴ водород, цикло (низший) алкенил, (низший)-алкинил, (низший) алкенил [не обязательно замещенный группой карбокси или защищенной карбокси] (низший) алкил [не обязательно замещенный одной или более из групп карбокси или защищенной карбокси, амино, защищенной амино, циано, фосфоно, защищенной фосфоно и гетероциклической группы, которая сама по себе может быть замещенной] и их соли.

Соединения формулы в которой OR⁴ метокси, карбоксиметокси, трет-бутоксикарбонилметокси или 1-трет-бутоксикарбонилэтокси.

Известен обширный ряд цефалоспоринов формулы R O NH в которой R водород или органическая группа, R^a простая этерифицирующая моновалентная органическая группа, связанная с кислородом через атом углерода, В группа S или S _ O и Р органическая группа. В одном из воплощений Р может представлять собой наряду с другими винильную группу формулы -CH= C в которой R³ и R⁴ независимо могут представлять собой водород, нитрил, (низший) алкоксикарбонил, или замещенный или незамещенный и алифатический, циклоалифатический, аралифатический или ароматический. Однако 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ильная группа не идентифицирована в качестве возможного R заместителя и нет никакого высказывания или предположения о том, что Р может быть четвертичной аммонио-замещенной пропенильной группой.

Известны соединения формулы R- CONH в которой R¹ (незамещенный) тиадиазолил; R² карбокси(низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил; R³ водород, галоген или (низший) алкенил; и R⁴ карбокси или защищенный карбокси.

Хотя в качестве одного из возможных значений R³ указывается 1-пропенил, в заявке иллюстрируются только соединения, в которых R³ водород, хлор или винил.

Известны производные формулы в которой R⁵ наряду с другими может быть алкилом, винилом, цианометилом или защитной группой, такой как 2-метоксипроп-2-ил, и R³ и R⁴представляют собой алкильные группы (не обязательно замещенные группами окси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино), или фенильные группы, или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное гетероциклическое кольцо из 5 или 6 членов, не обязательно содержащее еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и не обязательно замещенное алкильной группой. Данные соединения полезны в качестве промежуточных продуктов при получении 3-тиовинилцефалоспориновых производных. В патенте нет никакого описания или предположения о наличии 5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ильного фрагмента вместо 2-аминотиазол-4-ильного заместителя, или четвертичного аммонио-замещенного пропенильного фрагмента в качестве 3-заместителя.

Известны 3-винилцефалоспориновые производные формулы в которой R₅^a и R₅^b являются одинаковыми или различными и представляют собой водород или алкил, или взятые вместе, образуют алкиленовую группу, содержащую 2 или 3 атома углерода, R₅^c представляет собой группу, защищающую кислоту, R₂ представляет собой защитную группу кислоты, такую, как сложноэфирную группу, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил (не обязательно замещенный гидроксилом, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино) или фенильные группы, или R₃ и R₄ взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, не обязательно содержащее еще один гетеро-атом, выбранный из азота, кислорода и серы, и не обязательно замещенное алкильной группой. Эти соединения полезны в качестве промежуточных продуктов при получении 3-тиовинил-цефалоспориновых производных. Нет указания или предположения о наличии 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил фрагмента вместо 2-аминотиазол-4- ильного заместителя или четвертичной аммонио-замещенной пропенильной группы в качестве 3-заместителя.

Известен обширный ряд 3-винилцефалоспориновых производных формулы R^o_1a-NH в которой R_1a⁰ (в одном из нескольких воплощений) может быть группой формулы - в которой R₅ наряду с другими может представлять собой водород, алкил, винил, цианометил, оксим-защищающую группу, такую как тритил, и др. или группу формулы C -OOR^c₅ в которой R₅^a и R₅^b являются одинаковыми или различными и могут представлять собой водород, алкил, или, взятые вместе, алкиленовый радикал с 2 или 3 атомами углерода, и R₅^c представляет собой водород или кислото-защищающий радикал; R_2a^o представляет собой водород или кислото-защищающий радикал, такой как метоксиметил; R^o (в одном из нескольких воплощений) может быть метильной группой, замещенной 5- или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим единственный гетеро-атом, таким как 2- или 3-пиридил, 2- или 3-тиенил или 2- или 3-фурил; и R₃ представляет собой группу формулы R₄SO₂O в которой R₄ может представлять собой алкил, тригалоидметил или не обязательно замещенный фенил.

Эти соединения являются промежуточными продуктами при получении соединений, в которых 3-заместитель представляет собой группу формулы -CH=SR которые не обладают антибактериальной активностью.

Хотя предусматривается возможность того, чтобы R⁰ представлял собой метильную группу, замещенную N-содержащим гетероциклическим кольцом, как в промежуточных соединениях, так и в конечных продуктах (давая таким образом гетероциклический замещенный пропенильный фрагмент), но говорится только, что гетероциклическое кольцо присоединено через один из его атомов углерода. Таким образом, совершенно не предполагается четвертичная аммонио-замещенная пропенильная группа. Данная ссылка приводит в качестве примера R^o в промежуточных соединениях и конечных продуктах только метил. Кроме того, и в промежуточных, и в конечных продуктах пропенильная группа должна содержать еще один заместитель (соответственно -O₃SR₄ или -SR). Нет указания или предположения о наличии 5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ильного фрагмента вместо 2-амино- тиазол-4-ильного заместителя.

Известны 3-винилцефалоспориновые промежуточные соединения формулы H₂NCH= CH-R³ в которой n равно 0 или 1, R⁵ водород, алкил, винил, цианометил или оксим-защитная группа, и R³ галоген.

Данная заявка относится к новым цефалоспориновым производным, которые являются сильными противобактериальными агентами. Более конкретно, она относится к соединениям формулы RNH в которой R¹ представляет собой водород или общепринятую аминозащищающую группу, R² представляет собой водород, алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильное или циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, или группу формулы CH CH-R³, - C C R³, в которых R³ представляет собой водород, (низший) алкил или карбоксил; Х представляет собой галоген, гидроксил или (низший) алкокси; и R⁴ и R⁵каждый независимо представляет собой водород, метил или этил; или R⁴ и R⁵, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут представлять циклоалкилиденовое кольцо, содержащее от 3 до 5 атомов углерода; и группа -NQ представляет собой четвертичную аммонио-группу; и к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям и физиологически гидролизуемым сложным эфирам их. В объем данного изобретения включены также сольваты (включая гидраты) соединений формулы (I), а также таутомерные формы соединений формулы (I), например 2-иминотиазолин-4-ильная форма 2-аминотиазолл-4-ильного фрагмента. Согласно еще одному аспекту, данная заявка относится к способу получения соединений формулы (I) и к некоторым промежуточным продуктам при их получении.

Как показано в структурной формуле, соединения формулы (I) имеют "син" или "Z" конфигурацию по отношению к алкоксиимино-группе. Вследствие того, что соединения являются геометрическими изомерами, может также присутствовать некоторое количество "анти" изомера. Данное изобретение включает соединения формулы (I), содержащие, по крайней мере, 90% "син" изомера. Предпочтительно, соединения формулы (I) представляют собой "син" изомеры, которые фактически свободны от соответствующих "анти" изомеров. В дополнение к геометрическим изомерам, возможным относительно алкоксиимино-группы, соединения формулы (I) (и промежуточные соединения формул VIII и IX) также образуют геометрические изомеры (цис и транс) в связи с двойной связью пропенильной группы. В сферу изобретения конкретно включены, как цис (Z), так и транс (Е) изомеры этих соединений.

Нетоксичные фармацевтические приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли с минеральными кислотами, такими как соляная, бромистоводородная, фосфорная и серная, или с органическими карбоновыми кислотами, или сульфокислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, лимонная, муравьиная, малеиновая, щавелевая, янтарная, бензойная, винная, фумаровая, миндальная, аскорбиновая, яблочная кислота, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая и другие кислоты, известные и используемые в области пенициллинов и цефалоспоринов. Приготовление этих кислотно-аддитивных солей осуществляется с помощью общеизвестных приемов.

Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают инданиловый, фталидиловый, метоксиметиловый ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, глицилоксиметиловый, фенилглицилоксиметиловый, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметиловый и другие физиологически гидролизуемые сложные эфиры, известные и используемые в области пенициллинов и цефалоспоритов. Такие сложные эфиры приготавливаются с помощью общепринятых приемов, известных в данной области.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, проявляют высокую противобактериальную активность против различных грамположительных и грамотрицательных бактерий и являются полезными при лечении бактериальных заражений у животных, включая человека. Соединения формулы (I) могут преобразовываться в препаративные готовые формы для парэнтерального использования общепринятым образом, с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов, они могут быть представлены в форме дозированных единиц или в многодозовых контейнерах. Композиции могут быть в форме растворов, суспензий или эмульсий в масляном или водной носителях, они могут содержать общепринятые диспергирующие, суспендирующие или стабилизирующие агенты. Композиции также могут быть в форме сухого порошка для подготовки к применению непосредственно перед использованием, например со стерильной, свободной от пирогенов водой. Соединения формулы (I) могут также преобразовываться в препаративные формы в виде медицинских свечей с использованием общепринятой основы для свечей, такой как масло какао или другие глицериды. Соединения изобретения, могут, если необходимо, назначаться в сочетании с другими антибиотиками, такими как пенициллины и другие цефалоспорины.

Когда композиции предусматриваются в форме дозированных единиц, они предпочтительно содержат от около 50 до 1500 мг активного ингредиента формулы (I). Доза соединений формулы (I) зависит от таких факторов, как вес и возраст пациента, а также от конкретного характера и остроты заболевания, и находится в пределах компетенции врача. Однако доза для взрослого человека обычно находится в интервале примерно от 500 до 5000 мг в сутки, в зависимости от частоты и способа применения. Когда препарат назначается взрослому человеку внутримышечно или внутривенно, общая суточная доза, составляющая примерно от 750 до 3000 мг в виде раздельных доз, обычно будет достаточной, хотя в случае заражения бактериями рода Pseudomonas могут быть желательными более высокие суточные дозы некоторых соединений.

Четвертичная аммонио группа формулы -NQ может быть ациклической, циклической или может представлять сочетание двух, может содержать один или более дополнительных гетеро-атомов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода.

Примером ациклической четвертичной аммонио-группы является группа формулы -- R⁷ в которой R⁶, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или различными и могут представлять, например, (низший) алкил или замещенный (низший) алкил, в котором заместителями являются, например, галоген, амино при условии, что амино-группа не может быть у альфа-углерода, гидроксил, при условии, что гидроксильная группа не может быть у альфа-углерода, (низший) алкокси при условии, что алкокси-группа не может быть у альфа-углерода, (низший) алкилтио, (низший) алкиламино, ди(низший)алкиламино, карбамоил, (низший) алкенил, фенил(низший) алкил, фенил или замещенный фенил (в котором заместителями могут быть, например, галоген, гидроксил, амино, (низший)алкиламино, ди(низший)алкиламино, ациламино, (низший)алкил, (низший) алкилтио, (низший)алкокси или аналогичные).

Примерами циклических четвертичных аммонио-групп являются полностью ненасыщенные моноциклические гетероциклические кольцевые системы и бициклические гетероциклические кольцевые системы, в которых, по крайней мере, одно N-содержащее кольцо является полностью ненасыщенным. Подходящие циклические четвертичные аммонио-кольцевые системы включают, например, системы формул -N -N -N, - , RR⁹, R _, , _R9 и аналогичные, в которых R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или различными и могут представлять собой, например, водород, галоген, амино, (низший)алкил, (низший)алкенил, (низший) алкилтио, карбокси, гидроксил, (низший)алкокси, (низший) алкокси (низший)алкил, галоид (низший)алкил, окси(низший)алкил, амино (низший)алкил, (низший) алкиламино (низший) алкил, ди(низший) алкиламино (низший) алкил, (низший)алкиламино, ди(низший) алкиламино, карбокси (низший)алкил, карбокси (низший) алкиламино, карбокси (низший) алкилтио, карбамоил N-(низший)алкилкарбамоил, формиламино, ациламино, ацилокси, фенил, пиридил, амидино, гуанидино и аналогичные. Когда структура гетероциклического кольца позволяет, R⁹ и R¹⁰ взятые вместе, могут представлять алкиленовую группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, например пропилен.

Примеры объединенных ациклических (циклических четвертичных) аммонио-групп включают, например, группы формул NR¹², NR¹², NR¹² N, N, N N, NR¹², NR¹², NN-(низший) алкил NR¹², и аналогичные, в которых R¹¹ может представлять собой, например, (низший) алкил, (низший) алкокси (низший) алкил, окси (низший) алкил, при условии, что окси не может быть у альфа-углерода, карбокси(низший) алкил, амино (низший) алкил с условием, что амино не может быть у альфа-углерода, (низший) алкенил, галоид (низший) алкил, аллил и аналогичные, и R¹² может представлять собой, например, водород, окси, галоген (низший) алкил, окси (низший) алкил, (низший) алкокси(низший) алкил, галоид(низший) алкил, амино (низший) алкил, (низший)алкокси, (низший) алкилтио, (низший) алкенил, амино, (низший) алкиламино, ди(низший) алкиламино, ациаламино, ацилокси, карбамоил, амидино (низший) алкил, фенил, пиридил, амидино, гуанидино и аналогичные.

Предпочтительными четвертичными аммонио-группами являются группы формул -, -N R¹⁸, и в которых R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или различными и представляют собой (низший)алкил, (низший) алкенил, амино (низший) алкил при условии, что амино не может находиться у альфа-углерода, или окси (низший) алкил при условии, что гидроксильная группа не может находиться у альфа-углерода; R¹⁶ представляет собой водород, (низший) алкил, (низший) алкокси, (низший) алкилтио, (низший) алкиламино, ди(низший) алкиламино, формиламино, (низший)алканоиламино, карбокси, гидроксил, карбокси(низший) алкил, карбокси (низший) алкилтио, окси (низший) алкил, галоид (низший) алкил, амино (низший) алкил, (низший) алкокси (низший) алкил, карбамоил или N-(низший) алкилкарбамоил, или R¹⁶ может представлять двухвалентную алкиленовую группу, имеющую от 3 до 5 атомов углерода.

R¹⁷ представляет собой (низший) алкил, (низший) алкокси (низший) алкил, галоид(низший) алкил, аллил, окси (низший)алкил при условии, что гидроксильная группа не находится у альфа-углерода, амино (низший) алкил при условии, что амино группа не находится у альфа-углерода, или фенил (низший) алкил; R¹⁸ представляет собой водород, (низший) алкил, (низший) алкокси, (низший) алкокси (низший) алкил, (низший) алкилтио, амино, (низший) алкиламино, ди (низший) алкиламино, карбокси, гидроксил, карбокси (низший) алкил, окси (низший) алкил, амино (низший) алкил, формил-амино, (низший) алканоиламино, карбамоил или N-(низший) алкилкарбамоил; n представляет собой целое число от 1 до 3 включительно; Z представляет собой СН₂ или, когда n-2, Z также может быть серой, кислородом или группой N-R¹⁹ в которой R¹⁹ представляет собой водород или (низший) алкил; и R²⁰ и R²¹ являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, (низший) алкил, (низший) алкокси, (низший) алкилтио, амино, (низший) алкиламино, ди (низший) алкиламино, карбокси, гидроксил, окси (низший) алкил, амино (низший) алкил, (низший)алкокси (низший) алкил, карбокси (низший) алкил, карбокси (низший) алкиламино, (низший) алканоиламино, карбокси (низший) алканоиламино, карбамоил или N-(низший) алкилкарбамоил.

Особенно предпочтительными четвертичными аммонио-группами являются N-(низший) алкилпирролидино (и особенно N-метилпирролидино) три (низший) алкил (аммонио) и особенно триметиламмониопиридинио, аминопиридинио, формиламинопиридинио, карбамоилпиридинио, амино(низ- ший) алкилпиридинио, карбоксипиридинио, окси (низший) алкилпиридинио, N-(низший) алкилкарбамоилпиридинио, (низший) алкиленпиридинио, 2-метилтиазолио и 2-амино-5-тиазоло (4,5-с) пиридинио.

В соединениях формулы (I) особенно предпочтительными значениями R²являются (низший) алкил (и особенно метил), циклоалкилсодержащий от 3 до 5 атомов углерода, 1-карбоксициклоалк-1-ил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, аллил, пропаргил и карбокси (низший)алкил (особенно 2-карбоксипроп-2-ил). Наиболее предпочтительными соединениями данного изобретения являются: 1) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(триметиламмонио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-кар-боксилат, 2) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(1-метилпирролидинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-кар- боксилат, 3) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамино] 3-[3-пиридинио-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбоксилат.

4) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-аминопиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбо-ксилат, 5) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-формиламинопиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 6) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-аминометилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбоксилат, 7) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 8) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 9) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(2-метилтиазолио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбокси- лат, 10) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(2-амино-5-тиазоло[4,5-c]пиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем- 4-карбоксилат, 11) 7,[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-оксиметилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбоксилат, 12) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-оксиметилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4-карбоксилат, 13) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-{N-метилкарбамоил}пиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 14) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(2,3-пропиленпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем- 4-карбоксилат, 15) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-этоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 16) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- циклопентилоксииминоацетамидо]-3-[3-(4-карбамоилпиридинио)-1- пропен-1-ил]-3- цефем-4-карбоксилат, 17) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-аллилоксииминоацетамидо] -3- [3-(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем- 4-карбоксилат, 18) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-пропаргилоксиимино- ацетамидо] -3-[3-(4-карбамоилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-це- фем-4- карбоксилат, 19) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-карбоксипиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-цефем-4- карбоксилат, 20) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-этоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-карбоксипиридинио)-2-пропен-1-ил]-3-цефем-4-кар- боксилат, 21) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(3-карбо-ксиметилпиридинио)-1-пропен-1-ил]-3-це- фем-4- карбоксилат, и 22) 7-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-метоксииминоацетамидо] 3-[3-(4-карбо-ксиметилтиопиридинио)-1-пропен-1-ил]-3- цефем-4- карбоксилат.

Система нумерации, используемая здесь для различных реагентов, промежуточных соединений и конечных продуктов является следующей: [Римские цифры] ( Римская цифра обозначает, является ли соединение конечным продуктом (I) или промежуточным соединением, или другим реагентом [все другие римские цифры] Арабские цифры и буквенные обозначения не используются в тех случаях, когда имеется в виду общий класс (род) соединений.

Арабские числа обозначают конкретное значение заместителя R². Если частная R² группа содержит карбоксильную группу, которая защищена обычной карбоксилзащищающей группой, для указания на это после арабской цифры используется значок "прим" ('). Значок "прим" не используется, если карбоксильная группа является незащищенной. Значок "прим" также используется с родовым заместителем (т. е. R²¹), когда относится в общем к R² группе, содержащей защищенную карбоксильную группу.

Буква в конце номера соединения относится к частному значению четвертичной аммонио грппы -NQ Для удобства арабские числа и буквы, приписанные некоторым из предпочтительных R²-групп и четвертичных аммонио-групп, представлены ниже.

Арабское R² число 1 метил 2 этил 3 аллил 4 пропаргил 5 циклопентил Буква _NQ А 1-метилпирролидинио В пиридинио С 2-амино-5-тиазоло[4,5-c] пиридинио D триметиламмонио Е 3-аминопиридинио F 3-формиламинопиридинио G 3-карбамоилпиридинио Н 4-карбамоилпиридинио I 3-аминометилпиридинио J 2-метилтиазолио К 3-оксиметилпиридинио L 4-оксиметилпиридинио М 4-(N-метилкарбамоил) пи- ридинио N 4-карбоксипиридинио О 2,3-пропенилпиридинио Р 3-карбоксиметилпири- динио Q 4-карбоксиметилтиопи- ридинио При первичной оценке соединений изобретения определялись минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединений с помощью метода двукратного разбавления агара на агаре Мюллера-Хинтона против 32 штаммов испытываемых организмов в шести группах. Геометрические значения МИК, определенные в этих испытаниях, показаны в табл.1.

(G+1)-1a: Чувствительный к пенициллину S. aureus (5 штаммов) (G+1)-1b: Устойчивый к пенициллину S. aureus (5 штаммов) (G-1)-1a: Чувствительный к цефалотину E. coli (2 штамма), К1, pneumoniae (1 штамм) и Pr. mirabilis (2 штаммов) (G-1)-1b: Устойчивый к цефалотину E.coli (3 штамма) и (2 штамма) (G-1)-11: M. morganii (1 штамм), Ent. cloacae (2 штамма) Sir. mazcescens (G-1)-III: Ps. aezuginosa (7 штаммов) В табл.2 дана защитная доза (PD₅₀) при опыте на мышах для ряда соединений формулы (I) против отобранных микроорганизмов. В табл.3 дано содержание в крови различных соединений формулы (I) при внутримышечном назначении испытываемых соединений мышам в дозе 20 мг/кг.

Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к процессам получения соединений формулы (I). Предпочитаемые процедуры показаны ниже на схемах реакции 1a, 1b и 1с, при этом на схеме реакции 2 показан альтернативный прием. Сокращение "Ph" означает фенильную группу. Таким образом (-CH/Ph)₂ фрагмент представляет собой бензгидрильную группу, которая является предпочтительной карбоксилазащищающей группой. Когда R² содержит карбоксильную группу, желательно защитить карбоксильную группу общепринятой группой, защищающей карбоксил, такой как трет-бутильная группа, Y представляет собой хлор, бром или иод.

Cхема реакции 1a На схеме реакции 1а показаны два альтернативных способа реакции, начиная от соединения IX до соединения XII. Прямой путь, использующий третичный амин (XI) применим для получения всех соединений формулы (I). Косвенный путь, через соединение (X), использует в качестве реагента вторичный амин, и на следующей стадии осуществляется кватернизация. Вторичный амин RR'NH может быть ациклическим (например, диметиламин) или циклическим (например, пирролидин), и данный косвенный способ, следовательно, является пригодным для получения соединений формулы (I), в которых четвертичная аммонио-группа является ациклической или "смешанной" ациклической циклической. Данный косвенный способ не пригоден для получения соединений формулы (I), в которых четвертичный азот находится в полностью ненасыщенном гетероциклическом кольце (например, пиридинио, тиазолио, 2-амино-5-тиазоло[4,5-c]пиридинио, и аналогичные).

Схема реакции 1b CHO Схема реакции 1b представляет собой видоизменение схемы реакции 1а, заключающееся в том, что 7-амино-группа исходного вещества (II) является защищенной в виде Шиффова основания в течение большинства из стадий реакции, и позднее в ходе синтеза добавляется требуемая 7-боковая кислотная цепь. В других отношениях общая процедура является сходной.

Реакционная схема 1с Схема реакции 1с является дальнейшим видоизменением схемы реакции 1b. Согласно схемам реакции 1а и 1b кватернизация 3-боковой цепи является последней стадией, а по схеме реакции 1с последней стадией является ацилирование 7-амино-группы. Взаимосвязь между схемами реакций 1а, 1b и 1с показана на следующей схеме.

На схемах реакций 1а, 1b и 1с бензгидрильная группа показана в качестве предпочтительной карбоксилзащищающей группы. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что могут использоваться и другие карбоксилзащищающие группы, хорошо известные в технике. Ацилирующая кислота формулы (III) может использоваться в форме производного, такого как галоидангидрид кислоты, активированный сложный эфир, смешанный ангидрид кислоты и др. все из которых хорошо известны в те